RASILEZ 150 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin inhibitörü ATC kodu: C09XA02

Renin enzimini inhibe eden aliskiren, anjiyotensinojenin anjiyotensin I’e dönüşümünü bloke ederek ve anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerini düşürerek RAS’ı aktivasyon noktasında inhibe eder. RAS’ı inhibe eden diğer ajanlar (ADEI ve anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB) plazma renin aktivitesinde (PRA) kompanse edici bir yükselişe neden olurken, aliskiren tedavisi hipertansif hastalarda PRA’yı %50-80 oranında düşürür. Aliskiren, diğer antihipertansif ajanlarla kombine edildiğinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Artmış PRA, hipertansif ve normotansif hastalarda artmış kardiyovasküler riskten bağımsız olarak sorumlu tutulmuştur. PRA üzerindeki etkilerin farklarının klinik göstergesi şu an için bilinmemektedir.

Hipertansiyon

Hipertansif hastalarda günde bir kez 150 mg ve 300 mg dozlarda RASILEZ uygulanması hem sistolik, hem de diyastolik kan basıncında, 300 mg dozda diyastolik yanıt için tepe noktası %98’e varan (sabahın erken saatlerinde de yararını sürdürerek) 24 saatlik doz aralığının tamamını kapsayan doza bağlı bir azalma oluşturmuştur. Maksimum kan basıncı düşürücü etkinin %85-90’ı 2 hafta sonra gözlenmiştir. Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve etnik kökenden bağımsız olarak kan basıncını düşürücü etki uzun süreli tedavide de devam etmiştir. RASILEZ 65 yaş ve üzerindeki 1864 hastada ve 75 yaş üzerindeki 426 hastada çalışılmıştır.

RASILEZ monoterapi çalışmaları ADEI ve ARB gibi diğer antihipertansif ajan sınıfları ile benzer kan basıncı düşürücü etki olduğunu göstermiştir. Bir diüretikle [hidroklorotiyazid (HCTZ)] karşılaştırıldığında, 12 haftalık tedaviden sonra RASILEZ 300 mg sistolik/diyastolik kan basıncını 17.0/12.3 mmHg düşürmüş, 25 mg HCTZ ise 14.4/10.5 mmHg düşürmüştür. Diyabetik hipertansif hastalarda RASILEZ monoterapisi güvenli ve etkili bulunmuştur.

Bir diüretik olan hidroklorotiyazide, ADE inhibitörü ramiprile, kalsiyum kanal blokeri amlodipine, anjiyotensin reseptör antagonisti valsartana ve beta blokeri atenolole RASILEZ eklenerek yapılmış kombinasyon tedavisi çalışmaları mevcuttur. Bu kombinasyonlar iyi tolere edilmiştir. RASILEZ, hidroklorotiyazid ve ramiprile eklendiğinde kan basıncını düşürmede ilave etki sağlamıştır. 5 mg kalsiyum kanal blokeri amlodipine yeterli yanıt vermeyen hastalarda, RASILEZ 150 mg eklenmesi amlodipin dozunun 10 mg’a yükseltilmesine benzer bir etki sağlamış, ancak ödem insidansı daha düşük olmuştur (aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg ile %2.1 iken amlodipin 10 mg ile %11.2). Anjiyotensin reseptör antagonisti valsartanla kombine edilen RASILEZ, spesifik olarak kombinasyon tedavisinin etkisini araştırmak üzere tasarlanmış bir çalışmada ilave antihipertansif etki göstermiştir.

25 mg HCTZ ile yeterli yanıt alınamayan obez hipertansif hastalarda, RASILEZ 300 mg ile yapılan ekleme tedavisi kan basıncında irbesartan 300 mg ya da amlodipin 10 mg ile yapılan ekleme tedavisine benzer ilave bir azalma sağlamıştır. Diyabetik hipertansif hastalarda, ramiprile eklenen RASILEZ, kan basıncında ilave bir azalma sağlamış, öksürük insidansı RASILEZ ve ramipril kombinasyonunda (%1.8) ramiprile (%4.7) göre daha az olmuştur.

Kontrollü klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda, ilk doz hipertansiyonu ve nabız hızı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Tek başına RASILEZ ile tedavi edilen komplike olmayan hipertansiyon hastalarında aşırı hipotansiyon nadiren görülmüştür (%0.1). Diğer antihipertansif ajanlarla yapılan kombinasyon tedavileri süresince de hipotansiyon nadir görülmüştür (<%1). Tedavinin kesilmesiyle kan basıncı birkaç hafta içinde kademeli olarak başlangıç düzeylerine dönmüş ve kan basıncı ya da PRA için herhangi bir geri tepme (rebound) etkisi görülmemiştir.

RASILEZ’in ölüm oranı, kardiyovasküler morbilite üzerindeki yararlı etkileri ve hedef organa zararı şu an için bilinmemektedir.

Kardiyak elektrofizyoloji

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aliskiren bir renin inhibitörüdür ve esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır. Aliskiren beyaz ila hafif sarımsı arası renkli bir tozdur. Fosfat tamponunda ve n-oktanolde çözünnür, suda çokça çözünür.

Emilim:

Aliskiren doruk plazma konsantrasyonlarına oral emilimi takiben 1-3 saat sonra ulaşır. Aliskirenin mutlak biyoyararlanımı %2-3’tür. Yüksek yağ içerikli öğünler Cmaks değerini %85’e ve EAA değerini %70’e düşürmektedir. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 5-7 gün içinde ulaşılır ve kararlı durum düzeyleri başlangıç

dozunda elde edilenlerin yaklaşık iki katıdır. Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi olan yaklaşık 135 litredir; bu da aliskirenin damardışı boşluğa büyük ölçüde dağıldığını göstermektedir. Aliskiren, plazma proteinlerine bağlanması orta düzeydedir (%47-51) ve konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Ortalama yarı ömür yaklaşık 40 saattir (34-41 saat aralığında). Toplam oral dozun yaklaşık %1.4’ü CYP 3A4 ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Aliskirenin büyük kısmı (%78), değişikliğe uğramamış ilaç halinde dışkı yoluyla atılır. Oral uygulamayı takiben dozun yaklaşık %0.6’sı idrardan geri kazanılır. İntravenöz uygulamayı takiben, ortalama plazma klerensi yaklaşık 9 litre/saat olarak saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

75 ila 600 mg doz aralığında tek doz uygulamasından sonra dozdaki 2 katlık artış, EAA ve Cmaks’da sırasıyla yaklaşık 2.3 ve 2.6’lık bir artış meydana getirir. Kararlı durumda iken doğrusal olmama durumu daha belirgin olabilir. Doğrusallıktan sapmada sorumlu olan mekanizmalar teşhis edilmemiştir. Emilim bölgesindeki ya da hepatobiliyer klerens yolağındaki taşıyıcıların doygunluğa erişmesi muhtemel bir mekanizma olabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Aliskirenin farmakokinetik özellikleri, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Tek doz uygulamasını takiben ve kararlı durumda, aliskirenin bağıl EAA ve Cmaks değerlerinin böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı deneklerdeki düzeyin 0.8 ila 2 katı arasında değiştiği görülmüştür. Ancak gözlenen bu değişikliklerle böbrek yetmezliğinin şiddeti arasında korelasyon bulunmamıştır. Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıçta doz ayarlaması gerekli değildir, fakat şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda RASILEZ dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda aliskirenin farmakokinetik özellikleri anlamlı düzeyde etkilenmemiştir. Dolayısıyla, hafif ila orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2.).

Pediyatrik popülasyon:

RASILEZ çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde kullanılması önerilmez. Geriyatrik popülasyon:

EAA yaşlı hastalarda (<65 yaş) gençlere göre %50 daha yüksektir. Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Irk:

Irk farklılığı aliskiren farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan bir etki göstermemektedir.

RASILEZ, erişkin hastalarda günde bir kez uygulandığında ırktan bağımsız olarak etkili bir, tek-doz antihipertansif tedavisidir.

Cinsiyet:

Cinsiyet farklılığı aliskiren farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan bir etki göstermemektedir. RASILEZ, erişkin hastalarda günde bir kez uygulandığında cinsiyetten bağımsız olarak etkili bir, tek-doz antihipertansif tedavisidir.

Kilo:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenik potansiyel, sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmayla ve transgenik farelerde yapılan 6 aylık bir çalışmayla değerlendirilmiştir. Herhangi bir karsinojenik potansiyel saptanmamıştır. 1500 mg/kg/gün dozda sıçanlarda kaydedilen bir kolon adenomu ve bir çekum adenokarsinomu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Aliskirenin iritasyon potansiyeli olduğu bilinmesine karşın, insanlarda sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışma sırasında 300 mg dozda elde edilen güvenlilik sınırları, sıçanlardaki karsinojenik çalışmalarındaki 250 mg/kg/gün ile karşılaştırıldığında fekal konsantrasyonlara göre 9-11 kat ya da mukoza konsantrasyonlarına göre 6 kat için uygun kabul edilmiştir.

In vitro ve in vivo mutajenite çalışmalarında, aliskiren herhangi bir mutajenik potansiyel göstermemiştir. Tayinler arasında; sıçanlarda yapılan in vivo değerlendirmeler ve bakteri ve memeli hücrelerinde yapılan in vitro miktar tayinleri yer almaktadır.

Aliskirenle yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, sıçanlarda 600 mg/kg/güne ya da tavşanlarda 100 mg/kg/güne kadar dozlarda embriyofötal toksisite ya da teratojenite ile ilgili hiçbir kanıt bulunmamıştır. Sıçanlarda 250 mg/kg/güne kadar dozlarda üreme, prenatal gelişim ve postnatal gelişim etkilenmemiştir. Sıçan ve tavşanlardaki dozlar, önerilen maksimum insan dozundan (300 mg) sırasıyla 1-4 ve 5 kat daha fazla sistemik maruziyet sağlamıştır.

Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, merkezi sinir sistemi, solunum fonksiyonları ya da kardiyovasküler fonksiyonlar üzerinde herhangi bir advers etki ortaya çıkarmamıştır. Hayvanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmaları sırasındaki bulgular, aliskirenin bilinen lokal iritasyon potansiyeli veya beklenen farmakolojik etkileri ile uyumludur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.