MYLERAN 2 mg 100 tablet {Glaxo} Formülü

Bir tablet 2 mg busulfan içerir. Yardımcı maddeler: Titanyum dioksit.

Farmakodinamik özellikleri: Busulfan (1,4-butandiol dimetansülfonat) çift fonksiyonlu alkilleyici bir ilaçtır. DNA'ya bağlanmasının, etki mekanizmasında bir rolü olduğu düşünülür; di-guanil türevleri izole edilmişse de sarmala çapraz bağlanması kesin olarak kanıtlanmamıştır. Busulfanın, granülositopoez üzerindeki selektif etkisini nasıl gösterdiği tam olarak anlaşılmamıştır. Busulfan, tamamen tedavi edici olmamasına rağmen, total granülosit kütlesini azaltmakta çok etkilidir. Hastanın klinik durumunu iyileştirmede ve hastalık belirtilerinin hafifletilmesinde çok etkilidir. Hemoglobin düzeylerindeki durum ve sağkalım süreleri gözönüne alındığında dalak radyoterapisinden üstün olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik Özellikleri: Absorpsiyon: Oral busulfanın biyoyararlanımı yetişkinlerde bireyler arasında %47 ila %103 (ort %68) değişkenlik gösterir. Busulfan eğri altındaki alan (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonları (Cmax) doğrusal olarak doza bağlıdır. 2 mg oral dozu takiben busulfan EAA ve Cmax sırasıyla 125±17 nanogram.saat/ml ve 28±5 nanogram/ml’dir. Busulfan uygulaması ve plazmada saptanması arasında 2 saate varan bir süre bildirilmiştir. Yüksek doz tedavi: İlaç için miktar tayini deneyi gaz sıvı kromatografisinde elektron yakalama tekniği ile veya yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) kullanılarak yapılmıştır. Yüksek dozda busulfan (4 gün her 6 saatte 1mg/kg) uygulamasını takiben yetişkinlerde EAA ve Cmax değerleri yüksek derecede değişkenlik gösterir; ancak HPLC ile ölçüldüğünde sırasıyla 8260 nanogram.saat/ml (yayılım 2484 ila 21090) ve 1047 nanogram/ml (yayılım 295 ila 2558) ve gaz kromatografi ile ölçüldüğünde sırasıyla 6135 nanogram.saat/ml (yayılımı 3978 ila 12304) ve 1980 nanogram/ml’dir (yayılımı 894 ila 3800).

Dağılım: Busulfan yetişkinlerde 0.64±0.12 L/kg’dır. Busulfan yüksek dozda verildiğinde beyin omurilik sıvısına(BOS) plazma ile karşılaştırılabilir oranlarda geçer: ortalama BOS:plazma oranı:1.3:1. Tükrük:plazma oranı:1.1:1’dir. Plazma proteinlerine geriye dönüşümlü olarak bağlanan busulfan düzeyi önemsizden yaklaşık olarak %55’e kadar değişkenlik göstermiştir. İlacın kan hücrelerine ve plazma proteinlerine geriye dönüşümsüz bağlanması sırasıyla %47 ve %32’dir.

Metabolizma: Busulfan metabolizması glutation ile, karaciğerde oluşan ve glutation-S-metil transferazın aracılık ettiği bir reaksiyonu içerir. Yüksek doz busulfan ile tedavi edilen hastalarda, busulfan üriner metabolitleri 3-hidroksisulfolan, tetrahidrotiofen 1-oksit ve sulfolan olarak belirlenmiştir.

Eliminasyon: Busulfan ortalama eliminasyon yarı-ömrü 2.3 ve 2.8 saattir. Yetişkin hastalarda busulfan klerensi 2.4 ila 2.6 ml/dak/kg olarak bildirilmiştir. Busulfan eliminasyon yarı-ömrü tekrarlanan dozlarda azalır; bu durum busulfanın kendi metabolizmasını giderek arttırdığını düşündürmektedir. Çok düşük miktarda busulfan (%1 ila 2) değişmeden idrarla atılır.

Özel hasta populasyonları:

Çocuklar: Çocuklarda oral busulfan biyoyararlanımı %22 den %120’ye varan aralıkta bireyler arası büyük oranda değişkenlik gösterir. Plazma klerensi, 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg dozda verildiğinde yetişkinlerdekinden 2 ila 4 kez daha yüksektir. Vücut yüzey alanına göre doz verilen çocuklarda yetişkinlerde görülene benzer EAA ve Cmax değerleri görülmüştür. 15 yaş altı çocuklarda EAA’nın yetişkinlerdekinin yarısı ve 3 yaş altındaki çocuklarda   yetişkinlerdekinin dörtte biri olduğu gösterilmiştir. Busulfanın çocuklardaki dağılım hacmi 1.15±0.52 L/kg’dır. Busulfan 4 gün her 6 saatte bir 1 mg/kg verildiğinde BOS:plazma oranı 1.02:1 olarak saptanmıştır. Ancak, 4 gün her 6 saatte bir 37.5 mg/m² dozda verildiğinde oran 1.39:1’dir.

Obez hastalar: Obezitenin busulfan klerensini arttırdığı bildirilmiştir. Obezlerde vücut yüze

Myleran Film Tablet kronik granülositik löseminin kronik fazının palyatif tedavisinde endikedir. Myleran Film Tablet özellikle belirgin trombositozu olan olgularda, polisitemi verada uzun süreli remisyon oluşturmada etkilidir. Myleran Film Tablet, bazı seçilmiş esansiyel trombositemi ve miyelofibrozis vakalarında da yararlı olabilir.

Myleran Film Tablet, hastalarda yüksek doz busulfan ve siklofosfamid kombinasyonunun mevcut en iyi seçenek olduğu düşünüldüğü durumlarda, hematopoyetik projenitor hücre transplantasyonunda hazırlayıcı tedavi olarak endikedir.

Busulfana dirençli olduğu bilinen hastalarda Myleran Film Tablet kullanılmamalıdır. Myleran Film Tablet daha önce busulfan veya bileşenlerine aşırıduyarlılık reaksiyonu göstermiş hastalara verilmemelidir.

MYLERAN FILM TABLET, SADECE BU TÜR İLAÇLARI UYGULAMA DENEYİMİ OLAN HEKİMLER TARAFINDAN UYGULANMASI GEREKEN AKTİF BİR SİTOTOKSİK AJANDIR.

Canlı organizma aşısı kullanarak immunizasyon, bağışıklığı bastırılmış hastalarda enfeksiyona neden olma potansiyeli taşır. Bu nedenle canlı organizma aşılarıyla immünizasyon önerilmez.

Hastada akciğer toksisitesi gelişirse Myleran Film Tablet tedavisi kesilmelidir (Bkz.Yan Etkiler/Advers Etkiler). Myleran Film Tablet genel olarak, radyoterapi ile birlikte veya hemen radyoterapi sonrasında verilmemelidir. Myleran Film Tablet blast transformasyonu meydana geldikten sonra etkili değildir. Pulmoner toksisite olasılığı olan hastalara anestezi gerekiyorsa, hastaya verilen oksijen konsantrasyonu emniyetli en düşük oranda korunmalı ve post-operatif respiratuvar bakımda dikkatli olmalıdır. Kronik granülositik lösemili hastalarda hiperürisemi ve/veya hiperürikozüri yaygındır ve Myleran Film Tablet tedavisine başlanmadan önce bunlar düzeltilmelidir. Tedavi esnasında, hiperürisemi ve ürik asit nefropatisi riski yeterli hidrasyon ve allopurinol kullanımı dahil uygun profilaksi ile önlenmelidir.

Mutad doz tedavisi: Myleran Film Tablet ile birlikte itrakonazol veya metronidazol verilen hastalar busulfan toksisitesi yönünden takip edilmelidirler. Bu ilaçlar birlikte verildiğinde haftalık kan sayımı ölçümleri yapılmalıdır (Bkz:İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Yüksek doz tedavisi: Eğer yüksek dozda Myleran Film Tablet veriliyorsa, hastalara fenitoinden çok tercihan bir benzodiazepin ile profilaktik antikonvülsan tedavi uygulanmalıdır. (Bkz:Yan Etkiler/Advers Etkiler ve İlaç Etkileşmeleri). Yüksek dozda Myleran Film Tablet ile birlikte itrakonazol veya metronidazol verildiğinde busulfan toksisite riskinin arttığı bildirilmiştir (Bkz:İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Yüksek dozda busulfan ve metronidazolün birlikte uygulanması önerilmez. İtrakonazol ile birlikte yüksek doz Myleran Film Tablet’in verilmesi hekimin yorumuna bağlıdır ve risk/yarar oranı gözönüne alınmalıdır. Yüksek dozda Myleran Film Tablet ve siklofosfamid ile tedavi edilen hastalarda, busulfanın son dozundan sonra siklofosfamid ilk dozu 24 saatten daha fazla geciktirildiğinde hepatik veno-oklüzif hastalık ve diğer tedavi rejimiyle ilgili toksisitelerde insidans azalması gözlenmiştir.

İzleme: Aşırı miyelosupresyon olasılığını ve irreversibl kemik iliği aplazisi riskini önlemek için tedavi boyunca kan sayımlarının kontrolüne çok dikkat edilmelidir (Bkz: Yan Etkiler/Advers Etkiler).

Myleran Film Tabletin emniyetli kullanımı: Kullanım Şekli ve Dozu’na bakınız.

Mutajenite: Myleran Film Tablet uygulanan hastalardan alınan hücrelerde çeşitli kromozom anomalileri görülmüştür.

Karsinojenite: "Uluslararası Kanser Araştırma Örgütü" kısa süreli testler bazında Myleran Film Tablet’i karsinojenik potansiyeli olan ilaçlar sınıfına dahil etmiştir. "Dünya Sağlık Örgütü", Myleran Film tablete maruz kalma ile kanser arasında bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Uzun süre Myleran Film Tablet ile tedavi edilen hastalarda prekanseröz lezyonlara benzeyen bazı değişikliklerle beraber yaygın epiteliyal displazi gözlenmiştir. Myleran Film Tablet verilen hastalarda habis tümörler görüldüğü bildirilmiştir. Diğer alkilleyici ilaçlarda olduğu gibi, Myleran Film Tablet’in lökomojenik olduğuna dair bilgiler artmaktadır. Akciğer kanseri ameliyatına adjuvan olarak iki yıl süreyle Myleran Film Tablet tedavisi uygulanan kontrollü prospektif bir araştırmada, uzun süreli izlemede plasebo verilen gruba göre akut lösemi insidansında artış olduğu görülmüştür. Solid tümör sıklığında bir artış olmamıştır. Akut lösemi, polisitemi veranın olası bir sonucu ise de uzun süreli alkilleyici ajan tedavisi de insidansı artırabilir. Myleran Film Tablet ile polisitemi vera ve esansiyel trombositemi tedavisinde ilacın

Myleran Film Tablet’in istenmeyen etkilerinin sıklığını belirlemekte modern klinik dokümantasyon bulunmamaktadır. İstenmeyen etkilerin insidansı alınan doza ve kombinasyonda verilen diğer terapötik ajanlara bağlı olarak da değişebilir. Sıklık sınıflandırması için aşağıdaki tanım kullanılmıştır: Çok sık≥1/10, sık ≥1/100, <1/10, sık değil ≥1/1000 ve <1/100, nadir ≥1/10.000 ve <1/1000, çok nadir <1/10.000.

Selim, habis ve belirlenmemiş neoplazmalar(kist ve polipler dahil) Sık: Sekonder akut lösemi (Bkz: Uyarılar/Önlemler ve Karsinojenisite)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Çok sık: Lökopeni ve özellikle trombositopeni şeklinde görülen doz ile ilgili kemik iliği depresyonu Nadir: Aplastik anemi Nadiren, tipik olarak uzun süreli mutad dozlardan veya yüksek dozda busulfandan sonra aplastik anemi (bazen geriye dönüşsüz) bildirilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları Nadir: Yüksek dozda konvülsiyonlar (bkz: İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler ve Uyarılar/Önlemler) Çok nadir: Myastenia gravis

Göz bozuklukları Nadir: Lens değişiklikleri ve bilateral olabilen kataraktlar; öncesinde yüksek dozda busulfan tedavisi uygulanan kemik iliği transplantasyonu sonrasında kornea incelmesi bildirilmiştir.

Kardiyak rahatsızlıklar Sık: Yüksek dozda busulfan alan talasemili hastalarda kardiyak tamponaj Solunum, torasik ve mediasten ile ilgili bozukluklar Çok sık: Yüksek dozda kullanımı takiben idyopatik pnömoni sendromu Sık:Uzun süreli mutad dozları takiben interstisyel pnömonit Yüksek veya mutad doz tedavisini takiben tipik olarak anormal pulmoner fizyoloji bulgularıyla birlikte spesifik olmayan kuru öksürük, dispne ve hipoksi şeklinde pulmoner toksisite görülür. Diğer sitotoksik ajanlar ilave akciğer toksisitesine neden olabilir. (Bkz: İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler) Daha sonra uygulanan radyoterapi busulfan nedenli subklinik akciğer harabiyetini artırabilir. Bir kez pulmoner toksisite yerleşirse Myleran Film Tablet’in kesilmesine rağmen prognoz iyi değildir ve kortikosteroidlerin faydalı olduğuna dair çok az bilgi mevcuttur. İdyopatik pnömoni sendromu enfeksiyöz olmayan diffüz pnömoni olup genellikle allogenik veya otolog hemopoyetik transplant öncesi yüksek doz busulfan hazırlayıcı tedavisinden sonra üç ay içinde meydana gelir. Bazı vakalarda bronkolavaj sonrası diffüz alveolar hemoraj görülebilir. Göğüs röntgeni veya bilgisayarlı tomografi taramaları diffüz veya spesifik olmayan fokal infiltratlar ve biyopsi interstisyel pnömonit ve diffüz alveolar harabiyet ve bazen fibrozis gösterir. İnterstisyel pnömonit mutad dozlardan sonra oluşabilir ve pulmoner fibrozise yol açabilir. Bu, bir kaç yılı aşan, uzun süreli tedaviden sonra ortaya çıkar. Başlangıç ekseriya gizlidir; fakat akut da olabilir. Histolojik özellikleri arasında büyük hiperkromatik çekirdekleri olan dev hücrelerin mevcudiyeti ve alveolar ve bronşiyoler epiteliyumda atipik değişiklikler bulunur. Akciğer patolojisi süperempoze enfeksiyonlarla komplike olabilir. Pulmoner ossifikasyon ve distrofik kalsifikasyon görüldüğü de bildirilmiştir. Gastrointestinal rahatsızlıklar Çok sık: Yüksek dozda bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal etkiler ve oral ülserasyon Nadir: Mutad dozlarda bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal etkiler ve oral ülserasyon;bölünmüş dozlarda kullanıldığında olasılıkla azalabilir.

Hepatobiliyer rahatsızlıklar Çok sık: Hiperbilirubinemi, sarılık, hepatik vena-oklüzif hastalık (Bkz: Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşmeleri) ve hepatoselüler atrofiyle birlikte sentrilobular sinozoidal fibrozis ve yüksek dozda nekrozis. Nadir: Mutad dozda kolestatik sarılık ve karaciğer fonksiyon anormallikleri. Sentrilobular sinozoidal fibrozis. Normal terapötik dozlarda Myleran Film Tablet'ın genellikle belirgin şekilde hepatotoksik olmadığı düşünülür. Bunu

Canlı organizma aşıları ile aşılama bağışıklığı baskılanmış kişilerde önerilmez (Bkz:Uyarılar/Önlemler).

Pulmoner toksisiteye neden olan diğer sitotoksiklerin aditif etkisi olabilir. Yüksek dozda Myleran Film Tablet alan hastalara fenitoin verilmesi myeloblatif etkide azalmaya neden olabilir.Yüksek doz Myleran Film Tablet alan hastalara birlikte itrakonazol verilmesinde busulfan klerensinde yaklaşık %20 azalma ve buna karşılık plazma busulfan düzeylerinde artış rapor edilmiştir. Metronidazol busulfan plazma düzeylerinde yaklaşık %80 artışa yol açar. Flukonazolun busulfan klerensi üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Sonuç olarak yüksek dozda busulfanın itrakonazol veya metronidazol ile birlikte verilmesinin busulfan toksisite riskinde artışa eşlik ettiği bildirilmiştir (Bkz:Uyarılar/Önlemler). Yüksek dozda busulfan ve siklofosfamid ile tedavi edilen hastalarda, siklofosfamidin ilk dozu busulfanın son dozundan sonra 24 saatten daha fazla geciktirilerek verilirse hepatik veno-oklüzif hastalık ve diğer tedaviyle ilişkili toksisitelerin insidansında azalma gözlenmiştir.

(Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde)

Myleran Film Tablet’in emniyetli kullanımı İlacın dış kaplama tabakası bozulmamış ve sağlamsa Myleran Film tabletin ellenmesinde hiç bir risk yoktur. Tabletler bölünmemelidir. Myleran Film Tablet ellenirken sitotoksik ilaçların ellenmesiyle ilgili yerel sağlık otoritelerinin kurallarına uyulmalıdır.

Tabletlerin imhası: Myleran Film Tabletin imhasında tehlikeli maddelerin imhası için geçerli olan yerel kurallara uyulmalıdır.

Genel: Myleran Film Tablet genellikle kürler halinde ya da devamlı şekilde uygulanırlar. Doz, hematolojik ve klinik olarak kontrol altında tutulan her hastaya göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Hastalar Myleran Film tabletlerin içeriğinden daha az günlük doza gereksinim duyarlarsa, tedavi aralarında bir veya daha fazla busulfan tedavisiz gün bırakılarak istenen doza ulaşılabilir. Myleran Film tabletler bölünmemelidir. (Bkz:Myleran Film Tablet kullanımı)

Obezler:Obezlerde doz yüzey vücut alanına göre veya ideal kiloya göre ayarlanarak verilmelidir.

Projenitör hücre transplantasyonundan önce hazırlama: Popülasyonlar

• Yetişkinler: Yetişkinlere önerilen busulfan dozu transplantasyondan 7 gün önce başlayarak 4 gün her 6 saatte bir 1mg/kg’dır. Genellikle busulfanın son dozundan 24 saat sonra başlayarak iki gün 60 mg/kg/gün siklofosfamid verilir.(Bkz: Uyarılar/Önlemler)

Kronik miyelojen lösemi ( Kronik granülositik lösemi) Erişkinlerde indüksiyon: Tedavi, hastalık teşhis edilir edilmez başlatılır. Doz günde 0.06 mg/kg'dır. Başlangıçta maksimum günlük doz 4 mg'dır ve tek bir doz olarak verilebilir. Myleran Film Tablet tedavisine cevap, hastadan hastaya değişir ve hastaların çok küçük bir kısmında kemik iliği çok duyarlı olabilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). İndüksiyon fazı sırasında kan sayımı haftada en az bir kez yapılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Semi-logaritmik bir kağıt üzerinde kan sayımlarının grafiğinin yapılması faydalı olabilir. Doz, ancak üç hafta sonraki cevap yetersiz ise yükseltilmelidir. Myleran Film Tablet uygulaması, toplam lökosit sayısı 15 ila 25x10⁹/l arasına düştüğü zamana kadar (tipik olarak 12-20 hafta) devam ettirilmelidir. Daha sonra tedaviye ara verilebilir; tedaviye ara verilmesinden sonraki iki hafta içinde lökosit sayısında daha da fazla bir düşme olabilir. Bu noktadan sonra veya trombosit sayısının 100x109/l'nin altına düşmesinden sonra tedaviye indüksiyon dozuyla devam edilmesine bağlı olarak uzun süreli ve muhtemelen irreversibl bir kemik iliği aplazisi riski vardır. Erişkinlerde idame tedavisi: İndüksiyondan sonra ek Myleran Film Tablet tedavisi uygulanmadan lösemi uzun süre kontrol altına alınabilir; ek Myleran Film Tablet tedavisi genellikle, lökosit sayısı 50x109/l’ye çıktığında veya semptomlar nüksettiğinde tekrar uygulanır. Bazı klinisyenler remisyon sürelerinin kısa olması halinde sürekli idame tedavisini daha pratik bularak tercih etmektedirler. Amaç, lökosit sayısını 10-15x109/l'de tutmaktır; ve kan sayımları en az 4 haftada bir yapılmalıdır. Alışılagelen idame dozu 0.5 - 2mg/gün'dür; fakat hastanın bireysel gereksinimi çok daha düşük olabilir. Eğer hasta bir tabletin içeriğinden daha düşük ortalama günlük doza ihtiyaç duyuyorsa, idame dozu tedavi günleri aralarında bir veya daha çok Myleran Film Tablet’siz günler bırakılarak ayarlanabilir.

Not: Diğer sitotoksik ajanlarla birlikte uygulandığında daha düşük Myleran Film Tablet dozları kullanılmalıdır (Bkz. Advers Etkiler/Yan Etkiler ve İlaç Etkileşmeleri).

Çocuklar: Kronik granülositik lösemi pediyatri yaş grubunda nadiren görülür. Myleran Film Tablet, Philadelphia kromozomu pozitif (Ph pozitif) hastalarda kullanılabilir fakat Ph negatif juvenil tip hastalarda iyi cevap alınmaz.

Polisi

	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.