MILRICOR 10 mg/ 10 ml IV enjeksiyon infüzyon için çözelti içeren 1 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fosfodiesteraz inhibitörleri ATC kodu: C01CE02

Etki mekanizması:

Milrinon düşük kronotrop aktivitesi olan, pozitif inotrop ve vazodilatatördür. Ayrıca sol ventriküler diyastolik gevşemeyi de artırır. Yapısı ve etki şekli dijital glikozidlerinden, katekolaminler veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinden farklıdır. Kalpte ve vasküler kasta pik III fosfodiesteraz izoenziminin selektif inhibitörüdür. Milrinon, A-V nodunun iletiminin hafif artmasını sağlar, ancak başka önemli elektro-fizyolojik etkisi yoktur.

Milrinon enjeksiyonuyla yapılan klinik çalışmalarda, kardiyak output, pulmoner kapiller oklüzyon basıncı ve damar direncini de içeren konjestif kalp yetmezliğinde, kalp atım hızı üzerinde klinik olarak önemli etkisi olmadan veya miyokard oksijen tüketimi olmadan hemodinamik endekslerinde hemen düzeltme yaptığı gösterilmiştir. İntravenöz milrinon tedavisi sırasında hemodinamik düzelmeye, New York Kalp Birliğinin sınıflandırması ile ölçüldüğü gibi, konjestif kalp yetmezliğinde klinik semptomatik düzelme eşlik eder.

Pediyatrik popülasyon

Literatür taraması ile kardiyak cerrahi operasyonu, septik şok veya pulmoner hipertansiyonu takiben düşük kardiyak output sendromu olan hastalar ile ilgili klinik çalışmalar bulunmuştur. Uygulanan dozlar 30-60 dakika boyunca 50-75 mcg/kg yükleme dozu ve onu takiben 35 saate kadar 0,25-0,75 mcg/kg/dakika sürekli intravenöz infüzyondur. Bu çalışmalarda, milrinon ile kardiyak outputta artış, kardiyak dolum basıncında azalma, kalp hızında ve miyokardial oksijen tüketiminde küçük değişiklikler ile sistemik ve pulmoner vasküler dirençte azalma gözlenmiştir.

Uzun süreli milrinon kullanımı ile ilgili çalışmalar 35 saatten daha uzun süre MİLRİCOR uygulanmasını önermek için yeterli değildir.

Bazı çalışmalarda, milrinonun pediyatrik kullanımı, nonhiperdinamik septik şoku olan hastalarda, (Barton ve arkadaşları, 1996; Lindsay ve arkadaşları, 1998); Fallot onarımının tetrolojisinden sonra milrinonun postbypass pulmoner hipertansiyon üzerindeki etkisi (Chu ve arkadaşları, 2000); Fanton tipinde prosedürden sonra nitrik oksidin ve milrinonun pulmoner dolaşım üzerindeki kombine etkisi (Cai ve arkadaşları, 2008) araştırılmıştır.

Bu çalışmaların sonuçları yetersizdir. Bu nedenle, milrinonun bu endikasyonlarda kullanımı önerilmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Dağılım:

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara, MİLRİCOR'un 12,5-125 mcg/kg intravenöz enjeksiyonunu takiben; dağılım hacmi 0,38 litre/kg/saattir, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2,3 saat ve klerensi 0,13 litre/kg/saattir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalara 0,2–0,7 mcg/kg/dakika intravenöz infüzyonunu takiben; dağılım hacmi 0,45 litre/kg, ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü 2,4 saat ve klerensi 0,14 litre/kg/saattir. Bu farmakokinetik parametreler doza bağımlı değildir ve enjeksiyonları takiben plazma konsantrasyonuna karşı zaman eğrisi altındaki alan önemli ölçüde doza bağımlıdır.

MİLRİCOR'un yaklaşık % 70'nin (denge diyalizi tarafından) insan plazma protein bağlandığı gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

5 metaboliti vardır fakat O-glukuronid metaboliti biyotrasformasyonun önemli kısmını temsil eder.

Eliminasyon:

Oral uygulanan milrinonun başlıca atılımı idrar yolu ile (%83) ve onun metaboliti olan O- glukuronid (%12) ile gerçekleşir.

Normal bireylerde eliminasyon idrar yolu ile hızlıdır, ilacın verilmesini takiben, ilk iki saat içinde geri kazanım yaklaşık %60 ve ilk sekiz saat içinde geri kazanım yaklaşık % 90'dır. Milrinonun ortalama renal klerensi yaklaşık 0,3 litre/dk'dır, bu aktif salgının göstergesidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Milrinon, çocuklarda, yetişkinlere kıyasla daha hızlı temizlenir. Ancak infantların klerensi çocuklarınkinden önemli ölçüde daha düşüktür. Preterm bebeklerde ise klerens daha düşüktür. Yetişkinlere göre daha hızlı olan klerens nedeniyle milrinonun kararlı durum plazma konsantrasyonu çocuklarda yetişkinlere göre daha düşüktür. Renal fonksiyonları normal olan pediyatrik popülasyonda 6-12 saatlik 0,5-0,75 mcg/kg/dk sürekli infüzyondan sonra kararlı durum milrinon plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak 100-300 ng/ml'dir.

Açık kalp ameliyatı sonrası, yenidoğanlarda, infantlarda ve çocuklarda 0,5-0,75 mcg/kg/dk'lık intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi, yaş grupları arasında anlamlı bir değişiklik olmadan, 0,35-0,9 litre/kg arasındadır. Çok erken doğmuş bebeklere doğumdan sonra düşük sistemik çıkışı önlemek için uygulanan 0,5 mcg/kg/dk intravenöz infüzyonu takiben milrinonun dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 litre/kg'dır.

Birçok farmakokinetik çalışma, pediyatrik popülasyonda klerensin artan yaş ile birlikte arttığını göstermiştir. İnfantların klerensi (3,4-3,8 ml/kg/dk) çocuklarınkinden (5,9-6,7 ml/kg/dakika) önemli ölçüde daha düşüktür. Yenidoğanlarda milrinon klerensi yaklaşık olarak 1,64 ml/kg/dk; preterm infantlarda ise klerens daha düşüktür (0,64 ml/kg/dk).

Milrinonun ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü infantlarda ve çocuklarda 2-4 saat ve preterm infantlarda 10 saattir.

Pediyatrik hastalarda, farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için milrinonun optimum dozu yetişkinlere göre daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır; ancak preterm bebeklerde farmakodinamik etkinliğin eşik değerinin üzerinde değer elde etmek için uygulanması gereken optimum doz çocuklardakine göre daha düşüktür.

Patent duktus arteriyoz

Milrinon böbrekler yoluyla atılır ve ekstraselüler boşluk ile sınırlı olan dağılım hacmi vardır. Bu durum, patent duktus arteriyoz ile ilişkili olan aşırı sıvı ve hemodinamik değişikliklerin milrinonun dağılımı ve atılımı üzerinde etkisi olduğunu gösterir. (Bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve 5.3'e bakınız.)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Juvenil hayvanlar:

PDE 3 inhibitörlerin duktus-genişleten etkilerini yakın dönem sıçan yavrularında ve onların diferansiyel etkilerini yakın dönem ve preterm fetal sıçanlarda açıklamak için bir klinik öncesi çalışma yürütülmüştür. Milrinon ile postnatal duktus dilatasyonu 3 dozda çalışılmıştır (10,1ve 0,1 mg/kg). Milrinonun dilatör etkisi, indometazin ile daraltılan fetal duktusa, milrinonun (10,1 ve 0,1 mg/kg) ve indometazinin (10 mg/kg) D21 (yakın dönem) ve D19 (preterm) anne sıçana eş zamanlı olarak uygulanması ile çalışılmıştır. Bu in vivo çalışma, milrinonun fetal ve postnatal daralmış duktus arteriyozun doza-bağımlı dilatasyonunu başlattığını göstermiştir. Enjeksiyon ile uygulanan doğumdan hemen sonra uygulanmasının dilatör etkilerinin

doğumdan 1 saat sonra uygulanmasına kıyasla daha potent olduğu görülmüştür. Ayrıca bu çalışma olgun olmayan duktus arteriyozun olgun duktus arteriyoza göre milrinona daha duyarlı olduğunu göstermiştir (Bölüm 4.2,4.4,4.8 ve 5.2'ye bakınız).

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.