REPATHA 140 MG7ML SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem (2 kalem) Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: anti-Proprotein Konvertaz Subtilisin/Keksin Tip 9 (anti-PCSK9) monoklonal antikoru, Diğer Lipid Modifıye Eden ilaçlar

ATC kodu: C10AX13

Etki mekanizması

Evolokumab, insan proprotein konvertaz subtisilin keksin tip 9 (PCSK9)’a karşı gelişen bir insan monoklonal IgG2’dir. Evolokumab, PCSK9’a bağlanarak dolaşımdaki PCSK9’un düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR)’ne bağlanmasını inhibe eder, böylece LDLR’ü PCSK9’a bağlanarak degrade olmaktan korunur ve karaciğer hücre düzeyine geri döner. PCSK9’un LDLR’ne bağlanmasının inhibisyonu ile evolokumab kandan LDL’yi temizleyen LDLRTerinin sayısını artırır ve LDL-K seviyelerini düşürür.

Farmakodinamik etkiler

140 ve 420 mg tek subkütan uygulamayı takiben, 4 saate kadar, dolaşımdaki serbest PCSK9’un maksisum supresyonu meydana gelir. Evolokumab konsantrasyonu sınırın altına indiğinde, serbest PCSK9 seviyeleri başlangıç düzeyine döner.

Klinik veriler:

Klinik Aterosklerotik Kardivovasküler Hastalığı Olan Hastalarda Primer Hiperlipidemi Çalışma 1, hastaların lipid stabilizasyonu için başlangıçta açık etiketli randomizasyon ile 4 haftalık statin tedavisinin takibinde, 12 hafta boyunca 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg REPATHA’nm subkütan enjeksiyonu ile ve plaseboya randomize edildiği, çok merkezli, çift kör, randomize kontrollü çalışmadır. Çalışma, günlük dozları 80 mg atorvastatin, 40 mg rosuvastatin ve 40 mg simvastatin olan tedaviye ek olarak, REPATHA veya plasebo alan 296 aterosklerotik kardiyovasküler hastayı içermektedir. Bu hastaların ortalama başlangıç yaşı 63 (aralık: 32 -80), %45’i 65 yaşın üzerinde, %33’ü kadın, %98’i beyaz, %2’si siyah, %1’in altı Asyalı ve %5’i Hispanik veya Latindir. Dört haftalık statin tedavis sonrasında, ortalama başlangıç LDL-K’ü 108 mg/dL idi.

Maksimum doz statin ile tedavi edilen, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan bu hastalarda, plasebo ve REPATHA alanlarda başlangıç ile 12. haftada LDL-K’daki ortalama yüzde değişimleri, 2 haftada 140 mg dozu için - %71 (%95 GA: -%81, -%61; p < 0.0001),

ayda 420 mg dozu için - %63 (%95GA: -%76, -%50; p < 0.0001). Ek sonuçlar için Tablo 2 ve Şekil E e bakın.

Tablo 2. Günde 80 mg Atorvastatin , 40 mg Rosuvastatin , veya 40 mg Simvastatin Alan Aterosklerotik KVB’li Hastalarda REPATHA’nın Lipid Parametreleri Üzerindeki Etkisi (Çalışma l’de Başlangıçtan 12. Haftaya Ortalama % Değişimi)

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler ’ 2 haftada bir 140 mg veya ayda bir kez 420 mg, LDL-K’de benzer azalmalar gösterir

Şekil 1. Aterosklerotik KVB’li Hastalarda Statinlerle Birleştirildiğinde REPATHA’nın LDL-K Üzerindeki Etkisi (Çalışma l’de Başlangıçtan 12. Haftaya Ortalama % Değişimi)

2 haftada bir REPATHA 140mg_AydabırkezREPATHA420mg

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler Hata çubukları %95 güven aralıklarını gösterir

Çalışma 2, protokolle belirlenen şekilde, günde 10 mg ezetimib ile birlikte veya tek olarak günde 80 mg atorvastatinle arka plan lipid düşürücü tedavi alan aterosklerotik KVB’li 139 hastanın yer aldığı çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, 52 haftalık bir çalışmadır. Arka plan tedavide stabilizasyonun ardından, hastalar ayda bir kez subkütan olarak uygulanan plasebo veya 420 mg REPATHA’nm uygulamasına rastgele seçilmişlerdir. Bu hastalar arasında, başlangıçtaki ortalama yaş 59’dur (aralık: 35 ila 75); %25’i > 65 yaşında, %40’ı kadın, %80’i beyaz, %3’ü siyah, %5’i Asyalı ve < %1’i Hispanik ya da Latin’dir. Belirlenen arka plan tedavisinde stabilizasyonun ardından, ortalama başlangıç LDL-K değeri 105 mg/dL olarak ölçülmüştür.

Ezetimib ile veya tek olarak maksimum dozda atorvastatin tedavisi alan aterosklerotik kardiyovaküler bozukluğu (KVB) olan bu hastalarda, ayda bir kez 420 mg REPATHA ile plasebo arasında başlangıçtan 52. Haftaya LDL-K’deki ortalama yüzde değişimi -%54 olmuştur (%95 CI: -%65, -%42; p < 0.0001) (Tablo 3 ve Şekil 2). Ek sonuçlar için Tablo 3’e bakınız.

Tablo 3. Günde 10 mg Ezetimib ile veya Tek Olarak 80 mg Atorvastatin Alan Aterosklerotik KVB’li Hastalarda REPATHA’nın Lipid Parametreleri Üzerindeki Etkisi (Çalışma 2’de Başlangıçtan 52. Haftaya Ortalama % Değişimi)

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler

Şekil 2. Günde 10 mg Ezetimib ile veya Tek Olarak 80 mg Atorvastatin Alan Aterosklerotik KVB’li Hastalarda Ayda Bir Kez 420 mg REPATHA’nın LDL-K Üzerindeki Etkisi

20 -ı

10-0 --10 --20 -

i -30-1

" -4° H

i¹ -50 -

M -60 -

-70-

Gözlemlenen n 44 AyOi 95

Gözlemlenen n:

Başlangıç

_ Ayda bir kez plase bo

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler Hata çubukları %95 güven aralıklarını gösterir

Heterozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HeFH)

Çalışma 3, başka lipid düşürücü tedaviler ile veya tek olarak statinler alan heterozigot ailevi hiperkolesterolemili (HeFH) 329 hastanın yer aldığı çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, 12 haftalık bir çalışmadır. Hastalar, iki haftada bir 140 mg, ayda bir kez 420 mg REPATHA veya plaseboyu subkütan enjeksiyonla alacak şekilde randomize edilmişlerdir. HeFH, Simon Broome kriterleriyle (1991) tanılanmıştır. Çalışma 3’te, hastaların %38’inde klinik aterosklerotik kardiyovasküler hastalık vardır. Başlangıçtaki ortalama yaş 51 ’dir (aralık: 19 ila 79); hastaların %15’i > 65 yaşında, %42’si kadın, %90’ı beyaz, %5’i

Asyalı ve %1’i siyahtır. Başlangıçta ortalama LDL-K değeri 156mg/dL olmuştur ve hastaların %76’sı yüksek yoğunluklu statin tedavi almıştır.

Lipid düşürücü tedavilerle veya tek olarak statin alan HeFH’li bu hastalarda, REPATHA ile plasebo arasında başlangıçtan 12. Haftaya LDL-K’deki ortalama yüzde değişimi 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir kez 420 mg dozajları için sırasıyla -%61 (%95 CI: -%67, -%55; p < 0.0001) ve -%60 (%95 CI: -%68, -%52; p < 0.0001) olmuştur. Ek sonuçlar için Tablo 4’e bakın.

Tablo 4. HeFH’li Hastalarda REPATHA’nın Lipid Parametreleri Üzerindeki Etkisi (Çalışma 3’te Başlangıçtan 12. Haftaya Ortalama % Değişimi)

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler ’ 2 haftada bir 140 mg veya ayda bir kez 420 mg, LDL-K’de benzer azalmalarla sonuçlamr

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

Çalışma 4, heterozigot ailevi hiperkolesterolemili (HoFH) 49 hastanın (lipid-aferez tedavisinde olmayan) yer aldığı çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, 12 haftalık bir çalışmadır. Bu çalışmada, diğer lipid düşürücü tedavilere (örn. statinler, ezetimib) ek olarak 33 hasta ayda bir kez 420 mg REPATHA’yı subkütan enjeksiyonlarla alırken 16 hasta plasebo almıştır. Başlangıçtaki ortalama yaş 3l’di; %49 kadın, %90 beyaz, %4 Asyalı ve %6 diğer olarak saptanmıştır. Çalışmaya 10 adolesan (13 ila 17 yaş) katılmış, 7’si REPATHA almıştır. Başlangıçta ortalama LDL-K değeri, statin (atorvastatin veya rosuvastatin) alan hastaların tümünde ve ezetimib alanların %92’sinde 349 mg/dL olmuştur. Genetik doğrulama veya 10 yaş öncesi ksantom ya da iki ebeveynde de HeHF bulgusu ile birlikte geçmişteki klinik tanıda tedavi edilmediğinde LDL-K konsantrasyonunun 500 mg/dL’nin üzerinde olması halinde HoHF tanısı konulur.

HoFH’li bu hastalarda, REPATHA ile plasebo arasında başlangıçtan 12. Haftaya LDL-K’deki ortalama yüzde değişimi -%31 olmuştur (%95 CF -%44, -%18; p< 0.0001). Ek sonuçlar için Tablo 5’e bakın.

İki LDL-reseptörü negatif alleli olduğu (kalıntı fonksiyon ya çok az ya da hiç yok) bilinen hastalar REPATHA’ya yanıt vermemiştir.

Tablo 5. HoFH’li Hastalarda REPATHA’nın Lipid Parametreleri üzerindeki Etkisi (Çalışma 4’te Başlangıçtan 12. Haftaya Ortalama % Değişimi)

Tedavi uyumuna tekabül eden çoklu isnat modeline dayalı tahminler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Evolokumab, PCSK9’ya bağlanmanın sonucu olarak doğrusal olmayan kinetik sergiler. Sağlıklı gönüllülerde 140 mg’lık dozun uygulanması 18.6 (7.3) mikrogram/mL’lik C_maks ortalaması (standart sapma [SD]) ve 188 (98,6) gün*mikrogram/mL’lik EAA_son ortalaması (SD) ile sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde 420 mg’lık dozun uygulanması 59.0 (17.2) mikrogram/mL’lik C_mak_s ortalaması (SD) ve 924 (346) gün*mikrogram/mL’lil< EAA_son ortalaması (SD) ile sonuçlanmıştır. Tek bir 420 mg’lik intravenöz dozun ardından, ortalama (SD) sistemik kürensin 12 (2) mL/s olacağı tahmin edilmiştir. 2 haftada bir subkütan olarak uygulanan 140 mg’lık dozların ardından ya da ayda bir kez subkütan olarak uygulanan 420 mg’lık dozların (C_mi_n [SD] 11.2 [10.8])ardından en düşük serum konsantrasyonlarında (C_mi_n [SD] 7.21 [6.6]) yaklaşık 2 ila 3 kat birikme gözlenmiştir ve en düşük serum konsantrasyonları 12. dozlama haftasına gelindiğinde kararlı duruma yaklaşmıştır.

Emilim:

Sağlıklı yetişkinlere 140 mg veya 420 mg’lık tek subkütan evolokumab dozu uygulanmasının ardından, medyan pik serum konsantrasyonlarına 3 ila 4 günde ulaşılmış ve mutlak biyoyararlanım %72 olmuştur.

Dağılım:

Tek bir 420 mg’lik intravenöz dozun ardından, ortalama (SD) kararlı durum dağılım hacminin

3.3    (0.5) L olacağı tahmin edilmiştir.

Biyotransformasvon:

REPATHA yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobülin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalar yoluyla elimine edilmesi olasılık dışıdır. Metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobülin klerensi yolaklarını izlemesi ve bozunarak küçük peptidler ve tekil amino asitler haline gelmesi beklenir.

Eliminasvon:

REPATHA için iki eliminasyon fazı gözlenmiştir. Düşük konsantrasyonlarda, eliminasyon ağırlıklı olarak hedefe (PCSK9) doyurulabilir bağlanmayla olmaktayken, daha yüksek konsantrasyonlarda REPATHA’nm eliminasyonu büyük ölçüde doyurulabilir olmayan proteolitik yolla olur. REPATHA’nm etkin yarı ömrünün 11 ila 17 gün olduğu tahmin edilmiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tek bir 420 mg’lik intravenöz dozun ardından, ortalama (SD) sistemik klerensin 12 (2) mL/s olacağı tahmin edilmiştir. 12 hafta boyunca tekrarlanan subkütan dozlamalı klinik çalışmalarda, 140 mg ve daha yüksek doz rejimlerinde, maruziyette dozla orantılı artışlar gözlemlenmiştir. 2 haftada bir kez uygulanan 140 mg’lik dozların ardından veya ayda bir kez uygulanan 420 mg’lik dozların (C_min [SD] 11.2 [10.8]) ardından en düşük serum konsantrasyonlarında (C_mi_n [SD] 7.21 [6.6]) yaklaşık iki ile üç kat birikme gözlenmiştir ve en düşük serum konsantrasyonları 12. dozlama haftasına gelindiğinde kararlı duruma yaklaşmıştır.

124 haftalık bir sürede serum konsantrasyonlarında zamana bağlı değişiklikler gözlemlenmemiştir.

Spesifik Popülasvonlar:

Evolokumabın farmakokinetiği onaylanan popülasyonlarda yaş, cinsiyet, ırk veya kreatinin klerensinden etkilenmez (bkz. Bölüm 4.6).

Evolokumabın maruziyeti vücut ağırlığının artmasıyla birlikte artmıştır. Bu farklar klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek Yetmezliği

Monoklonal antikorların böbrek yoluyla elimine edildiği bilinmediğinden, böbrek fonksiyonunun evolokumabın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez. Şiddetli böbrek yetmezliği (< 30 mL/dak/1.73m² tahmini glomerüler fıltrasyon hızı [eGFR]) olan hastalar incelenmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir 140 mg subkütan evolokumabın dozunun ardından, sağlıklı hastalara kıyasla %20-30 daha düşük ortalama C_maks ve %40-50 daha düşük ortalama EAA değerleri gözlenmiştir; ancak bu hastalarda hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar incelenmemiştir.

Gebelik

Gebeliğin evolokumab farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.6).

İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Yüksek yoğunluklu statin rejimiyle birlikte uygulanan hastalarda, evolokumabın C_maks ve EAA değerlerinde yaklaşık %20 azalma gözlenmiştir. Bu fark klinik olarak anlamlı değildir ve dozlama önerilerini etkilemez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoienez. mutaienez. fertilitede azalma

2 haftada bir uygulanan 10, 30 ve 100 mg/kg doz düzeylerinde hamsterlerde yürütülen bir ömür boyu çalışmada evolokumabın karsinojenik potansiyeli değerlendirilmiştir. Plazma EAA değerine göre, 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg’lik önerilen insan dozlarının sırasıyla 38 ve 15 katma kadar sistemik maruziyeti erde en yüksek dozda evolokumab ile ilgili tümör olmamıştır. Evolokumabın mutajenik potansiyeli değerlendirilmemiştir; ancak monoklonal antikorların DNA veya kromozomları değiştirmesi beklenmez.

Hamsterlerle yürütülen bir fertilite ve erken embriyonik gelişimsel toksikoloji çalışmasında evolokumab 2 haftada bir 10, 30 ve 100 mg/kg dozlarında subkütan olarak uygulandığında, en yüksek dozda fertilite üzerinde hiçbir advers olay olmamıştır (östrus döngüsü, sperm analizi, çiftleşme performansı ve embriyonik gelişim dahil). Test edilen en yüksek doz, plazma EAA değerine göre, 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg’lık önerilen insan dozlarının sırasıyla 30 ve 12 katma kadar sistemik maruziyetlere tekabül eder. Ayrıca haftada bir 3, 30 ve 300 mg/kg dozlarda subkütan olarak evolokumab uygulanan cinsel olgunluğa erişmiş maymunlarda yürütülen 6 aylık bir kronik toksikoloji çalışmasında, fertilitenin ikame markerleri üzerinde evolokumab ile ilgili advers etkiler olmamıştır (üreme organı histopatolojisi, adet döngüsü veya sperm parametreleri). Test edilen en yüksek doz, plazma EAA değerine göre, 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg’lık önerilen insan dozlarının sırasıyla 744 ve 300 katına kadar sistemik maruziyetlere tekabül eder.

Hayvan toksikoloiisi

Yetişkin maymunlarda günde bir kez 5 mg/kg rosuvastatin ile kombinasyon halinde 2 haftada bir 10 ve 100 mg/kg’lık evolokumab uygulanan 3 aylık bir toksikoloji çalışmasında, 1 ila 2 aylık maruziyetten sonra evolokumabın keyhole limpet hemosiyanine (KLH) humoral bağışıklık yanıtı üzerinde etkisi olmamıştır. Test edilen en yüksek doz, plazma EAA değerine göre, 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg’lık önerilen insan dozlarının sırasıyla 54 ve 21 katı sistemik maruziyetlere tekabül eder. Benzer şekilde, plazma EAA değerine göre, 2 haftada bir 140 mg ve ayda bir 420 mg’lık önerilen insan dozlarının sırasıyla 744 ve 300 katma kadar sistemik maruziyetlere tekabül eden haftada bir 300 mg/kg evolokumab doz düzeylerinde sinomolgus maymunlarıyla yürütülen 6 aylık bir çalışmada evolokumabın KLH’ye humoral bağışıklık yanıtı üzerinde etkisi olmamıştır (3 ila 4 aylık maruziyetten sonra).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prolin

Glasiyel asetik asit Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su (hedef hacime kadar)

Sodyum hidroksit (pH 5,0’e kadar)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizlik bulunmamaktadır. Geçimsizlik çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle diğer ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

•    2 ila 8°C’de buzdolabında orijinal ambalajında saklayınız.

•    Buzdolabından çıkartılması durumunda, REPATHA orijinal ambalajında kontrollü oda sıcaklığında (25°C’ye kadar) tutulmalıdır ve 30 gün içerisinde kullanılmalıdır.

•    REPATHA’yı doğrudan ışıktan koruyunuz ve 25°C üzerindeki sıcaklıklara maruz bırakmayınız.

•    Dondurmayınız.

•    Çalkalamayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I camdan yapılan ve paslanmaz çelik iğne içeren tek kullanımlık kullanıma hazır enjektörde bir mL çözelti (140 mg/mL evolokumab). (140 mg/mL SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör); 1 adet kullanıma hazır enjektör içeren ambalajlarda bulunur.

Kullanıma hazır cam enjektörün iğne kılıfı kuru doğal kauçuktan (bir lateks türevi) yapılmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

•    Subkütan uygulama    öncesinde, REPATHA en    az 30 dakika oda sıcaklığında

bekletilmelidir. Başka bir şekilde ısıtılmamalıdır.

•    Kuvvetli sallamadan kaçınılmalıdır.

•    Partiküller ve renk    değişimi için çözelti    gözle    incelenmelidir. Renkte    bozunma,

bulanıklık, tane ya da renkli partiküller varsa kullanılmamalıdır.

•    Dozlar üst kol, kalça ya da karın bölgesinden uygulanabilir. Enjeksiyon bölgeleri dairesel olmalıdır ve enjeksiyonlar derideki hassas, yaralı, kızarık ya da sert alanlara yapılmamalıdır.

•    Kullanılmamış olan    ürünler ya da atık    materyaller "Tıbbi Atıkların    Kontrolü

Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine" uygun olarak imha edilmelidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.