MIKOCEPT 500 mg 50 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Mikofenolat Mofetil }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Mikofenolat Mofetil
Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş. | 12 July  2013

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MİKOCEPT 500 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir film kaplı tablet, 500 mg mikofenolat mofetil içerir.

Kroskarmeloz sodyum 25.9 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

MİKOCEPT tabletler, lavanta-renkte, oblong, bir yüzü çentikli film kaplı tabletlerdir.


4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasyoniarı

MİKOCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profılaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

MİKOCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profılaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir,

MİKOCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profılaksisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Böbrek reddi profılaksisinde standart dozu

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1 g’lık doz (günlük doz 2 g) önerilir. Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g’lık doz (günlük doz 3 g) kullanılmasının, güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda etkinlik açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir. Günde 2 g MİKOCEPT alan hastalarda, günde 3 g MİKOCEPT alan hastalara kıyasla, genel güvenlilik profilinin daha iyi olduğu gösterilmiştir.

Kalp reddi profılaksisinde standart dozu

Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1.5 g’lık doz (günlük doz 3 g) önerilir.

Karaciğer reddi profılaksisinde standart dozu

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), 1 g’lık doz (günlük doz 2 g) ya da günde iki kez oral 1.5 g’lık doz (günlük 3 g) önerilir.

İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu

İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 g’lık doz önerilir.

MİKOCEPT’in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar

Ağır kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu olan hastalarda (glomerüler fıltrasyon hızı < 25 ml/dak./1.73 m2), böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g’dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm

5.2.).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastalan ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar

Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalannda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2.).

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastalan için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Böbrek reddi profilaksisinde standart dozu

3 aylıktan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda, vücut yüzey alanı 1.5 ırf’den büyük olan hastalara günde iki kez 1 g (günlük doz 2 g) MİKOCEPT film kaplı tablet reçetelenebilir.

Kalp reddi profilaksisinde standart dozu

Pediyatrik karaciğer transplantasyonu hastalan için veri mevcut değildir.

İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu

Pediyatrik böbrek transplantasyonu hastalannda, ilk veya refrakter böbrek reddi için veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon ( > 65):

Böbrek transplantasyon hastalannda önerilen günde iki kez 1 g’lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalannda önerilen günde iki kez
1.5

g’lık doz yaşlı hastalar için uygundur (bkz. bölüm 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

MİKOCEPT’e karşı aleıjik reaksiyonlar gözlenmiştir.

MİKOCEPT;

• Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişimine yol açabilir. Yalnızca, immünosüpresif tedavi ve transplantasyon hastalarının tedavisinde deneyimli olan hekimler MİKOCEPT uygulamalıdır. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Hekimler, kadın hastalan gebelik sırasında MİKOCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.

MİKOCEPT’in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital mal formasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yank dudak ile yank damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlanna ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlan’na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalannda görülen mal formasyonlarla benzerlik göstermektedir. Hamilelik durumunun negatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. MİKOCEPT kullanan kadın hastalarda hamilelik testi negatif olduğu

4

gösterildikten sonra, ilaç kullanımı süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. İlaç kesildikten sonra hasta
6

hafta süre ile hamile kalmamalıdır.

İlaç kombinasyonları içeren immünosupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak MİKOCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8.). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.

MİKOCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunlan derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Bağışıklık sisteminin aşın baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi artırabilir.

Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral reaktivasyonu içerirler. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakalan bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler gösteren hastalarda ayıncı tanı için PML’yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği şekilde bir nörologa danışılması da göz önünde bulundurulmalıdır.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda mikofenolat mofetil kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Hastalann izlenmesi, BK virüs ile ilişkili nefropati riski taşıyan hastalan tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileri gösteren hastalar için immünosupresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA’nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya MİKOCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA’nın geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.

Hastalara, MİKOCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5.). influenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.

MİKOCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı olduğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

MİKOCEPT, bir İMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inibitörü olduğundan; teorik olarak, ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

MİKOCEPT’in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.

Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görülen anlamlı azalma dikkate alındığında, mikofenolat mofetilin etkinliğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan ilaçlarla MİKOCEPT’in aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (bkz. bölüm 4.5.).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda günde iki kez 1 g’dan daha yüksek dozların uygulanmasından kaçınılması gerekir (bkz. bölüm 5.2. ve bölüm 4.2.).

Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm
5

.

2

. ve bölüm 4.2.). Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarına dair veri bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).

Laboratuvar takibi

Mikofenolat mofetil alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. Mikofenolat mofetil alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi, mikofenolat mofetile, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (bkz. bölüm 4.2.). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofil sayısı <1.3 x 1 0
3

/jj.L) , MİKOCEPT kullanımına ara verilmeli veya doz düşürülmelidir ve hasta dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Yardımcı maddeler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:

Mikofenat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA’nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenat mofetilin ve asiklovirin veya öncü ilaçlarının (öm. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha fazla artma potansiyeli bulunmaktadır.

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:

Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofelitin absorpsiyonu azalır. Kolestiramin:

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulamasından sonra, MPA’nın EAA’sında %40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak böbrek transplantasyonu hastalarında, mikofenolat mofetil ve CsA’nm birlikte kullanımı, sirolimus ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla, MPA maruziyetinde %30-50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.

Gansiklovir:

Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (bkz. bölüm

5.2. ve bölüm 4.4.) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasma sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve mikofenolat mofetil doz ayarlamasına gerek yoktur. Mikofenolat mofetil ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifier:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, mikofenolat mofetil uygulamasından etkilenmez. Uç menstrüel siklus boyunca mikofenolat mofetil (günde iki kere
1

g) ile etinilöstradiol (0.02-0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05-0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli 18 kadında yapılan bir çalışma mikofenolat mofetilin serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, mikofenolat mofetilin oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (bkz. bölüm 4.6.).

Rifampisin:

Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu hastalasında rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA 0-12 saat) %70 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla mikofenolat mofetil dozlarının ayarlanması önerilmektedir.

Takrolimus:

Mikofenolat mofetil ile birlikte alınan takrolimus maruziyetinin karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya Cma|<s’ına etkisi olmamıştır. Benzer bulgu, böbrek transplantasyonu alıcılarında gerçekleştirilen son çalışmada da gözlenmiştir. Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun mikofenolat mofetil ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalannda, takrolimus alan hastalara çoklu mikofenolat mofetil dozları uygulandığında, takrolimus EAA’sında yaklaşık %20 azalma olmuştur.

Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:

Mikofenolat mofetil bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, MPA’nın sistemik maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin ve metronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA EAAO-48’ını %30 oranında azaltmıştır.

Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulonik asit:

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalannda ön-doz MPA konsantrasyonlarında %54
oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlerin klinik ilgisi net değildir.

Diğer etkileşimler:

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG’nin plazma EAA’sını 3 kat artırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG’nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

Sevelamer ve mikofenolat mofetilin erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, MPA Cmaks ve EAAo-i
2

’mı sırasıyla %30 ve %25 azaltmıştır. Bu veriler, MPA emilimine etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının tercihen mikofenolat mofetil alıntımdan

2

saat sonra verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Mikofenolat mofetil’in gebelik ve fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MİKOCEPT kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 hafta önceki serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/ml duyarlılıkla negatif olması gerekir. Negatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksızın, hekim MİKOCEPT ile tedaviye başlamamalıdır.

Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile MİKOCEPT tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten
6

hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse iki güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.5). Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanın gerekliliği üzerinde görüşerek karar vermelidir.

Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında MİKOCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.

MİKOCEPT’in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital malformasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yarık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlan’na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde advers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, maternal toksisite ile ilişkili dozlardan daha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu için klinik çalışmalarda önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara ilişkin yeterli ve kontrollü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, MİKOCEPT gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara neden olabilir. Bu nedenle hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MİKOCEPT kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Mikofenolat mofetilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetilin sütle atıldığını göstermektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle MİKOCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İmmünsüpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, altta yatan hastalıkların varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle genellikle zordur.

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>
1

/

10.000

ila <

1

/

1000

); çok seyrek (<

1

/

10

.

000

); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Mikofenolat mofetilin böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin (öm. fırsatçı enfeksiyonlar) görülme sıklığında artma gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Refrakter böbrek transplantasyonu reddi için tedavi edilen hastalarda mikofenolat mofetilin güvenilirlik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engellenmesi için yapılan üç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. Mikofenolat mofetil uygulanan hastalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağrı, sepsis, kusma ve bulantı ve dispepsi ile devam eden diyare ve lökopeni’dir.

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).

En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygm olmayan) ile % 1’inde (yaygm) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.

Hastaların %1.6 ile %3.2’sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0.7 (yaygın olmayan) ile %2.1’inde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında
1

yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refrakter böbrek reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfoma oranı %3.9’dur (yaygın).

Bütün transplantasyon hastalan artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4.). En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks’tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5’tir (çok yaygın).

Mikofenolat mofetil oral uygulamasını takiben güvenlik profili

Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan kontrollü çalışmaların (3 çalışma, günlük 2 g ve 3 g dozda), kontrollü kalp transplantasyonu ve kontrollü karaciğer transplantasyonu çalışmalannın sonuçlarına göre, >%10 (çok yaygın) ve %3-
<%10

(yaygın) olarak rapor edilen advers olaylar aşağıda açıklanmıştır:

Sistem Organ Sınıfı

Böbrek Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=991)*

Kalp T ransplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=289)**

Karaciğer Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=277)***

Kan ve lenf

sistemi

hastalıkları

Çok yaygm (>%10)

• anemi (hipokronik anemi dahil),

• lökositoz,

• lökopeni,

• trombositopeni

• anemi (hipokronik anemi dahil),

• ekimoz,

• lökositoz,

• lökopeni,

• trombositopeni

• anemi (hipokronik anemi dahil),

• lökositoz,

• lökopeni,

• trombositopeni

Yaygm (%3-<% 10)

• ekimoz,

• polisitemi

• peteşi,

• protrombin zamanında artış,

• tromboplastin zamanında artış

• ekimoz,

• pansitopeni,

• protrombin zamanında artış

Endokrin

sistemi

bozukluklan

Çok yaygın (>%10)

“

Yaygm

(%3-<%10)

• diabetes mellitus,

• paratiroid bozukluğu (yükselmiş PTH seviyesi)

• diabetes mellitus,

• Cushing sendromu,

• hipotiroidizm

• diabetes mellitus

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın (>%10)

• hiperkolesterolemi,

• hiperglisemi,

• hiperkalemi,

• hipokalemi,

• hipofosfatemi

• asidoz (metabolik ya da solunum),

• bilirubinemi,

• yükselmiş BUN,

• yükselmiş

• bilirubinemi,

• yükselmiş BUN,

• yükselmiş kreatinin,

• anormal iyileşme,

kreatinin,

• yükselmiş enzim seviyeleri (laktik dehidrogenaz, AST ve ALT)

• hiperkolesterolemi,

• hiperglisemi,

• hiperkalemi,

• hiperlipidemi,

• hiperürisemi,

• hipervolemi,

• hipokalemi,

• hipomagnezemi,

• hiponatremi,

• kilo artışı

• hiperglisemi,

• hiperkalemi,

• hiperkalsemi,

• hipokalemi,

• hipoglisemi,

• hipomagnezemi,

• hipofosfatemi,

• hipoproteinemi

Yaygın (%3-<%l 0)

• asidoz (metabolik ya da solunum),

• alkali fosfataz yükselmesi,

• dehidratasyon

• enzim

seviyelerinde artış (gama glutamil transpentidaz, laktik dehidrogenaz, AST ve ALT),

• kreatinin artışı,

• hiperkalsemi,

• hiperlipidemi,

• hipervolemi,

• hipokalsemi,

• hipoglisemi,

• hipoproteinemi,

• hiperürisemi,

• ağırlık artışı

• anormal iyileşme,

• alkali fosfataz yükselmesi,

• alkaloz,

• dehidrasyon, •gut,

• hipokalsemi,

• hipokloremi,

• hipoglisemi,

• hipoproteinemi,

• hipofosfatemi,

• hipovolemi,

• hipoksi,

• solunum asidozu,

• susuzluk hissi,

• kilo kaybı

• asidoz (metabolik ya da solunum),

• alkali fosfataz yükselmesi,

• dehidrasyon

• yükselmiş enzim seviyeleri (AST ve ALT),

• hiperkolesterolemi,

• hiperlipidemi,

• hiperfosfatemi,

• hipervolemi,

• hiponatremi,

• hipoksi,

• hipovolemi,

• kilo artışı,

• kilo kaybı

Sinir sistemi bozukluklan

Çok yaygın (>%
10

)

• baş dönmesi,

• uykusuzluk,

• titreme

• ajitasyon,

• anksiyete,

• konfüzyon,

• depresyon,

• baş dönmesi,

• hipertoni,

• uykusuzluk,

• parestezi,

• somnolans,

• titreme

• anksiyete,

• konfüzyon,

• depresyon,

• baş dönmesi,

• uykusuzluk,

• parestezi,

• titreme

Yaygın (%3-<%l 0)

• anksiyete,

• depresyon,

• hipertoni,

• parestezi,

• somnolans

• konvülsiyon,

• duygusal dengesizlik,

• halüsinasyonlar,

• nöropati,

• anormal düşünme,

• vertigo

• ajitasyon,

• konvülsiyon,

• delirium,

• ağız kuruluğu,

• hipertoni,

• hipoestezi,

• nöropati,

• psikoz,

• somnolans,

• anormal düşünme

Göz

bozuklukları

Çok yaygın (>%
10

)

-

• ambliyopi

“

Yaygın

(%3-<%10)

• ambliyopi,

• katarakt,

• konjunktivit

• anormal görme,

• konjunktivit,

• göz kanaması

• anormal görme,

• ambliyopi,

• konjunktivit

Kulak ve iç kulak

bozuklukları

Yaygın (%3-<%l 0)

• sağırlık,

• kulak ağrısı,

• kulak çınlaması

• sağırlık

Kardiyak

bozukluklar

Çok yaygın (>%
10

)

• hipertansiyon

• aritmi,

• bradikardi,

• kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• hipotansiyon,

■ perikardiyal efüzyon

• hipertansiyon,

• hipotansiyon,

• taşikardi

Yaygm (%3-<%l 0)

• anjina pektoris,

• atriyal fibrilasyon,

• hipotansiyon,

• postüral

• hipotansiyon,

• taşikardi,

• tromboz,

• vazodilatasyon

• anjina pektoris,

• aritmiler

(supraventriküler ve ventriküler ekstrasistol, atriyal flutter,

supraventriküler ve ventriküler taşikardiyi de içerir),

■ atriyal fibrilasyon, durması,

• konjestif kalp yetmezliği,

• postüral hipotansiyon,

• pulmoner hipertansiyon,

•senkop,

• vazospazm,

• venöz basınçta artma

• arteriyel tromboz,

• atriyal fibrilasyon,

• aritmi,

• bradikardi,

• vazodilatasyon,

•senkop

Solunum

sistemi

bozukluklan

Çok yaygm (>%
10

)

• artmış öksürük, ■ dispne,

• farenjit,

• pnömoni,

■ astım,

• artmış öksürük,

• dispne,

• farenjit,

• atelektazi,

• artmış öksürük,

• dispne,

■ farenjit,

• bronşit

• plevral efüzyon,

• pnömoni,

• rinit,

• sinüzit

• plevral efüzyon,

• pnömoni,

• sinüzit

Yaygın

(%3-<%10)

• astım,

• plevral efüzyon,

• pulmoner ödem,

• rinit,

• sinüzit

■ apne,

■ atelektazi,

• bronşit,

• burun kanaması,

• kan tükürme,

• hıçkırık,

• neoplazm,

• pnömotoraks,

«pulmoner ödem,

• artmış balgam,

• ses değişikliği

• astım,

• bronşit,

• burun kanaması,

• hiperventilasyon,

• pnömotoraks,

• pulmoner ödem,

• solunum moniliyazı,

• rinit

Gastroin-

testinal

bozukluklar

Çok yaygın (>%
10

)

• kabızlık,

• diyare,

• dispepsi,

• bulantı ve kusma,

• oral moniliyaz

• kabızlık,

• diyare,

• dispepsi,

• flatulans,

• bulantı ve kusma,

• oral moniliyaz

• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil),

• anoreksi,

• kolanjit,

• kolestatik sanlık,

• kabızlık,

• diyare,

• dispepsi,

• flatulans,

• hepatit,

• bulantı ve kusma,

• oral moniliyaz

Yaygın (%3-<%l 0)

• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil),

• anoreksi,

• flatulans,

• gastroenterit,

• gastrointestinal hemoraji,

• gastrointestinal moniliyaz,

• diş eti iltihabı,

• diş eti hiperplazisi,

• hepatit,

• ileus,

• özofajit,

• stomatit

• yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil),

• anoreksi,

• disfaji,

• gastroenterit,

• diş eti iltihabı,

• dişeti hiperplazisi,

• sarılık,

• melena,

• özofajit,

• stomatit

■ disfaji,

• gastrit,

• gastrointestinal hemoraji,

• ileus,

• sanlık,

• melena,

• ağız ülseri,

• özofajit,

• rektal rahatsızlık,

• mide ülseri

Deri ve deri altı doku bozukluklan

Çok yaygın (>%
10

)

• akne,

• Herpes simpleks

• akne,

• Herpes simpleks,

• Herpes zoster,

• döküntü

• kaşıntı,

• döküntü,

• terleme

Yaygın

(%3-<%10)

• alopesi,

• derinin selim neoplazmı,

• fungal dermatit,

• Herpes zoster,

• derinin selim neoplazmı,

• fungal dermatit, ■ hemoraji,

• kaşıntı,

• akne,

• fungal dermatit,

• hemoraji,

• Herpes simpleks,

• Herpes zoster,

• kıllanma.

• kaşıntı,

• deri karsinomu,

• deri hipertrofısi (aktinik keratoz dahil),

• terleme,

• deri ülseri,

• döküntü

• deri karsinomu,

• deri hipertrofısi,

• deri ülseri,

• terleme

• kıllanma,

• derinin selim neoplazmı,

• deri ülseri,

■ vesikülobüllöz

• döküntü

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik

Çok yaygın (>%
10

)

• bacak krampları,

• miyalji,

• miyasteni

Yaygın

(%3-<%10)

• artralji,

• bacak krampları,

• miyalji,

• miyasteni

• artralji

• artralji,

• bacak krampları,

• miyalji,

• miyasteni,

• osteoporoz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygm (>%
10

)

• hematüri,

• renal tübüler nekroz,

• idrar yolu enfeksiyonu

• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini),

• oligüri,

• idrar yolu enfeksiyonu

• anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini),

• oligüri,

• idrar yolu enfeksiyonu

Yaygın (%3-<%l 0)

• albuminüri,

• dizüri,

• hidronefroz,

• impotans,

• piyelonefrit,

• sık idrara çıkma

• dizüri,

• hematüri,

• impotans,

• noktüri,

• böbrek yetmezliği,

• sık idrara çıkma,

• idrar kaçırma,

■ idrar retansiyonu

• akut böbrek yetmezliği,

• dizüri,

• hematüri,

• böbrek yetmezliği,

• skrotal ödem,

• sık idrara çıkma,

• idrar kaçırma

Genel

bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin etkiler

Çok yaygm (>%
10

)

• asteni,

• ateş,

• baş ağrısı,

• enfeksiyon,

• ağrı (kann, sırt ve göğüs dahil),

• ödem,

■ sepsis

• asteni,

• ateş,

• titreme,

• baş ağrısı,

• enfeksiyon,

• ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil),

• ödem,

• sepsis

• asit,

• asteni,

• titreme,

• karında genişleme,

• ateş,

• baş ağrısı,

• fıtık,

• enfeksiyon,

• ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil),

• ödem,

• peritonit,

• sepsis

Yaygm

(%3-<%10)

• kistler (lenfosel

ve hidrosel de dahil),

• karında genişleme,

• yüz ödemi,

• grip sendromu,

• hemoraji,

• fıtık,

• kırıklık,

• pelvik ağrı

• selülit,

• kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil),

• karında genişleme,

■ yüz ödemi,

■ grip sendromu,

• hemoraji,

• fıtık,

• kırıklık,

• abse,

• selülit,

• kistler (lenfosel

ve hidrosel de dahil),

• grip sendromu,

• hemoraji,

• kırıklık,

• boyun ağrısı

• boyun ağrısı, ■ solgunluk,

• pelvik ağrı

*(toplam n=l,4

1-83) **(toplam n=578) ***(toplam n=564)

Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan üç kontrollü çalışmada, günde 2 g mikofenolat mofetil alan hastalar, 3 g mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi bir güvenilirlik profili göstermişlerdir.

Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilere dayanmaktadır.

Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu görülen bozukluklar:

• Bazen menenjit ve endokardit gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar bildirilmiştir ve tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi bazı enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artış vardır.

• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur.

• Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir.

• Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRC A) vakalan raporlanmıştır.

Gastrointestinal sistem bozuklukları:

• Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir),

• Pankreatit,

• İzole olgularda intestinal villus atrofısi.

Konjenital ve kalıtımsal/genetik bozukluklar:

• Hamilelikleri sırasında diğer immünosupresanlarla kombine olarak mikofenolat mofetile maruz kalan hastalarm bebeklerinde, kulak şekil bozuklukları da dahil olmak üzere konjenital bozukluklar bildirilmiştir.

Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalannda görülenlere benzerdir.

Pediyatrik popülasyon (3 ay-18 yaş arası):

Günde iki kez oral yoldan 600 mg/m
2

mikofenolat mofetil verilen, 3 aydan 18 yaşa kadar

100

pediatrik hastanın katıldığı bir klinik çalışmada gözlenen yan etkilerin sıklığı ve tipi, günde iki kez

1

g mikofenolat mofetil verilen yetişkin hastalar ile genel olarak benzerdir. Fakat yukarıda yer alan tedaviye bağlı advers olaylar, çocuklarda, özellikle

6

yaşın altındaki çocuklar olmak üzere,

>%10

sıklıkla görülmüştür ve pediatrik topluluklarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha sık görülen advers olaylar şunlardır: Diyare, lökopeni, sepsis, enfeksiyon, anemi.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylann bildirildiği doz aşımı durumlannda ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşın baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Eğer nötropeni gelişirse, MİKOCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

MPA hemodiyaliz ile uzaklaştın lamaz. Ancak, yüksek MPAG plazma konsantrasyonlannda (>100jxg/ml), küçük miktarlardaki MPAG uzaklaştınlabilir. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımım artırarak MPA’yı uzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2.).


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Faımakoterapötik grup: Selektif immünosupresanlar ATC Kodu: L04AA06

Etki mekanizması

Mikofenolat mofetil, mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo
yolunu inhibe eder. MPA’mn IMPDH’nın enzimatik aktivitesine yönelik inhibisyon mekanizması, MPA’nın yapısal olarak nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörünü ve bir katalitik su molekülünü taklit etmesiyle ilişkilidir. Bu,
de novo
guanozin nükleotid biyosentezindeki esas basamak olan, IMP’nin ksantoz-5’-monofosfataza oksidasyonunu önler. MPA’nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin
de novo
sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve karaciğer red olaylarını önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin, OKT3, siklosporin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil ayrıca siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve OKT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil ayrıca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.

Organ reddinin önlenmesi Yetişkinler:

Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalannda üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalannda bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.

Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.

Böbrek transplantasyonu Yetişkinler:

Akut red olaylarını önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine olarak uygulanan oral mikofenolat mofetilin iki doz seviyesi (günde iki kez
1

g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştırılmıştır.

Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde tedavi başarısızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da önceden biyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandırılması olarak tanımlanır).

Mikofenolat mofetil aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:

(1) antitimosit globülin indüksiyonu / Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,

(2) Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve

(3) Mikofenolat mofetil ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.

Mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulandığında, transplantasyondan sonraki ilk
6

ay içinde tedavi başarısızlığını (istatistiksel olarak <0.05 seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmalann sonuçlannı özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi açısından izlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranlan ayrı ayn özetlenmiştir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüksek oran 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda olmak üzere, mikofenolat mofetil alan gruplarda (önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi bırakan hasta sayısı, kontrol gruplannda tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu nedenle, akut red oranları özellikle 3

g/gün mikofenolat mofetil grubunda gerçekte olduğundan daha az hesaplanmış olabilir.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Tedavi Başarısızlıklarının Oranı (Biyopsiyle Doğrulanmış Red veya Herhangi Bir Nedenle Erken Sonlandırma)

ABD Çalışması* (N=499 hasta)

Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=167 hasta)

Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=166 hasta)

Azatioprin 1-2 mg/kg/gün (n=166 hasta)

Tüm tedavi başarısızlıkları

% 31.1

% 31.1

% 47.6

Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**

% 9.6

% 12.7

% 6.0

Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı

% 19.8

% 17.5

% 38.0

*antimosit globülin indüksiyonu/mikofenolat mofetil veya azatioprin/siklosporin /kortikosteroid

Avrupa/Kanada/A vustra 1ya Çalışması* (N=503 hasta)

Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=173 hasta)

Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=164 hasta)

Azatioprin 100-150 mg/kg/gün (n=166 hasta)

Tüm tedavi başarısızlıkları

% 38.2

% 34.8

% 50.0

Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**

% 13.9

% 15.2

% 10.2

Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı

% 19.7

% 15.9

% 35.5

*Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler

Avrupa Çalışması* (N=491 hasta)

Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=165 hasta)

Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta)

Plasebo (n=166 hasta)

Tüm tedavi başarısızlıkları

% 30.3

% 38.8

% 56.0

Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma**

% 11.5

% 22.5

% 7.2

Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı

% 17.0

% 13.8

% 46.4

*Mikofenolat mofetil ya da p ** Erken sonlandırma nedeni

asebo/siklosporin/kortikosteroidler olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir.

Greft kaybının ve ölen hastalann 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunulmuştur. Greft kaybı ve ölen hastalar açısından mikofenolat mofetil ile avantaj sağlanmamıştır. Sayısal olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, her üç çalışmada da kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde

2 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, 3 g/gün mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür. Tedavinin erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplanndaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.

Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları 12 Ayda Kombine Greft Kaybı ve Hasta Ölüm Kümülatif Oranı

Çalışması

Mikofenolat mofetil 2 g/gün

Mikofenolat mofetil 3 g/gün

Kontrol (Azatioprin veya plasebo)

ABD

% 8.5

% 11.5

%
12.2

Avrupa/Kanada/Avustralya

% 11.7

% 11.0

% 13.6

Avrupa

% 8.5

% 10.0

% 11.5

Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar)

ABD, Avrupa ve Avustralya’daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önlenmesinde mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığı, 100 pediyatrik hastanm katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmakokinetik ve etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat mofetil tüm yaş gruplannda günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g’a kadar) dozda kullanılmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası olan transplantasyondan sonraki ilk
6

ayda akut red olayı yaşayan hastalann oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplannda benzerdir (3 aydan

<6

yaşa kadar,

6

yaştan < 

12

yaşa kadar,

12

yaştan 18 yaşa kadar).

6

aylık çocuklann, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranlan, yetişkinlerle karşılaştmlabilir düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalarıyla benzerdir.

Kalp transplantasyonu

Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650’dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kez 1.5 g mikofenolat mofetil (n=289) veya 1.53.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlanım noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastalann oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastalann oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar,
6

aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.

1. Red:

Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red açısından mikofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:

6 Ayda Red

Tüm hastalar

Tedavi edilen hastalar

AZA

N=323

Mikofenolat

mofetil

N=327

AZA

N=289

Mikofenolat

mofetil

N=289

Hemodinamik bozukluğun* gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red

121
(%38)

120
(%37)

100
(%35)

92 (%32)

* Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozukluk ortaya çıkmıştır:

Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak indeks <2.0 1/dak/m
2

ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni S

3

gallop varlığı ; fraksiyonel kısalma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olmuşsa.

2. Sağkalım:

Çalışmaya katılan hastalarda, mikofenolat mofetil ve AZA’ya randomize edilen hastalar arasında, ölüm ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, ölüm ve yeniden transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığının alt sınınnın 1 yılda 0.9 olması, mikofenolat mofetilin bu hastalarda AZA’dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.

1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon

Tüm

ıastalar

Tedavi ec

ilen hastalar

AZA

N-323

Mikofenolat

mofetil

N=327

AZA

N=289

Mikofenolat

mofetil

N=289

Ölüm ya da yeniden transplantasyon

49 (% 15.2)

42 (%12.8)

33 (%11.4)

18 (%6.2)

Ağırlıklı tedavi farkı

% 2.6

% 5.3

%97.5 tek taraflı güven aralığının sının

% -2.5

% +0.9

Karaciğer transplantasyonu

ABD’de 16, Kanada’da 2, Avrupa’da 4 ve Avustralya’da bir merkezde primer karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565’tir ve bu hastalann 564’ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil veya intravenöz 1-2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1-2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. İki primer sonlanım noktası şunlardır: (1)

Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastalann oranı, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastalann oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinlerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.

AZA

N=287

Mikofenolat mofetil N=278

6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış,

137 (%47.7)

107 (%38.5)

tedavi edilmiş red

1 yılda ölüm veya yeniden

42 (%14.6)

41 (% 14.7)

transplantasyon

Refrakter Organ Reddinin Tedavisi

Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, günlük 3 g mikofenolat mofetil ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastalann oranım bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan ilk analiz, mikofenolat mofetil grubunda daha iyi greft sağkalımına doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, mikofenolat mofetil kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p=0.062).

6 ay sonra greft kaybı ve ölüm

IV Steroidler

N=73

Mikofenolat mofetil N=77

6 ay sonra greft kaybı ve ölüm

19 (%26.0)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Mikofenolat mofetilin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda incelenmiştir. Genelde MPA’nin farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. Erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral mikofenolat mofetil dozu veya 1 g i.v. mikofenolat mofetil dozu alan karaciğer transplantasyonu hastalan, 1 g oral veya i.v. mikofenolat mofetil alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştınldığında, benzer MPA seviyeleri gözlenmiştir.

Emilim:

Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA’ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA EAA’ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94’tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm sınırlannın altındadır (0.4 p-g/ınL).

Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalannda, geç nakil dönemiyle (nakilden 3-6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA’nın EAA’ı yaklaşık %30, Cmaks’ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür. Böbrek hastalannda, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infıizyon hızında, günde iki kez

1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozlann ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalannda, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından, günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil uygulanması, günde iki kez 1 g oral mikofenolat mofetil alan böbrek nakli hastalanyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır.

Dağılım:

Plazma MPA konsantrasyonlanndaki ikincil artışları enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6-12 saat sonra görülür. MPA’nın EAA’ındaki yaklaşık %40’lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez

4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.

Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukronid MPA’yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukronil transferaz ile konjuge olur. In vivo
koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA’ya dönüşür.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6’lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87’si) idrarla MPAG olarak atılır. İhmal edilebilir miktarda ilaç ise (dozun < %1’i), idrarla MPA olarak atılır.

Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlannda (>100 ng/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştınlır. Safra asidi sekestranları (öm. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA’nın EAA’ını azaltır (bkz. bölüm 4.9.).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktan (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA’nın Cmaks’ı %40 kadar azalmıştır.

Biyoesdeğerlik

Mikofenolat mofetil oral dozaj formlannın biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. İki 500 mg’lik film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL’sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA’lan, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlarda gözlenenden %28-75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA’ı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3-6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG’nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-ıı’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA’nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. Mikofenolat mofetil dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (bkz. bölüm 4.2.). Ortalama plazma MPAG EAAo-i
2

’ı, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2-3 kat yüksektir.

Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazma MPAG konsantrasyonlannda birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.

Karaciğer yetmezliği:

Oral ya da intravenöz mikofenolat mofetil alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.

Pediyatrik hastalar (< 18 vas)

Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g’a kadar) mikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalanmnkine benzer bir MPA EAA’ma ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplanndaki MPA EAA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.

Geriyatrik hastalar (> 65 vas)

Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer

organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/gün’lük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm 4.8.).

Fertilitenin bozulması:

20 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil’in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2-3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3-2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Teratojenisite:

Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) malformasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.

Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve

kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klini
k maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir (bkz. bölüm 4,6.).

Diğer:

Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalannda test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalanna tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2-3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 1.3-2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofetilin ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi krozomal anormalliği analizi) mutojenik aktivite göstermemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal selüloz Kroskarmeloz sodyum Magnezyum stearat Kolloidal anhidröz silika Povidon K-90

Hidroksipropil metil selüloz Hidroksipropil selüloz Polietilen glikol Demir oksit (san)

Demir oksit (kırmızı)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, MİKOCEPT film kaplı tabletler ezilmemelidir. Ezilmiş film kaplı tabletlerin tozu solunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez. Dış Gebelik Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Drogsan İlaçları Sanayi ve Tic. A.Ş.
Satış Fiyatı 200.64 TL [ 9 Jul 2021 ]
Önceki Satış Fiyatı 200.64 TL [ 2 Jul 2021 ]
Original / JenerikJenerik İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699580090536
Etkin Madde Mikofenolat Mofetil
ATC Kodu L04AA06
Birim Miktar 500
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 50
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Mikofenolat Mofetil
İthal ( ref. ülke : Ispanya ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
MIKOCEPT 500 mg 50 film kaplı tablet Barkodu