RABBY-D 10 Mg Enterik Kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörleri ATC kodu: A02B C04

Etki Mekanizması:

Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H7K*-ATPaz enziminin (asid ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asid sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvan çalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de mide mukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alman herhangi bir dozdan sonra hızla absorbe olur ve paryetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur. Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sulfonamid formuna dönüşür ve daha sonra proton pompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Rabeprazol, R(+)-enantiyomer ve (S)-enantiyomerin 1:1 oranındaki rasemik karışımıdır.
Kimyasal olarak, deksrabeprazol sodyum rabeprazolün R (+)-izomeridir. Gastrik periyetal hücrelerin salgı yüzeylerinde gastrik H+ K ATPaz enzim sistemi inhibisyonuyla gastrik asit salgılanmasını baskılayan bir proton pompa inhibitörüdiir.

Sıçanlarda asit ile ilişkili gastrik lezyonlarda deksrabeprazol rasemik bileşikten ve S (-)- rabeprazolden daha etkin bulunmuştur.

Deksrabeprazol [R(+) rabeprazol] peptik asit hastalıkları tedavisinde kullanılmak üzere Hindistan’da pazara sunulmuştur. Deneysel ve klinik çalışmalar, deksrabeprazolün (önerilen rabeprazol dozunun yarısı kadar dozda) farmakokinetik, etkinlik bakımından rabeprazole üstün geldiğini, ayrıca daha hızlı ve fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. Peptik asit bozukluğu olan 4931 hastadan oluşan güncel bir geniş popülasyon çalışmasında, gastroözofajiyal hastalık tedavisinde deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisinin etkinlik ve güvenliliği doğrulanmıştır ve ayrıca peptik ülser tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir.

Bir randomize, çift kör, karşılaştırma çalışmasında gastro-özofajiyal reflü (GÖRH) tedavisinde rabeprazol 20 mg’a karşılık deksrabeprazol 10 mg’ın etkinliği ve güvenliği karşılaştırmıştır. Çalışmada 50 GÖRH hastası deksrabeprazol 10 mg/gün veya rabeprazol 20 mg/gün almak üzere randomize edilmişlerdir. Etkinlik mide yanması ve regürjitasyon görsel analog skalası (VAS) puanlarındaki iyileşmeye göre ve güvenilirliği istenmeyen ilaç reaksiyonları insidansı kayıtlarına göre değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve tedaviden 28 gün sonra laboratuvar incelemeleri ve üst gastrointestinal endoskopi uygulanmıştır. Çalışmayı 50 hasta tamamlamıştır. Mide yanması ve regürjitasyon VAS puanı (ort. ±SD) 28. günde deksrabeprazol grubunda (64.8 ±5,1 ve 64 ± 8,1, sırasıyla) ve rabeprazol (64,4 ± 8.7 ve 57,6 ±

9,7, sırasıyla) grubunda sırasıyla 30 ± 11,5, 24 ± 10 ve 32 ± 9,5, 29,2 ± 11,9 olmak üzere anlamlı derecede düşmüştür. Rabeprazol 20 mg grubu (%60) ile karşılaştırıldığında, deksrabeprazol 10 mg grubunda regürjitasyonda >%50 iyileşme oranı anlamlı derecede daha yüksek (%96) bulunmuştur (p=0.002). Deksrabeprazol ile semptomlarda iyileşme daha erken başlamıştır (1.8 ± 0.8 gün’e karşılık 2.6 ± 1.4 gün; P<0.05). Tedavi öncesinde özofajit insidansı deksrabeprazol grubunda %84 ve rabeprazol grubunda ise %92 idi. Tedavi sonrasında özofajit iyileşme insidansı rabeprazol grubu ile karşılaştırıldığında (%65.2) deksrabeprazol grubunda daha yüksek bulunmuştur (%95.2). Her iki grupta da istenmeyen ilaç reaksiyonu görülmemiştir. Sonuç olarak GÖRH tedavisinde, rabeprazol 20 mg’a kıyasla deksrabeprazol 10 mg daha iyi etki göstermiştir.

Başka bir çalışmada GÖRH’de deksrabeprazol 10 mg/gün ve deksrabeprazol 20 mg/gün’nin etkinliği değerlendirilmiştir. Randomize, çift kör, karşılaştırma çalışmasına 18-65 yaş arası GÖRH tanısı almış kadınlar (gebelik veya emzirme döneminde olmayan) ve erkekler dahil edilmiştir. Hastalar 28 gün boyunca günde 1 kez deksrabeprazol 10 mg, günde 2 kez deksrabeprazol 10 mg veya günde bir kez 20 mg deksrabeprazol almak üzere randomize edilmişlerdir. GÖRH semptomlarının değerlendirilmesinde VAS (0-100) kullanılmıştır.
Toplamda 136 hasta çalışmaya katılmış ve çalışmayı tamamlamışlardır. Tüm tedavi gruplarında 14. günde VAS puanlarında azalma görülmüş ve 28. güne (tedavi bitimi) kadar daha fazla düşüşler gözlenmiştir. 28. günde mide yanması ve regürjitasyon semptomlarında >%50 hafifleme görülme oranı sırasıyla, deksrabeprazol 10 mg/gün tedavisi alan grupta %86.5 ve %91.9, deksrabeprazol 10 mg/günx2 tedavisi alan grupta %91.2 ve %97.1 ve deksrabeprazol 20 mg/gün tedavisi alan grupta %89.3 ve %92.9*dur. Çalışma bulguları GÖRH semptomlarını hafifletmede deksrabeprazol 10 mg/gün doz etkinliğinin deksrabeprazol 20 mg/gün doz etkinliğine eşit olduğunu göstermiştir. Bu, deksrabeprazol 10 mg/gün dozunun etkin olduğunu ve maksimum miktarda proton pompasını yeterli derecede bloke ettiğini, dolayısıyla yüksek dozda rabeprazol alımına gerek olmadığını göstermektedir.

Salgı Azaltıcı Aktivite:

Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır. Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asid salgısının inhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazol sodyumun asid salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçe artar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgı aktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler:

Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 5 yıla kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleri ilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asid sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarak yükselmiştir ve tedavinin devamı süresince stabil kalmıştır. Gastrin düzeyleri, genellikle tedavinin bırakılmasından I ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi değerlere döndü.

Enterokromafin Benzeri (ECL) Hücre Etkileri:

Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi, gastrit derecesi, atrofik gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonu dağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Rabeprazol sodyum (10 veya 20 mg/gün) ile I yıla kadar tedavi gören 400’den fazla hastada, ECL hiperplazisi insidansı düşük ve omeprazol (20 mg/gün) ile gözlenenle kıyaslanabilir bulunmuştur. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yi aşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğe rastlanmamıştır.

Diğer Etkiler:

Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. İki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlar halinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, ya da kanda dolaşan paratiroid hormon, kortizol, östrojen. testosteron, prolaktin, kolesistokinin, sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron ya da somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Kiral bileşiklerin enantiyomerlerinin farmakokinetik profili genellikle insan vücudunda farklıdır.

Emilim:

Deksrabeprazol farmakokinetik profili yüksek maksimum plazma konsantrasyon değeri (Cmaks) ve eğri altında kalan alan değeri (EAA) ile S(-)-enantiyomere üstündür. Rabeprazol enantiyomerlerinin CYP2C19 genotipiyle ilişkili farmakokinetik profili 24 sağlıklı Japon olguya —8 i homEM, 8’i hetEM ve 8’i PM— 20 mg rasemik rabeprazol verilerek değerlendirilmiştir. (S)-rabeprazol enantiyomeri ile karşılaştırıldığında, (R)-rabeprazol enantiyomerinde homEM, hetEM ve PM’de EAAo-gc değeri sırasıyla 1.8, 2.2 ve 2.4 kat daha yüksek çıkmıştır. (S)-rabeprazol enantiyomeri ile karşılaştırıldığında, (R)-rabeprazol enantiyomerinde homEM, hetEM ve PM’de Cmaks değeri sırasıyla 1.7 (p<0.05), 1.9 (p<0.05) ve 1.8 (p<0.005) kat daha yüksek çıkmıştır.

RABBY-D. deksrabeprazol sodyumun enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet formülasyonudur.
Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün aside dayanıksız olması nedeniyle gereklidir.
Rabeprazolün absorpsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terkettikten sonra başlar.
Absorbsiyon hızlıdır, rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3.5 saat sonra oluşur. Rabeprazolün pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve EAA, 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığında lineerdir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı, büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır.
Ayrıca, tekrarlanan uygulamalar ile biyoyararlanımı anmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yarı-ömrü, yaklaşık bir saattir (sınırlar 0.7-1.5 saat). Total vücut klirensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır. Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulama zamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Tablo. Sağlıklı olgularda (R)-Rabeprazol enantiyomerinin farmakokinetik profili.

*. P<0.001 Dağılım:

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur. (S)- rabeprazol ile karşılaştırıldığında. (R)-rabeprazol dağılımı CYP2C19 genetik polimorfizminden daha çok etkilenmektedir.

Bivotransformasyon:

İn vitro çalışmalarda rabeprazol primer olarak non-enzimatik yöntem ile daha sonra stereoselektif olarak CYP3A4 ile (R)-rabeprazole reokside olan rabeprazol-tioeter’e indirgenir ve CYP2C19 ile kısmi olarak desmetilrabeprazol-tioeter’e metabolize olur. Ayrıca (R)- Rabeprazol enantiyomerinin CYP2C19 aracılı metabolizasyonu (S)-Rabeprazol enantiyomerine göre daha yüksek derecededir.

Eliminasvon:

(S)-rabeprazolün eliminasyon yarı ömründe homEM ve PM arasında farklılık gözlenmezken, (R)-rabeprazolün eliminasyon yarı ömrü homEM’dekine göre PM‘de anlamlı derecede daha uzundur (0.8 saate karşılık 1.7, p<0.0001).

I4C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca iki metabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asid konjugatı (M5) ve karboksilik asid (M6); ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Rabeprazolün 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığındaki farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasında önemli farklılıklar bulunmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

İdame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <5 ml/dk/1.73 m2), rabeprazolün atılımı, sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolün ortalama yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat ve hemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrek hastalarında ilacın klirensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, EAA iki katına çıkmış ve rabeprazol yarı ömründe, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ile günde 20 mg uygulamasından sonra EAA yalnızca 1.5 kat. ve Cmaks yalnızca 1.2 kat artmış bulunmuştur.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarı ömrü 12.3 saat, sağlıklı gönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinaınik yanıt (mide pH’sının kontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaslılar:

Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlere oranla, EAA yaklaşık iki katma çıkmış, Cmaks %60 oranında ve l/2 yaklaşık %30 artmıştır. Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

CYP2C19 poliınorfizmi:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel:

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum temas düzeyini yeterince aşan temas düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar, hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronükleus ve in vivo ile in vilro DNA onarım testleri negatiftir.
Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.