REVLIMID 5 mg 21 sert kapsül Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin Madde:

Her bir sert kapsül 5 mg lenalidomid içerir.

Laktoz anhidr 147.0 mg

Kroskarmeloz sodyum 6.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül

Üzerinde "REV 5 mg" bulunan beyaz kapsül

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, multipl myelom (MM) tedavisinde deneyimli hekimlerin denetimi altında başlanmalı ve izlenmelidir.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngüler (siklus) halinde 1-21 arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20 arası günlerinde günde bir defa ağızdan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4 arası günlerde, günde bir defa, ağızdan 40 mg’dır. Klinik veya laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir (bakınız bölüm 4.4).

Eğer mutlak nötrofil sayımı (Absolute Neutropil Counts-ANC) < 1.0 x 109/L , ve/ veya trombosit (platelet) sayımı <75 x 109/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayımı < 30 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4. derece trombositopeni veya lenalidomide bağlı 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi düzeltmek için önerilir.

• Doz azaltma basamakları:

• Trombosit (platelet) sayımları

Trombositopeni

Takip eden her bir 30 x 109/l altına Lenalidomid tedavisi kesilir

düşer ise

> 30 x 109/l ’ye döner ise Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde

lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.

• Mutlak nötrofil sayımı (ANC) Nötropeni

Nötrofiller Önerilen tedavi şekli

İlk kez < 0.5 x 10/L ’ye düştüğü ilk anda Lenalidomid tedavisi kesilir

> 0.5 x 109/L’ ye döner ise ve nötropeni

gözlemlenen tek toksisite olduğunda, Günde bir defa başlangıç dozundan tedaviye

başlanır

> 0.5 x 109/L’ ye dönerse ve nötropeni Günde bir defa Doz düzeyi 1’den dışındaki doza bağlı diğer hematolojik lenalidomid başlanır. toksisitelerin gözlemlenmesi halinde

Takip eden her bir < 0.5 x 109/L altına Lenalidomid tedavisi kesilir düşer ise

> 0.5 x 109/L’ ye döner ise Günde bir defa, bir sonraki düşük doz düzeyinde

lenalidomid başlanır (Doz düzeyi 2 veya 3). Günde 5 mg’ın altında doz alınmaz.

Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

Uygulama şekli:

REVLİMİD kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde alınmalıdır. Kapsüller kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Eğer unutulan bir dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla geçmişse, hasta bu dozu almamalı fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid, esas olarak böbreklerden atılır, bu nedenle bu hasta grubunda doza dikkat edilmeli ve böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonları olan hastalarda tedavinin başlangıcında aşağıdaki doz ayarlamaları önerilmektedir.__

bir kez 15 mg’a yükseltilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tam olarak çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde deneyim yoktur. Bu nedenle, lenalidomid pediyatrik yaş grubunda (0-17 yaş) kullanılmamalıdır

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Hamile kadınlar.

• Hamilelik önleme programının tüm koşullarına uymanın dışında çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid, hipersensitivite reaksiyonuna ve talidomid ile çapraz alerjiye yol açabilir. Hamilelik uyarısı

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, ağır yaşamı tehdit eden ciddi doğumsal kusurlara neden olan, insanlarda teratojenik bir etkisi olduğu bilinen bir maddedir. Eğer, lenalidomid hamilelik sırasında alınırsa, teratojenik etkisi göz ardı edilemez.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtları olanların dışındakilerde hamilelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunan hastaların dışında, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinde olduğu düşünülür:

• Yaş > 50 ve doğal olarak > 1* yıl amenore durumunda,

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salfingo- ooferektomi veya histerektomi,

• XY genotip, Turner sendromu, uterus- agenezisi.

* Kanser tedavisini takiben oluşan amenore çocuk doğurma (doğurganlık) potansiyelini dışlamaz.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyelindeki olan kadınlar için aşağıdakileri tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için potansiyel teratojenik riski anlaması,

• Kesintisiz olarak tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar etkili bir doğum kontrolü gerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

• Hamileliğin potansiyel sonuçları ve hamilelik riski bulunuyorsa hemen danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif hamilelik testini takibinde lenalidomid verilerek tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

• Teyid edilmiş tübal sterilizasyon haricinde her 4 haftada bir hamilelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

• Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid bulunduğuna ilişkin hiçbir klinik veri bulunmamaktadır. Lenalidomid alan erkek hastalar aşağıdaki koşullara uymalıdır:

• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse potansiyel teratojenik riski anlamalı

• Çocuk doğurma potansiyelinde olan bir kadınla cinsel ilişkiye girerse, prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır.

Reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

• Hastanın, yeterli anlama kapasitesine sahip olduğundan emin olması ve hamilelik önleme programının koşullarına uyması,

• Hastanın önceden bahsedilen koşullar konusunda bilgilendirilmesi.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlar, tedaviden 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında ve lenalidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile hasta cinsel ilişkiden uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Etkili bir korunma metodu belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlanması için eğitimli bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun korunma metoduna örnek olarak değerlendirilebilir:

• İmplant

• Levonorgestrel salan uterus içi sistemler (IUS)

• Medroksiprogesteron asetat depot

• Tubal sterilizasyon

• Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin desogestrel).

Lenalidomid ve deksametazon alan multipl myelomlu hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, hasta yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte tedavi sırasında kullanım kontraseptif steroidlerin etkinliği azalabilir (bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan uterus içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme sırasında artmış enfeksiyon gelişim riski taşırlar. Profilaktik antibiyotikler, özellikle nötropenili hastalarda düşünülmelidir.

Bakır salan uterus içi aletler, yerleştirme sırasında artan potansiyel enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Hamilelik testleri

Yerel uygulamaya göre, aşağıda belirtildiği gibi çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mlU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş hamilelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, kesin ve devamlı kaçınmayı uygulayan çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak, hamilelik testinin isteminin ve numune verilmesinin aynı gün içinde yapılmasıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara lenalidomid temin edilmesi, testten sonra 7 gün içinde olmalıdır.

Tedaviye başlanmadan önce

Tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi, lenalidomid reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma metodu kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden üç gün önce uygulanmalıdır. Test, hasta lenalidomid ile tedaviye başladığında hamilelik olmadığını göstermelidir.

izleme ve tedavinin sonlandırılması

Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış hamilelik testi tedaviden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu hamilelik testleri, ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten 3 gün önce uygulanmış olmalıdır.

Erkekler

Lenalidomidin semene geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, eğer eşleri bir korunma metodu kullanmıyorsa ve çocuk doğurma potansiyelindeyse, tüm erkek hastalar tedavi boyunca, doza ara verildiğinde ve tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar prezervatif kullanmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı bir diğer hastaya vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, lenalidomidin kesilmesiden 1 hafta sonrasına kadar ya da tedavi boyunca semen veya kan bağışı yapmamalıdırlar.

Eğitim malzemeleri

Lenalidomidin fötal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ilaç ruhsat sahibi lenalidomidin potansiyel teratoj eni sitesi konusunda uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve hamilelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profeyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. Hamilelikten korunma programında belirtildiği gibi, kesin hamilelikten korunma yöntemleri ve potansiyel teratojenk risk hakkında hasta için kapsamlı bilgiler, uygunsa erkek hastalara ve çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlara doktor tarafından verilmelidir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Venöz tromboembolizm

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelomlu hastalarda artmış derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) riskiyle ilişkilidir (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8). Eritropoetik ajanların birlikte uygulanması veya geçirilmiş DVT öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ajanlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid alan multipl myelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 13 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonunda eritropoietik ajanlar kesilmelidir. Hastalara ve hekimlere tromboembolizmin belirti ve bulguları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacak şişliği gibi semptomlar geliştiğinde tıbbi yardım almaları belirtilmelidir. Özellikle ek trombotik risk faktörleri bulunan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibi profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Antitrombotik profilaktik önlemleri alma kararı, bireysel olarak hastanın altta yatan risk faktörlerinin tespitinden sonra verilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl myelom hastalarında daha fazla grade (evre) 4 nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0.6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5.1; bakınız bölüm 4.8). Grade (evre) 4 febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0.0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0.6; bakınız bölüm 4.8). Hastalara ateşli nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2). Nötropeni durumunda, hekim hasta tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanılmasını değerlendirmelidir.

Multipl myelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek grade (evre) 3 ve grade (evre) 4 trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2.3% ve % 0.0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9.9 ve % 1.4; bakınız bölüm 4.8). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Sitopenileri izlemek amacıyla, diferansiyel sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve haematokrit, başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk 8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir gerçekleştirilmelidir.

Lenalidomidin en çok doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Bu nedenle, diğer miyelosupresif (kemik iliğini baskılayan) ajanlarla birlikte lenalidomid dikkatle uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Lenalidomid tamamen böbreklerle atılmaktadır. Bu nedenle doz seçimine dikkat edilmelidir ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda böbrek fonksiyonun izlemi tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Tiroid fonksiyonu

Hipotiroidizm olguları bildirilmiştir ve tiroid fonksiyonun izlemi düşünülmelidir. Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi uyardığı bilinen talidomide benzerdir. Bu sırada, uzun süre kullanılmasına bağlı olarak lenalidomidin nörotoksik potansiyeli dışlanamaz.

Tümör Liziz Sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun komplikasyonları meydana gelebilir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan kişilerdir. Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

Alerjik Reaksiyonlar

Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar rapor edilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon rapor edilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) rapor edilmiştir. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS ya da TEN şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır. REVLİMİD laktoz anhidr ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl myelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 and 4.8).

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Deksametazonun hafif ve orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Hamileliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen sonuçlar, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmediklerini belirtmektedir ve sitokrom P450 enzimlerini baskılayan ilaçlarla birlikte lenalidomid uygulanmasının, insanlarda olasılıkla metabolik ilaç etkileşmeleriyle sonuçlanmayacağını ortaya koymaktadır. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A üzerine hiçbir baskılayıcı etkisinin bulunmadığını belirtmektedir.

Varfarin

Çoklu dozlarda 10 mg lenalidomidin birlikte uygulanmasının R- ve S- varfarin tek doz farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. 25 mg varfarin dozunun birlikte uygulanmasının lenalidomid farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon hafif ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Digoksin

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi X’tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomidin, yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan ve insanlarda teratojenik olduğu bilinen bir etkin maddedir. Lenalidomid teratojenik etkisi bu nedenle dışlanamaz.

Çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanmalıdır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda hamilelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde hamilelik oluşursa, kadın partnerin değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Lenalidomid alan erkek hastalar için, insan semeninde lenalidomid varlığına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle lenalidomid alan erkek hastalar eğer kadın partnerleri çocuk doğurma potansiyelindeyse ve bir doğum kontrol yöntemi kullanmıyorsa, erkek hastalar prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir.

REVLİMİD gebelik döneminde kontrendikedir (yalnızca kesin bir kontrendikasyon halinde bakınız bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Lenalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Lenalidomid ile hayvanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmaları, lenalidomidin fertilite üzerinde hiçbir parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7.   Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İki adet Faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl myelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır. Çalışmadaki tedaviye medyan maruz kalma süresi, plasebo/deksametazona (23.1 hafta) kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda (44 .0 hafta) anlamlı şekilde daha uzundur. Bu farklılık, lenalidomid/deksametazona (% 39.7) maruz kalan hastalarda plasebo/deksametazona maruz kalanlardan (% 70.4) daha düşük hastalık ilerlemesine bağlı olarak, çalışma tedavisinin kesilmesi açısından daha düşük orandan sorumludur.

Plasebo/deksametazon grubundaki 288 (% 82) kişiye kıyasla, lenalidomid/deksametazon grubundaki hastaların 325’i (% 92) en az bir advers reaksiyon yaşamıştır.

En şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

• Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4)

• Grade (evre) 4 nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Plasebo/deksametazon grubuna kıyasla lenalidomid/deksametazon grubunda anlamlı şekilde daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (% 39.4), halsizlik (% 27.2), asteni (% 17.6), kabızlık (% 23.5), kas krampı (% 20.1), trombositopeni (% 18.4), anemi (% 17.0), ishal (% 14.2) ve deri döküntüsüdür (% 10.2).

Lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonlar aşağıda sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her bir sıklık gruplaması içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddetlilik sırasıyla sunulmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Olguların çoğunluğunda, iki tedavi kolu arasında spesifik advers olayların insidansında hiçbir anlamlı farklılık bulunmamıştır. Yalnızca * ile işaretli advers reaksiyonlar, plasebo/deksametazon koluna kıyasla lenalidomid/deksametazon kolunda anlamlı şekilde daha sık olarak meydana gelmiştir.

Lenalidomid/deksametazon ile tedavi gören hastalarda gözlenen istenmeyen ilaç reaksiyonları

Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar

Yaygın:

Pnömomi*, alt solunum yolu enfeksiyonu, Herpes Zoster, Herpes Simpleks, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, oral kandidiyazis, oral mantar enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Septik şok, menenjit, nötropenik sepsis, sepsis, Escherichia sepsisi, Clostridium difficile sepsisi, Enterobakter bakteremisi, subakut endokardit, bronkopnömoni, lobar pnömoni, bakteriyel pnömoni, pnömokok pnömonisi, Pneumocystis carinii pnömonisi, primer atipik pnömoni, akut bronşit, solunum yolu enfeksiyonu, oftalmik herpes zoster, post-herpetik nevralji, prostat enfeksiyonu, sinobronşit, özofajiyal kandidiyazis, enfektif bursit, erizipel, selülit, diş apsesi, kronik sinüzit, furonkül, püstüler deri döküntüsü, kulak enfeksiyonu, mantar enfeksiyonu, genital kandidiyazis, kandida enfeksiyonu, influenza, tinea, ayakta mantar enfeksiyonu, anal siğiller.

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan:

Bazal hücreli karsinom, gliyoblastoma multiforme

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni*, trombositopeni*, anemi*

Yaygın:

Febril nötropeni, pansitopeni, lökopeni*, lenfopeni* Yaygın olmayan:

Granülositopeni, hemolitik anemi, otoimmün hemolitik anemi, hemoliz, hiperkoagülasyon, koagülopati, monositopeni, lökositoz, lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Edinilmiş hipogamaglobulinemi

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Cushingoid benzeri semptomlar Yaygın olmayan:

Adrenal supresyon, adrenal yetmezlik, edinilmiş hipotirodizm, artan ya da azalan tiroid stimüle edici hormon, kıllanma

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:

Hiperglisemi, anoreksi, hipokalsemi, hipokalemi, dehidratasyon, hipomagnezemi, sıvı tutulması

Yaygın olmayan:

Metabolik asidoz, diyabetes mellitus, hiponatremi, hiperkalsemi, hiperürisemi, hipoalbüminemi, kaşeksi, isteksizlik, gut, hipofosfatemi, hiperfosfatemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın:

Zihin bulanıklığı durumu, halüsinasyonlar, depresyon, agresyon, huzursuzluk, huy değişikliği, anksiyete, sinirlilik, irritabilite, huy geçişleri

Yaygın olmayan:

Psikotik bozukluk, hipomani, delüzyon, mental durum değişikliği, uyku bozukluğu, anormal rüya, depresyonlu ruh hali, algı kırılganlığı, ilgisizlik, libido kaybı, gece kabusu, kişilik değişikliği, panik atak, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Serebrovasküler olaylar, senkop, periferik nöropati, nöropati, periferik duyusal nöropati, baş dönmesi, tat alma duyusunun yok olması, tat alma duyusunun bozulması, uyuşma ve karıncılanma hissi, baş ağrısı, titreme*, his azalması*, uyku hali, hafıza zayıflaması

Yaygın olmayan:

İntrakraniyal kanama, intrakraniyal venöz sinüs tromboz, trombotik inme, serebral iskemi, geçici iskemik atak, lökoensefalopati, nörotoksisite, polinöropati, periferik motor nöropati, anormal şekilde duyumsama, ses kaybı, ses bozulması, dikkat bozukluğu, düzensiz kas hareketleri, denge bozukluğu, postural baş dönmesi, yanma hissi, servikal kök ağrısı, istemli hareketlerin bozulması, his azalması, motor disfonksiyon, miyastenik sendrom, ağızda karıncalanma hissi, psikomotor hiperaktivite, koku hissinin kaybı

Göz hastalıkları

Yaygın:

Bulanık görme, katarakt, görme keskinliğinde azalma, artmış lakrimasyon (göz yaşı) Yaygın olmayan:

Körlük, retinal arteriyoskleroz, retinal ven trombozu, keratit, görme bozukluğu, göz kapağı ödemi, konjunktivit, gözde kaşınma, göz kızarıklığı, gözde tahriş, göz kuruluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo (baş dönmesi) Yaygın olmayan:

İşitme kaybı, hipoakuzi, kulak çınlaması, kulak ağrısı, kulakta kaşıntı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Atrial fibrilasyon, çarpıntı (palpitasyon) Yaygın olmayan:

Konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, kalp kapak yetmezliği, atrial flutter, aritmi, ventriküler trigemini, bradikardi, taşikardi, QT uzaması, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Derin ven trombozu*, uzuvların venöz trombozu, hipotansiyon*, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, sıcak basması Yaygın olmayan:

Dolaşım bozukluğu, tromboz, iskemi, periferik iskemi, intermitan kladikasyon, filebit, cilt solukluğu, peteşi, hematom, postfilebitik sendrom, trombofilebit, süperfisiyel trombofilebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Pulmoner embolizm, solunum güçlüğü*, hareket ile ortaya çıkan solunum güçlüğü, bronşit, öksürük, farenjit, nazofarenjit, ses kısıklığı, hıçkırık

Yaygın olmayan:

Bronkopnönomopati, astım, solunum sıkıntısı, pulmoner konjesyon, plörik ağrı, nazal konjesyon, artmış boğaz salgısı, larinjit, sinüs konjesyonu, sinüs ağrısı, burun akıntısı, boğaz kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Kabızlık, ishal, bulantı, kilo alma ve kiloda artma veya azalma Yaygın:

Kusma, hazımsızlık (dispepsi), üst karın (abdominal) ağrısı, gastrit, karında şişkinlik, karın ağrısı, stomatit (diş eti iltihabı), ağız kuruluğu, mide ya da barsakta gaz

Yaygın olmayan:

Gastrointestinal kanama, peptik ülser kanaması, özofajit, gastroözofajiyel reflu hastalığı, kolit, çekumun iltihabı, gastroduedonit, apityalizm, rektum iltihabı, gastroenterit, özofajiyel ağrı, yutma güçlüğü, yutarken ağrı, hemoroid, epigastrik rahatsızlık, aftöz ağız iltihabı, dudak iltihabı, dilde ağrı, diş eti iltihabı, dudakta yara, dilde yara, oral ağrı, diş ağrısı, diş hassasiyeti, diş eti kanaması, oral hissizlik, dudak ağrısı, dilde kalınlaşma

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan:

Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz, artmış kan bilirubini

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Deri döküntüsü*

Yaygın:

Yüzde ödem, cilt kuruluğu, kaşıntı*, eritem, follikülit, deride hiperpigmentasyon, döküntü, terlemede artma, gece terlemesi, alopesi

Yaygın olmayan:

Eri tema nodosum, ürtiker, egzema, eritrozis, eritomatöz deri döküntüsü, kaşıntılı deri döküntüsü, papüler deri döküntüsü, hiperkeratoz, deride morarmalar, deride fisürler, akne, dermatitis akneiforme, liken sklerozus, dekübitus ülseri, pigmente dudak, prurigo, rosasea, fotosensitivite reaksiyonu, seboreik dermatit, deride yanma hissi, deride deskuamasyon, deride renk değişikliği

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın:

Kas krampı*, kas güçşüzlüğü

Yaygın:

Steroid miyopatisi, miyopati, kas ağrısı, eklem ağrısı, sırt-bel ağrısı, kemik ağrısı, bacaklarda, kollarda ağrı, göğüs duvarında ağrı, periferik şişkinlik

Yaygın olmayan:

Osteonekroz, kaslarda atrofi, kas zayıflığına neden olan nöropati, ayaklarda ağrı, kas spazmı, kas-iskelet ağrısı, gece krampları, kasık ağrısı, çene ağrısı, boyun ağrısı, spondilit, eklem sertliği, eklemlerde şişme, kas-iskelet sertliği, uzuvlarda rahatsızlık, ayak parmağı deformiteleri, lokal şişlik

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, renal tübüler nekroz, sistit, hematüri, üriner retansiyon, çok idrar çıkarma, edinilmiş Fanconi sendromu, idrar kaçırma, poliüri, artmış kan üresi, artmış kan kreatinini, gece işemesi (noktüri)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Erektil disfonksiyon, jinekomasti, düzensiz adet görme, cinsel organda ağrı

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kromozom anomalisi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk*, halsizlik*, periferik ödem Yaygın:

Ateş hali, sertlik, mukozal inflamasyon, ödem, letarji, kırıklık Yaygın olmayan:

Yüksek ateş, göğüs ağrısı, göğüste sıkışma, ağrı, yürüme güçlüğü, anormal denge, susama, göğüste baskı hissi, soğukluk hissi, gergin hissi, grip-benzeri hastalık, submandiblar kitle, düşme, iyileşmede gecikme

Araştırmalar

Yaygın olmayan:

Uzamış protrombin zamanı, uzamış aktive kısmi tromboplastin zamanı, artmış Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR), artmış kan alkalen fosfatazı, artmış kan laktat dehidrogenazı, artmış C-Reaktif Protein, pozitif Sitomagalovirus antikoru

Yaralanma ve zehirlenme

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 50 mg’a kadar doza maruz kalmışlarsa da, multipl myelomlu hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda hiçbir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünomodülatör ilaç. ATC kodu: L04- AX04.

Etki mekanizması:

Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi- ve Natural killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri yoluyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler tarafından pro-inflamatuar sitokinlerin (Örneğin, TNF-a ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik çalışmalar

Lenalidomidin etkinliği ve güvenliği, multipl myelomlu önceden tedavi görmüş hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazom ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirimiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010’daki 353 hastadan % 45.6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastadan % 44.6’sı 65 yaş veya üzerindedir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/dex) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/dex) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12, ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık ilerleyinceye kadar devam etmiştir. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkinlik sonlanım noktası, hastalık ilerlemesine kadar geçen süredir (TTP). MM-009 çalışmasında toplam 353 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta ve plasebo/deksametazon grupbunda 176 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında toplam 351 hasta, lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasındaki başlangıç demografik özellikleri ve hastalığa bağlı karakteristikler kıyaslanabilir durumdadır. Her iki hasta popülasyonu, kıyaslanabilir erkek kadın oranı ile birlikte medyan 63 yaşındaydı. ECOG performans durumu, önceki tedavilerin sayısında ve tipinde olduğu gibi, her iki grup arasında kıyaslanabilir durumdadır.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, birincil etkinlik sonlanım noktası olan TTP için lenalidomid/deksametazonun tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p < 0.00001) olduğunu göstermiştir. Lenalidomid/deksametazon kolundaki tam yanıt (CR) ve genel yanıt (OR) oranları da her iki çalışmada deksametazon/plasebo kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Sonradan, plasebo/deksametazon grubundaki hastaların lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, bu analizlerin sonuçları her iki çalışmada kör durumun kaldırılmasına yol açmıştır.

Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmaları için en iyi yanıt değerlendirmesine dayalı yanıt oranlarını özetlenmektedir.

MM-009 ve MM-010 (N=704) çalışmalarının havuzlanan izleme analizlerinde, medyan TTP, plasebo/ deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20.1 haftaya (% 95 CI: 19.9, 20.7) karşın lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda (n=353) 48.3 haftaydı (% 95 CI: 41.1, 60.1). Medyan progresyon olmadan hayatta kalma süresi (PFS) plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20.1 haftaya (% 95 CI: 18.1,20.3) karşın lenalidomid/ deksametzonla tedavi gören hastalarda 47.3 haftaydı (% 95 CI: 36.9, 58.4). Medyan tedavi süresi 28.1 haftadır (minimum: 0.1, maksimum: 110.7). Lenalidomid/ deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt oranları (OR), her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksektir. Tedavinin başlamasından bir yıl sonra havuzlanan çalışmalarda genel hayatta kalma (OS) ortalama 98.0 haftalık izleme süresiyle (minimum: 0,3, maksimum 163.3) plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda % 75’e karşın lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda % 82’dir. Plasebo/deksametazona randomize edilen 351 hastadan 170’i lenalidomid/deksametazon ile tedavi almasına karşın, çalışma kör olmaktan çıkarıldıktan sonra, OS havuzlanmış analizi plasebo/deksametazona göre lenalidomid/deksametazon için istatistiksel olarak anlamlı hayatta kalım avantajı göstermiştir (tehlike oranı = 0.75, %95 CI = [0.59, 0.95], p=0.015). Tablo 1’de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarının havuzlanmış takip analizlerinin anahtar etkinlik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 1: Çalışmaların körlenmeden çıkarıldığı- MM-009 ve MM-010 havuzlanmış çalışmalarının tarihlere göre etkinlik analizlerinin sonuçlarının özeti

a: Tehlike oranı TTP, PFS ve OS içindir; odds oranı (göreceli olasılıklar oranı veya tahmini rölatif risk) yanıt oranları içindir. 0.025 aşağısı P değeri ile kombinasyonda 1’in aşağısı A

değeri plasebo/deksametazona göre lenalidomid/ deksametazonun üstünlüğünü gösterir. b: Tek yönlü log sıra testi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle S(-) ve R(+) optikçe aktif formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0.1 N HCl tamponu içerisinde gösterir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde, ağızdan uygulamayı takiben dozdan sonra 0.625 ve 1.5 saat arası oluşan maksimum plazma konsantrasyonu oluşacak şekilde lenalidomid hızla emilir.

Gıda ile birlikte alınması emilim miktarını değiştirmez. Maksimum konsantrasyon (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomid S- ve R-enantiyomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’tür.

Dağılım

İn vitro plazma proteinlerine bağlanan (14C)-lenalidomid, sırasıyla multipl myelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde % 22.7 ile % 29.2 ortalama plazma proteinlerine bağlanma değeriyle birlikte düşüktür.

Metabolizma

İn vitro çalışmalar lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon

Lenalidomidin çoğunluğu değişmemiş olarak idrarla atılır. Normal böbrek fonksiyonlu deneklerde böbrek atılımının toplam klerense katkısı % 65- % 85’’tir. Eliminasyon yarılanma ömrünün dozla arttığı, 5 mg’da yaklaşık olarak 3 saatten 400 mg dozlarda yaklaşık olarak 9 saate kadar, arttığı gözlenmiştir (daha yüksek dozun daha iyi t1/2 değerlendirmesi sağladığı düşünülmektedir). Kararlı-durum seviyelerine 4. günde erişilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik analizler renal fonksiyon azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’de bir artış görüldüğünü göstermiştir. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan vakalarda yaklaşık olarak 5 saat iken renal fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış vakalarda 9 saatin üzerine çıkmıştır.

Fakat renal bozukluk lenalidomidin oral ab sorb siy onunu değiştirmemiştir. Cmax renal bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı vakalar arası benzerdir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

Multipl myelom çalışmalarına dayalı farmakokinetik analizler, lenalidomidin 1-28 arası günlerde doz sonrası 0.5 ile 4.0 saat arası oluşan maksimum plazma konsantrasyonuyla tüm doz düzeylerinde hızlıca emildiğini göstermiştir. Cmax ve EAA değerleri, multipl myelom hastalarında tek ile çoklu dozları takiben dozla orantısal olarak artmaktadır. Multipl myelom hastalarındaki maruziyet, multipl myelom hastalarında ilacın klerens/biyoyararlanım fraksiyonunun sağlıklı gönüllülere göre düşük olması nedeniyle (300 mL/dakikaya kıyasla yaklaşık olarak 200 mL/dakika) sağlıklı erkek gönüllülere kıyaslandığında EAA ile Cmax ’a dayalı hafif yüksektir. Bu, yaşa (sağlıklı gönüllüler için 29 ve 58 ortalama hasta yaşı) ve hastalıklarının bir sonucu olarak multipl myelomlu hastalarda renal fonksiyonlar ile uyumludur.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, yineleyen ya da tedaviye cevap vermeyen multiple myelomlu hastalarda 2 Faz I/II çalışması ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günlerde gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmax değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 12 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multiple myelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmax da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda geri dönüşlü tedaviye bağlı bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level-NOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA (Area Under the Curve (AUC)- Eğrinin Altındaki Alan) maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal yolun iltihabı, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara 1 ve 2 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, miyeloid:eritroid hücre oranında hafif bir azalma ve timik atrofi meydana getirmiştir. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen 1 mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenlik çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenlik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

500 mg/kg/güne varan lenalidomid uygulamasıyla erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişme çalışması, fertilite veya erken embriyonik gelişme üzerine hiçbir parental (anneye ait) toksisite ve hiçbir yan etki meydana getirmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları sıçanlarda ve tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Sıçanlarda, lenalidomid 500 mg/ kg/ güne varan oral dozlarda teratojen değildi. Bununla birlikte, rat türleri talidomid analogları için uygun bir model olarak değerlendirilmemektedir.

Tavşanlarda, oral olarak 3, 10 ve 20 mg/kg/gün uygulanmasıyla, lenalidomidle ilişkilendirilebilecek hiçbir uzuv anormalliği bulunmamıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün doz seviyelerindeki gelişimsel toksite, hafif azalmış fötal vücut ağırlıkları, artmış implantasyon sonrası kayıp insidansları (erken ve geç kayıplar ve intrauterin ölümler) ile lenalidomidin morbiditesi ve farmakotoksik etkileriyle ilişkili olan, fötüslerdeki belirgin harici bulgularla karakterizeydi (tüm vücutta derinin mor renk değişikliği). Doza bağımlı olarak 10 ve 20 mg/kg/gün dozunda akciğerin orta lobunun olmadığı görülmüştür ve 20 mg/kg/gün dozunda yer değiştirmiş böbrekler görülmüştür. Maternotoksik seviyelerde görülmüş olmasına rağmen, bunlar doğrudan etkisine yorumlanabilir. Bu etkilerin insanlarla ilişkisi bilinmemektedir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozunda fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da görülmüştür. Bunlar, azalmış fetal vücut ağırlıkları ile ilişkili olarak, kafatası kemikleşmesinde hafif varyasyonları (düzensiz nazal-frontal sütür) ve metakarpalların kemikleşmesinde küçük gecikmeleri içeriyordu. Tavşanlarda, lenalidomid için maternal ve gelişimsel NOAEL’ler, 25 mg/gün terapötik doz dikkate alınarak 1.3’lük güvenlik sınırına karşılık gelen, 3 mg/kg/gün değerlerindedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz anhidr Mikrokristalize selüloz Çapraz sodyum karmeloz Magnezyum stearat Jelatin

Titanyum dioksit (E171) İndigo karmin (E 132) Şellak

Propilen glikol

Siyah demir oksit (E 172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
LENATU	8699650151280	36,509.34TL
LENOM	8680199151565	36,509.08TL
PAUSED	8680833150299	34,770.81TL
RELIV	8699514151081	36,509.07TL
REVLIMID	8699381150026
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.