NAVELBINE 20 mg 1 yumuşak kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vinka alkaloitleri ve analoglan ATC Kodu: L01C A04

Vinorelbin vinka alkaloitleri ailesinden bir antineoplastik ilaç olmakla birlikte, diğer tüm vinka alkaloitlerinden farklı olarak vinorelbinin katarantin kısmı yapısal olarak değiştirilmiştir. Etkisini, moleküler düzeyde, hücrenin mikrotübül aygıtında dinamik tübülin dengesi üzerinde gösterir. Tübülin polimerizasyonunu inhibe eder ve tercihen mitotik mikrotübüllere bağlanır, aksonal mikrotübülleri yalnızca yüksek konsantrasyonlarda etkiler. Tübülin spiralizasyonunu indüksiyonu vinkristine göre daha azdır.

Vinorelbin mitozu G2-M evresinde bloke ederek, interfaz ya da mitoz ardından hücre ölümüne sebep olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Vinorelbinin farmakokinetik özellikleri kanda değerlendirilmiştir.

Emilim

Vinorelbin, ağız yolundan uygulamadan sonra hızla emilir ve 80 mg/m² dozdan sonra yaklaşık 130 ng/ml olan plazma tepe konsantrasyonuna (C_maks) 1.5 ile 3 saat (t_maks) arasında ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %40’dır ve yiyeceklerle birlikte alınması vinorelbin maruziyetini değiştirmez.

60 mg/m² ve 80 mg/m² dozlarında oral vinorelbin, 25 mg/m² ve 30 mg/m² dozunda i.v formda vinorelbinin kanda ulaştığı konsantrasyona karşılık gelir.

Kanda bulunan vinorelbin, 100 mg/m² doza dek oransal olarak artar. Maruziyetteki kişiler arası fark oral ve iv uygulama ardından benzerdir.

Dağılım

Kararlı durumdaki dağılım hacmi ortalama 21.2 l/kg (7.5-39.7l/kg) olup, yaygın doku dağılımı gösterir.

Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır (% 13.5); vinorelbin kan hücrelerine, özellikle de trombositlere kuvvetli bağlanır (%78).

Vinorelbinin akciğer tarafından alınması önemli düzeydedir; pulmoner cerrahi biyopsiler vinorelbin konsantrasyonunun serum konsantrasyonunun 300 katı olduğunu gösterir. Vinorelbin merkezi sinir sisteminde bulunmaz.

Bivotransformasvon

Vinorelbin esas olarak karaciğer sitokrom P450’nin CYP 3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Tüm metabolitleri tanımlanmış olup, muhtemelen karboksil esteraz ile oluşan kandaki ana metaboliti 4-0-deasetil vinorelbin dışında bu metabolitlerden hiçbiri aktif değildir.

Sülfat ya da glukuronat konjugatı bulunmaz.

Eliminasvon

Vinorelbinin terminal yan ömrü yaklaşık 40 saattir. Kan klirensi yüksek olup, karaciğer kan akımına yakındır ve ortalama 0.72 1/saat/kg’dır (0.32-1.26 l/saat/kg¹).

Böbreklerden atılımı azdır (uygulanan dozun <%5) ve çoğunlukla ana bileşik halinde atılır. Safra ile atılım, hem metabolitlerinin hem de tekrar elde edilen temel bileşik olan değişmemiş vinorelbinin esas atılım yoludur.

Özel hasta grupları

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğunun vinorelbin farmakokinetiği üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonlarının azalması durumunda, renal atılımın düşük düzeyde olması nedeniyle vinorelbin dozunun azaltılması gerekli değildir. Oral vinorelbinin farmakokinetiği hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin < 1.5 x ULN ve ALAT ve/veya ASAT 1.5-2.5 x ULN) 60 mg/m² doz sonrasında ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin 1.5-3 x ULN ve ALAT ve ASAT düzeyi ne olursa olsun) 50 mg/m² doz sonrasında değişmemiştir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri bulunmadığından NAVELBINE bu hastalarda kontrendikedir (bkz bölüm 4.3).

Yaslı hastalar:

NSCLC hastası yaşlılarda (>70 yaş) yürütülen oral vinorelbin çalışmasında yaşın vinorelbinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, yaşlı hastalar duyarlı olduğundan NAVELBINE dozu artırılırken dikkatli olunmalıdır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Kandaki vinorelbin maruziyeti ile lökosit ya da PMN azalması arasında güçlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vinorelbin kromozom hasarına yol açmıştır, fakat Ames testinde mutajenik bulunmamıştır. Vinorelbinin insanda mutajenik etkilere sebep olabileceği düşünülmektedir (anöploidi ve poliploidi indüksiyonu).

Vinorelbin, hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında, embriyo-feto-letal ve teratojenik bulunmuştur.

Tolere edilebilen en yüksek dozda vinorelbin alan köpeklerde, hemodinamik etkilere rastlanmamıştır; test edilen diğer vinka alkaloitlerinde olduğu gibi, yalmzca bazı minör ve anlamlı olmayan repolarizasyon bozukluklan gözlenmiştir.

39 hafta süreyle tekrarlayan dozlarda vinorelbin alan memelilerde kardiyovasküler sistem üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.