RELPAX 80 Mg Film Kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif serotonin (5-HTı) agonisti ATC kodu: N02CC06

Etki Mekanizması:

Eletriptan, vasküler 5-HTib ve nöronal 5-HTm reseptörlerinin güçlü ve selektif (seçici) agonistidir. Eletriptan ayrıca 5-HTif reseptörlerine kuvvetli afinite gösterir ki bu da anti-migren mekanizması ile bağlantılı olabilir. Eletriptanm insan rekombinant 5-HTia, 5-HT2B, 5-HTie ve 5- HT7 reseptörlerine orta derecede bir afınitesi vardır.

Hayvan çalışmalarında eletriptan, sumatriptan ile karşılaştırıldığında, koroner ve femoral damar yataklarına kıyasla karotise daha fazla seçicilik göstermektedir. Ayrıca eletriptanm, hayvanların dura mater’inde nörojenik inflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. Eletriptanm hem intrakranyal kan damarlarım daraltma yeteneği, hem de nörojenik inflamasyon üzerindeki inhibitör etkisi, insanda anti-migren etkinliğine katkıda bulunabilir.

Klinik Araştırmalar Hakkında İleri Bilgiler:

Migrenin akut tedavisinde eletriptanm etkinliği, 20 ila 80 mg arasındaki dozlarda eletriptan kullanan 4000’in üzerinde hastayı içeren 10 plasebo kontrollü klinik çalışmada değeri endiri 1 mi ştir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, plaseboya kıyasla eletriptan ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranı, oral uygulamadan 30 dakika sonra anlamlı ölçüde daha yüksektir. 1. ve 2. saatlerde artan oranlarda etkinlik gözlenmektedir.

Baş ağrısında düzelme oral uygulamayı takiben 30 dakika gibi kısa bir sürede meydana gelmiştir.
Uygulamadan 2 saat sonra baş ağnsı yanıtı ( örneğin, orta veya ciddi derecedeki başağrısımn hafif dereceye inmesi ya da tamamen geçmesi); 80 mg için %59-77, 40 mg için %54-65, 20 mg için %47-54 ve plasebo için %19-40 olmuştur.

Eletriptan, aynı zamanda migrene eşlik eden kusma, bulantı, fotofobi ve fonofobi gibi semptomların tedavisinde de etkilidir.

Eletriptana yanıt veren hastalarda nüks oranı düşüktür. Nüks oranı, dozla orantılı şekilde azalmıştır. Faz IL/III erişkin çalışmalarında nüks görülen hasta oranı, plasebo, 20 mg, 40 mg ve 80 mg ile sırasıyla %35,5; %28,2; %23,2 ve %20,6’dır.

Eletriptanm nüks migren baş ağrısının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Eletriptan auralı veya aurasız migren tedavisinde ve menstrüel kaynaklı migren tedavisinde etkindir. Eletriptan aura fazında alınırsa, migren başağnsmı önlediği gösterilmemiştir. Dolayısı ile eletriptan sadece migrenin baş ağrısı fazı sırasında alınmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Eletriptan oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızlı ve iyi bir şekilde (en az %81) emilir. Kadınlarda ve erkeklerde mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir. Ortalama Tmaks oral uygulamadan yaklaşık 1,5 saat sonra oluşur. Klinik doz aralığında (20-80 mg) lineer farmakokinetik gösterilmiştir.

Yüksek oranda yağ içeren yiyeceklerle beraber oral uygulamada, eletriptanm eğri altındaki alanı (EAA) ve Cmaks’ı %20-30 oranında artmıştır. Migren nöbeti sırasında oral uygulamayı takiben EAA yaklaşık %30 azalmış ve TmakS 2,8 saate yükselmiştir.

Dağılım: IV uygulamayı takiben, eletriptanm dağılım hacmi 138 L’dir. Bu değer, dokulara dağılımı belirtir. Eletriptan proteinlere orta derecede bağlanır (yaklaşık %85).

Biyotransformasyon: In vitro çalışmalar, eletriptanm birincil olarak karaciğer sitokrom P-450 enzimi CYP3A4 ile metabolize olduğunu gösterir. Bu bulgu, selektif ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan eritromisin ve ketokonazol ile birlikte eletriptan uygulaması sonucunda eletriptanm plazma konsantrasyonunun artışı ile doğrulanmaktadır. Klinik çalışmalar CYP2D6 enziminin polimorfızmi ile ilgili hiçbir kanıt göstermese de in vitro çalışmalar, bu enzimin metabolizmada küçük bir etkisi olduğunu göstermektedir.

C14 ile işaretlenmiş eletriptan uygulamasını takiben plazma radyoaktivitesine belirgin bir şekilde iştirak eden, dolaşımda bulunan iki majör metabolit tanımlanmıştır. N-oksidasyonu ile oluşan metabolit hayvan in vitro modellerinde hiçbir aktivite göstermemiştir. N-demetilasyon ile oluşan metabolit ise hayvan in vitro modellerinde eletriptana benzer aktivite göstermiştir. Plazmada üçüncü bir radyoaktivite alanı resmen tanımlanmamı ştır, fakat bunun idrar ve feçesle atıldığı gözlemlenmiş olan hidrojenlenmiş metabolitlerin bir karışımından kaynaklanması muhtemeldir.
N-demetillenmiş aktif metabolitlerin plazma konsantrasyonları, ana ilacın yalnızca %10-20’si kadardır ve bu yüzden eletriptanm terapötik etkinliğine belirgin bir katkılarının olması beklenmemektedir.

Eliminasyon: Eletriptanm ortalama total plazma klerensi IV uygulamayı takiben 36 L/saat (plazma 11/2 si yaklaşık 4 saat) dir. Oral uygulamayı takiben ortalama renal klerens, yaklaşık 3,9 L/saat’tir.
Non-renal klerens total klerensin yaklaşık %90’nı oluşturur. Bu da eletriptanm primer olarak metabolizma ile elimine edildiğini gösterir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: 5-7 gün boyunca tekrarlanan dozlar (günde 3 defa 20 mg) sonucunda, eletriptanm farmakokinetiği lineer kalmış ve birikim tahmin edilebilmiştir. Daha yüksek (günde 3 defa 40 mg ve günde iki defa 80 mg ) çoklu dozlarda 7gün sonunda ilaç birikimi, tahmin edilenden fazla olmuştur (yaklaşık %40).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet: Klinik farmakolojik çalışmaların metaanalizleri ve klinik araştırma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin eletriptanm plazma konsantrasyonuna belirgin bir etkisi olmadığını gösterir.

Yaşlılar (65 yaş üstü): Yaşlılar (65-93) ve daha genç yetişkinler arasında, istatistiksel olarak belirgin olmayan bir klerens azalması (%16), istatistiksel olarak belirgin bir yanlanma ömrü artışına (4,4 saatten 5,7 saate) eşlik etmektedir,

Adolesanlar (12-17 yaş): Ataklar arasında doz uygulanan adolesan migren hastalarında, eletriptanm (40-80 mg) farmakokinetiği sağlıklı yetişkinlerdekine benzemektedir.

Çocuklar (6-11 yaş): Eletriptanm klerensi çocuklarda adolesanlara göre değişmez. Ama çocuklarda dağılma hacmi daha az olduğu için, aynı doz ile yetişkinlerde beklenenden daha yüksek plazma seviyeleri görülür.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan vakalarda (Child-Pugh A ve B) İstatistiksel olarak belirgin bir EAA (%34) ve yarılanma ömrü artışı görülmüştür. Cmaks’da az bir yükselme (%18) vardır. Yararlanımdaki bu küçük değişim, klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmez.

Böbrek yetmezliği: Hafif (kreatinin klerensi 61-89 ml/dak.), orta (kreatinin klerensi 31-60 ml/dak.) ve şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) renal bozukluğu olan vakalarda, eletriptanm farmakokinetiği ve plazma proteinlerine bağlanmasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Bu grup hastalarda kan basıncındaki yükselmeler gözlemlenmiştir (Bkz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalarına dayanarak oluşturulan klinik öncesi bilgiler, insanlar için bir tehlike göstermemekted ir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.