NEUPOGEN ROCHE 48 miu/0.5 ml 5 hazır şırınga Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir enjeksiyona hazır şırınga 0.5 mL’de 48 milyon ünite (48 MU = 480 mikrogram) fılgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyancı faktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştınlmış non-glikozile bir protein olup 175 amino asit içerir. Filgrastim, Escherichia coli bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuvar suşunda, granülosit koloni-uyancı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiştir.

Sodyum asetat : 0.295 mg Sorbitol : 25 mg

Sodyum hidroksit: pH ayan için yeterli miktar içermektedir.

Sodyum asetat glasiyel asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle oluşmuştur.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyona hazır şınnga, 05 mL

Partikülsüz, berrak çözelti.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon)

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

NEUPOGEN, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başma veya otolog periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik kan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem NEUPOGEN kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) < 0.5 x 109/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veya tekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofıl sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

NEUPOGEN, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS < 1.0 x 109/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NEUPOGEN tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halinde uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyime sahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen NEUPOGEN dozu 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün’dür. İlk NEUPOGEN dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır. NEUPOGEN günlük subkutan enjeksiyon ya da %5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmiş halde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tek doz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açık değildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük NEUPOGEN uygulamaları, beklenen nötrofıl alt düzeyi geçinceye ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoid lösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavi süresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon ve konsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne, dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir. Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NEUPOGEN tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 gün sonra, nötrofıl sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötik yanıt için, NEUPOGEN tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilmeden önce NEUPOGEN tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı NEUPOGEN’in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluyla verilen 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün’dür. NEUPOGEN, 20 mL %5’lik glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları).

NEUPOGEN’in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan sonra ise 24 saat içinde uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden daha uzun süreyle verilen NEUPOGEN’in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofıl Sayısı

NEUPOGEN Doz Ayarlaması

Ardarda 3 gün >1.0 x 10y/L

0.5 MU/kg/gün’e düşürülmelidir

Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha

NEUPOGEN uygulamasına son

>1.0 x 109/L’de kalırsa

verilmelidir.

MNS, tedavi sırasında <1.0 x 109/L’ye düştüğü takdirde, NEUPOGEN dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

MNS = mutlak nötrofıl sayısı

Periferik kan progenitör hücreleri’nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı

Miyelosüpresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH’lerinin mobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başma kullanımında, önerilen NEUPOGEN dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutan enjeksiyon şeklinde 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün’dür. NEUPOGEN, infüzyon yoluyla kullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. NEUPOGEN uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosüpresif kemoterapi sonrasında PKPH’lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NEUPOGEN dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak, hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilene ve nötrofıl sayısı normal düzeye ulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün’dür. Lökoferez, MNS < 0.5 x 109/L’den > 5.0 x 109/L’ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygm kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NEUPOGEN ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve

4 x 106 CD34+ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadar sürdürülmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı

Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MU (12 mikrogram)/kg/gün’dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün’dür.

Doz ayarlaması

NEUPOGEN nötrofıl sayısı 1.5 x 109/L’ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, bu düzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofıl sayısının korunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalık tedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katma çıkarılabilir veya yarıya düşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofıl sayısı 1.5 x 109/L ile 10 x 109/L arasında olacak şekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonu olan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastalann %97’sinde <24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün’ü aşan dozlarda NEUPOGEN verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen NEUPOGEN başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MU (1 mikrogram)/kg/gün’dür. Bu doz normal bir nötrofıl sayısına (MNS > 2.0 x 109/L) ulaşılıncaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MU (4 mikrogram)/kg/gün’e kadar titre edilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastalann %90’dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (<%10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün’e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofıl sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofıl sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. >2.0xl09/L düzeyinde nötrofıl sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda, >2.0xl09/L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda verilmesi gerekmiştir. >2.0xl09/L’lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrak

• çözeltiler kullanılmalıdır.

• NEUPOGEN enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

NEUPOGEN, çökme (Presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCl) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, NEUPOGEN %5’lik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL’den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

NEUPOGEN (15 mikrogram) 1.5 MU/mL’nin altmda konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL’lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilave edilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8°C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek: 20 mL’lik son enjeksiyon hacminde, 30 MU (300 mikrogram)’dan az toplam fılgrastim dozlan, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph. Eur) 0.2 mL’si eklenerek verilmelidir. 0.2 MU (2 mikrogram)/mL’den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonlan ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen NEUPOGEN çalışmalannda, bu ajanın normal bireyierdekine benzer bir farmakokinetik ve farmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda

NEUPOGEN’in güvenlilik ve etkinliği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosüpresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

NEUPOGEN’in güvenlilik ve etkinliği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalannda

Yeni doğanlarda güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı

Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastalann %65’i 18 yaşm altındadır. Hastalann çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddi kronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde bir farklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmalann verileri NEUPOGEN’in sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermektedir.

Pediyatik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosüpresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

NEUPOGEN’in güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

E. coli kaynaklı proteinlere, fılgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda NEUPOGEN kullanımı kontrendikedir.

NEUPOGEN, sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla belirlenmiş doz şemaları dışında kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.8. İstenmeyen etkiler

). Duyarlı kişilerde aşın duyarlılık reaksiyonlan gelişebilir.

a) Erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS)

Erişkin respiratuvar distres sendromu, NEUPOGEN alan, sepsisli nötropeni hastalarında bildirilmiştir ve nötrofıllerin akciğerdeki inflamasyon bölgelerine akınına sekonder olarak görüldüğü varsayılmaktadır. NEUPOGEN kullanan ve ateş, pulmoner infıltrat ya da respiratuvar distres görülen nötropeni hastalan ARDS olasılığı için izlenmelidir. ARDS görüldüğünde NEUPOGEN tedavisi kesilmeli ve uygun ilaç tedavisine başlanmalıdır (Bkz.

4.8. İstenmeyen etkiler

b) Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyancı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir.

NEUPOGEN’in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. NEUPOGEN bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir.

Sekonder AML hastalannda güvenlilik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NEUPOGEN dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15; 17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, NEUPOGEN uygulamasının güvenlilik ve etkinliği tespit edilmemiştir.

c) Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda Lökositoz

0.3 MU/kg/gün’ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda NEUPOGEN alan hastalann %5’inden daha azında 100 x 109/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, NEUPOGEN tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 109/L üzerinde ise, NEUPOGEN tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulanan NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x 109/L’ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerine bakınız).

Tek başma NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altmda olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başma veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NEUPOGEN ile mobilize edilen PKPH’lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

d) Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalar

Miyelosüpresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başma ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine fılgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlanyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 106/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve karboplatin gibi ilaçlann progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile NEUPOGEN’in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya periferik kan progenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

NEUPOGEN tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçlan, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Çeşitli yayınlarda, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı belirtilmiş olan CD34+ miktan temel alınarak, minimum artışın > 2.0 x 106 hücre/kg olması gerektiği öne sürülmüştür. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altmda kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamaktadır.

Allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

İncelenen kişilerin %35’inde, fılgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler < 100 x 109/L) gözlenmiştir. Bunlann arasında, trombositlerin < 50 x 109/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 109/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 109/L ise aferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayılan > 70 x 109/L düzeyine yükselirse, NEUPOGEN uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSFTer alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Donörlerin uzun dönem takibi devam etmektedir.

Yine de, NEUPOGEN veya diğer miyeloid büyüme faktörlerinin sağlıklı vericilere uygulanması sonrasında, malign myeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez ve aferez merkezinin, uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

NEUPOGEN ile mobilize edilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücreleri alıcılarında özel önlemler

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik "graft versus host" hastalığı (GvHD) riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

e) Ciddi kronik nötropeni hastalannda

Lösemi veya miyelodiplastik sendroma (MDS) dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımlan, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

). MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlandır ve NEUPOGEN tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik nötropeni hastalannda anormal sitogenetik gelişimle karşılaşıldığında, NEUPOGEN tedavisini sürdürmenin riskleri ile yararlan dikkatle değerlendirilmelidir; MDS veya lösemi ortaya çıkması halinde NEUPOGEN tedavisi kesilmelidir. Ciddi kronik nötropeni hastalannın uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Kostman sendromlu hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (Yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Kan sayımlan

Trombosit sayısı, özellikle NEUPOGEN tedavisinin ilk haftalannda yakından izlenmelidir.

o

Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm ’ün altına düşen hastalarda NEUPOGEN dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Diğerleri

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır. Splenomegali, doğrudan doğruya NEUPOGEN tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, AKN’li hastalann %31’inin palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografık olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NEUPOGEN tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastalann %3’ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağın boyutlan düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hastalann küçük bir bölümünde hematüri/proteinüri meydana gelmiştir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır. Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

f) HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Kan sayımlan

NEUPOGEN tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NEUPOGEN’in başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler ve nötrofıl sayıları önemli oranda artabilir. NEUPOGEN uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS’nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için enaz haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı NEUPOGEN uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NEUPOGEN uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başma NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NEUPOGEN tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (Bkz. HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler; Kan sayımları).

Nötropeni, kemik iliğini infıltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infıltre edici enfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, NEUPOGEN uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir. NEUPOGEN’in kemik iliğini infıltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

g) Diğer özel önlemler

Hem sağlıklı donörlerde hem de kanserli hastalarda, fılgrastim granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSFTer) uygulanmasından sonra, izole dalak yırtılması olguları bildirilmiştir. Bu olguların bazıları ölümcül olmuştur. Bu nedenle, dalak büyüklüğü dikkatli şekilde izlenmelidir (Örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst abdominal ağrı ya da omuz ağrısı bildiren donörlerde veya hastalarda, dalak yırtılması veya büyümesi tanısı düşünülmelidir.

Literatürdeki yayınlarda, orak hücre hastalığı olan kişilerde yüksek lökosit sayılarının, olumsuz bir prognostik faktör olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle klinisyenler, orak hücre hastalığı olan kişilere NEUPOGEN uygularken dikkatli olmalı, gerekli klinik parametreler ve laboratuvar değerlerini yakından izlemeli ve NEUPOGEN ile dalak büyümesi ve vazo-oklusif kriz arasındaki olası ilişkiye karşı dikkatli olmalıdırlar.

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda fılgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadece potansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra fılgrastim kullanımını göz önüne almalıdır.

Altı aydan fazla NEUPOGEN tedavisi gören osteoporozlu hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

NEUPOGEN’in miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NEUPOGEN, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofıl prekürsorları üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsorları azalmış olan hastalarda nötrofıl cevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliği infıltre edilenler gibi).

NEUPOGEN’in "graft versus host" (GvHD) hastalığında etkisi tanımlanmamıştır.

Öksürük, ateş ve dispne ile birlikte pulmoner infıltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS) ön işaretleri olabilir. NEUPOGEN tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

NEUPOGEN sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NEUPOGEN her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.4.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosüpresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen NEUPOGEN’in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosüpresif sitotoksik kemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, NEUPOGEN’in, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye

edilir. NEUPOGEN ile 5-floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir. Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofıl salınmamı artırması nedeniyle, NEUPOGEN’in etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle bir etkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçlan yorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri: Toksisite).

Filgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksi sitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelikte ancak NEUPOGEN ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Neupogen’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Neupogen emziren kadınlara tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki bildirilmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10); yaygm olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler:

Kanser hastalannda görülen yan etkiler

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, NEUPOGEN’in, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. NEUPOGEN/kemoterapi ve plasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkiler arasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi, mukozit, baş ağnsı, öksürük, deri döküntüsü, göğüs ağnsı, genel güçsüzlük, boğaz ağnsı, kabızlık ve spesifik olmayan ağnlar bildirilmiştir.

Aleıjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar bildirilmiş ve yaklaşık yansında reaksiyonlar ilacın başlangıç dozuyla ilişkili bulunmuştur. Genelde i.v. uygulama sonrasında aleıjik semptom bildirimi daha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi, semptomlann yeniden oluşmasına neden olmuştur.

Önerilen dozlardaki NEUPOGEN uygulamalanna, sıklıkla kas ve iskelet sisteminden kaynaklanan özellikle medüller kemiklerdeki ağrılar eşlik eder. Bunlar zaman zaman ciddi (Yaygm- %3) olabilmekle birlikte genelde hafif ya da orta şiddettedir (Çok yaygm- %10) ve genellikle standart ağn kesicilerle kontrol altına alınabilmektedir. Daha seyrek istenmeyen olaylar arasında üriner sorunlar yer almaktadır (Daha çok hafif ya da orta şiddette dizüri). Nadiren, kan basıncında, klinik tedavi gerektirmeyen geçici düşüşlerle karşılaşıldığı bildirilmiştir.

Yüksek doz kemoterapi ve ardından otolog kemik iliği nakli uygulanan bazı vakalarda veno-oklusif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklannı içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir. Bu hastalıklann NEUPOGEN ile neden-sonuç ilişkisi belirlenememiştir.

NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda, seyrek kutanöz vaskülit olayları bildirilmiştir. NEUPOGEN alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir.

Zaman zaman Sweet sendromunun (Akut febril dermatoz) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bireysel olgularda, romatoid artritte alevlenmeler gözlenmiştir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infıltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, serum ürik asit ve gamaglutamil transpeptidaz düzeylerinde, geri dönüşümlü, doza bağımlı ve genellikle hafif ya da orta derecede artışlarla sık olarak karşılaşılmaktadır.

Kanser hastalannda görülen diğer yan etkiler şöyledir Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Alerjik reaksiyonlar.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı.

Vasküler bozukluklar:

Seyrek: Anjiyopati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Öksürük, faringolaringeal ağn.

Çok seyrek: Pulmoner infıltrat.

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygm: Bulantı, kusma.

Yaygm: Kabızlık, diyare.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygm: Alopesi, deri döküntüsü.

Çok seyrek: Sweet Sendromu, kütanöz vaskülit.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokuve kemik hastalıkları:

Yaygm: Göğüs ağrısı, kas-iskelet ağrısı.

Çok seyrek: Romatid Artrit alevlenmesi.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Çok seyrek: Üriner bozukluklar.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Halsizlik, genel güçsüzlük, mukozal inflamasyon.

Yaygm olmayan: Spesifik olmayan ağn.

Araştırmalar

Çok yaygm: Artmış GGT, artmış alkalen fosfataz, artmış LDH, artmış ürik asit.

HIV hastalarında görülen yan etkiler

Klinik çalışmalarda, NEUPOGEN uygulamasına bağlı olduğu düşünülen istenmeyen etkiler, kas-iskelet sistemi ağrılan, genel olarak hafif ile orta derecede kemik ağrısı ve miyalji olmuştur. Bu olayların sıklığı, kanser hastaları için bildirilenlere benzemektedir.

Hastaların %3’ten azında (Yaygm), dalak büyümesinin NEUPOGEN tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygm bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, NEUPOGEN tedavisi ile ilişkisi net değildir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygm: Dalak büyümesi.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağnsı, kemik ağrısı, miyalji.

Periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde görülen yan etkiler

En yaygm bildirilen istenmeyen etki, hafif ile orta derecede geçici kas-iskelet sistemi ağnlarıdır.

Filgrastim verilen sağlıklı donörlerde, geçici ve minör alkalen fosfataz, LDH, SGOT ve ürik asit artışlan bildirilmiştir; bunlar klinik sekel bırakmamıştır.

Artrit semptomlarında alevlenmeler, seyrek olarak gözlenmiştir.

Şiddetli alerjik reaksiyonlan düşündüren semptomlar çok seyrek bildirilmiştir.

PKPH donör çalışmalannda filgrastimin neden olduğuna inanılan baş ağnları bildirilmiştir. Lökositoz (BKH>50x109/L) donörlerin %4l’inde (Çok yaygm) gözlenmiştir ve fılgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35’inde (Çok yaygm) geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100xl09/L) gözlenmiştir.

Yaygm ancak genellikle asemptomatik splenomegali vakalan bildirilmiştir.

Allojenik donörler (Aynı zamanda normal veya sağlıklı olarak adlandırılan) için, pulmoner advers olaylar (Hemoptizi, pulmoner infıltrat) çok seyrek (<%0.01) olarak rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygm: Lökositoz, trombositopeni.

Yaygm: Splenomegali.

Yaygm olmayan: Dalak bozukluğu.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygm olmayan: Şiddetli aleıjik reaksiyon.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygm olmayan: Hiperürisemi.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygm: Baş ağnsı.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok seyrek: Hemoptizi, pulmoner infıltratlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygm: Kas-iskelet ağnsı.

Çok seyrek: Romatid artrit alevlenmesi.

Araştırmalar

Yaygm: Artmış alkalen fosfataz, artmış LDH.

Yaygm olmayan: Artmış SGOT.

NEUPOGEN’e bağlanabilen klinik advers reaksiyonlar içinde en yaygın olarak karşılaşılanlar kemik ağrısı ve genel kas-iskelet sistemi ağrılarıdır.

Ciddi kronik nötropeni hastalannda NEETPOGEN tedavisi ile ilgili istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir ve söz konusu reaksiyonlann sıklığı zaman içinde azalmıştır.

Görülen diğer yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır. Hastalann %10’dan daha azında (Yaygm), NEETPOGEN tedavisine başlandıktan kısa bir süre sonra baş ağnsı ve diyare bildirilmiştir. Anemi ve burun kanaması da bildirilmiştir.

Olasılıkla NEETPOGEN tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalannın %2’sinden daha azında (yaygm) görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağnsı, hepatomegali, artralji, saç dökülmesi, osteoporoz ve deri döküntüsüdür.

Uzun süreli tedavilere bağlı olarak CKN hastalannın %2’sinde (Yaygm) kutanöz vaskülit bildirilmiştir. Çok seyrek bazı vakalarda proteinüri/hematüri’ye rastlanmıştır. Serum ürik asit, laktat dehidrogenaz ve alkalen fosfataz düzeylerinde klinik belirtilere yol açmayan geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tokluk kan şekeri düzeyinde geçici ve orta derecede düşüşler de gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygm: Anemi, splenomegali Yaygm: Trombositopeni.

Yaygm olmayan: Dalak bozukluklan.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygm: Hiperürisemi.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygm: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok yaygm:Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygm: Diyare.

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygm: Hepatomegali.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygm: Alopesi, deri döküntüsü, kütanöz vaskülit.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygm: Kas-iskelet ağnsı.

Yaygm: Osteoporoz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygm: Enjeksiyon yerinde ağrı.

Araştırmalar

Çok yaygm: Azalmış glukoz, artmış alkalen fosfataz, artmış LDH.

Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Aleıjik reaksiyonlar.

Filgrastim kullanan hastalarda, başlangıçta veya izleyen tedavide, anafılaksi, deri döküntüsü ve ürtiker dahil alerjik tip reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda, yeniden ilaca başlanmasıyla semptomların yeniden oluşması nedensel bir ilişki olduğunu düşündürür.

Ciddi aleıjik reaksiyon yaşayan hastalarda fılgrastim tedavisi daimi olarak durdurulmalıdır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Dalak yırtılması.

G-CSF alan sağlıklı donörlerde ve hastalarda, çok seyrek dalak yırtılması vakalan bildirilmiştir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). .

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Sweet Sendromu.

Sweet sendromunun (Akut febril dermatoz) seyrek vakalan (>%0.01 ve <%0.1) bildirilmiştir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalannda psödogut vakaları bildirilmiştir.

Orak hücre hastalığı olan olgularda, bazıları ölümcül olan, orak hücre krizlerinin izole olguları bildirilmiştir.

Laboratuvar bozuklukları

Sitotoksik kemoterapi sonrası fılgrastim alan hastalarda, ürik asit, alkalen fosfataz ve laktat dehidrogenazda, klinik bulgu vermeyen, geri dönüşlü, hafif veya orta derecede artışlar görülmüştür.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NEUPOGEN’in doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir.

Kemik İliği Transplantasyonu çalışmalannda hastalara, toksik etkiler olmaksızın 138 mikrogram/kg/gün’e kadar olan dozlar uygulanmıştır.

NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında düşer ve 1-7 günde normal seviyelere döner.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler)

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyancı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofıl üretimini ve salimim düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (fılgrastim) içeren NEUPOGEN, periferik kandaki nötrofıl sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalannda NEUPOGEN dolaşımdaki eozinofıl ve bazofıl sayısında minör bir artışa neden olur. Bu hastalardan bazılannda tedaviye başlamadan önce eozinofiii veya bazofıli mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. NEUPOGEN’e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. NEUPOGEN tedavisinin kesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında azalır ve 1-7 gün içinde normal seviyelere gelir.

NEUPOGEN ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans, şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha az antibiyotik kullanımını gerektirir.

NEUPOGEN ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapi sini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarak azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonlann sıklığında bir azalma olmamıştır.

Tek başma ya da kemoterapi sonrası NEUPOGEN kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artınlan otolog periferik kan progenitör hücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajik komplikasyonlann gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandınr.

NEUPOGEN ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda NEUPOGEN kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofıl sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda NEUPOGEN kullanımı, normal nötrofıl sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosüpresif ilaçlann planlanmış doz uygulamalannın yapılabilmesine imkan verir. NEUPOGEN ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde, in vitro ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

Genel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulama sonrasında, fılgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında filgrastimin mutlak biyoyararlanımmın, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz fılgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyon yarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutan yoldan verilmiş olsun, fılgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg’dır.

Uygulamanın sonlandırılmasım takiben, fılgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ile kanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü, alıcılardaki nötrofılinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofıl aracılı klerensin genişlemiş nötrofıl havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir. Kemoterapi sonrasında fılgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonlan

hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, fılgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozlann subkutan yolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonlan 8-16 saat süreyle 10 ng/mL’nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan fılgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve

farmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRDTi hastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki fılgrastim farmakokinetiğinin, vücut

ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, fılgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, fılgrastim bakteriyel gen mutasyonlarım indüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi için büyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Mutajenisite:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:

Filgrastimin 500 mikrogram/kg’a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.

Teratoj eni site:

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda NEUPOGEN’in teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir ancak malformasyon görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

NEUPOGEN, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa NEUPOGEN %5’lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Seyreltilmiş NEUPOGEN cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltil di ğinde, NEUPOGEN cam ve PCV, poliolefın (polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastik türleri ile geçimlidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2 - 8°C arasında (Buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

NEUPOGEN ROCHE 48 MU enjeksiyona hazır şırınga, 0.5 mL, 5 adet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şırıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

NEUPOGEN enjeksiyona hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne” uygun olarak imha edilmelidir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
LEUCOSTIM	8699769950149
LEUKOPLUS	8680678450042
NEUPOGEN	8699862950121	5,040.90TL
NIVESTIM	8699643950036
TEVAGRASTIM	8699638953707	528.60TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.