L-CETAM XR 500 mg 50 uzatılmış salınımlı tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Levetirasetam                   500 mg

Yardımcı maddeler

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

• 
  

  3.   FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salımlı tablet.

Beyaz, oval, bikonveks film tabletler.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    L-CETAM XR 500 mg ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.

  L-CETAM XR günde tek doz olarak uygulanır.

  Uygulama şekli:

  Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

  Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

  Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

  140-yaş yıl x ağırlık kg

  [x 0,85 (kadınlarda)]

  
  

  CLcr ^(ml/^dk)=—------—————

  72 x serum kreatinin mg dl

  Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

  dk 173^m

  
  

  CLcr (ml/dk)

  VYA ( m²)

  
  

  x1,73

  
  

  Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

  Grup	Kreatinin     klerensi (ml/dak/1,73 m2)	Doz ve Doz Sıklığı
  Normal	> 80	1000-3000 mg/günde tek doz
  Hafif	50-79	1000-2000 mg/günde tek doz
  Orta	30-49	500-1500 mg/günde tek doz
  Ağır	< 30	500-1000 mg/günde tek doz
  Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1)		Günde bir kez (2) 500 - 1000 mg

  ⁽¹⁾ Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lik yükleme dozu önerilir.

  ⁽²⁾ Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilir.

  Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

  CLcr ml/dak/1,73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

  ml       ₂ yükseklik (cm) xks

  CLcr ⁽dak/l/73^{m )} Serum katinin mg/dl ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

  Pediyatrik popülasyon:

  • 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

  • 4.3. Kontrendikasyonlar

    Levetirasetama, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Tedavinin kesilmesi

      Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, L-CETAM XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır.

      Böbrek yetmezliği

      Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

      İntihar

      Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

      Psikotik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklarda insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

      Pediyatrik popülasyon

      L-CETAM XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

      Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Antiepileptik tıbbi ürünler

        Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, L-CETAM XR’ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da L-CETAM XR’ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

        Probenesid

        Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

        Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

        Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

        Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

        Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

        Antasidler

        Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

        Laksatifler

        Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kuIlanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

        Gıda ve alkol

        Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

        16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

        Geriyatrik popülasyon:

        Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi “C”dir.

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

        L-CETAM XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

        Gebelik dönemi

        Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamıyla dışlanmamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. L-CETAM XR hamilelikte klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

        Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. L-CETAM XR ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

        Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

        Laktasyon dönemi

        Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, L-CETAM XR ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

        Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da L-CETAM XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve L-CETAM XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

        Üreme yeteneği/Fertilite

        Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            Güvenlilik profilinin özeti

            Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

            Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

            Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

            Çok yaygın:      Nazofarenjit

            Seyrek:          Enfeksiyon

            Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

            Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

            Seyrek:           Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

            Bağışıklık sistemi hastalıkları:

            Seyrek:           Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

            Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

            Yaygın:          Anoreksi

            Yaygın olmayan:  Kilo artışı, kilo azalması

            Seyrek:          Hiponatremi

            Psikiyatrik hastalıklar:

            Yaygın:          Depresyon, düşmanca   davranış/saldırganlık,   anksiyete,   insomni,

            sinirlilik/irritabilite

            Yaygın olmayan:  İntihar girişimi, intihar  düşüncesi,  psikotik  bozukluklar,  davranış

            bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

            Seyrek:           İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

            Sinir sistemi hastalıkları:

            Çok yaygın:      Somnolans, baş ağrısı

            Yaygın:          Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

            Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

            Seyrek:           Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

            Göz hastalıkları:

            Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

            Kulak ve iç kulak hastalıkları:

            Yaygın:          Vertigo

            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

            Yaygın:         Öksürük

            Gastrointestinal hastalıklar:

            Yaygın:          Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

            Seyrek:           Pankreatit

            Hepatobiliyer hastalıklar:

            Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

            Seyrek:           Karaciğer yetmezliği, hepatit

            Deri ve derialtı doku hastalıkları:

            Yaygın:         Döküntü

            Yaygın olmayan: Alopesi, egzema, kaşıntı

            Seyrek:          Toksik  epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema

            multiforme

            Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları:

            Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

            Yaygın:           Asteni / halsizlik

            Yaralanma ve zehirlenme:

            Yaygın olmayan: Yaralanma

            Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

            Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.

            Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Belirtiler

              Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

              Tedavi

              Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

              • 
                

                5.1. Farmakodinamik özellikler

                Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler

                ATC kodu: N03AX14

                Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

                Etki mekanizması

                Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

                İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca⁺² düzeylerini, N tipi Ca⁺² akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca⁺² salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve Ş-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

                Farmakodinamik Etkiler

                Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

                Klinik etkililik ve güvenlilik

                Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

                Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

                Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 73’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların % 72,8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark % 0,2’dir (% 95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla % 56,6’sı ve % 58,5’i).

                Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

                • 5.2. Farmakokinetik özellikler

                  Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

                Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

                Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1,7 arasındadır).

                Emilim:

                Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 mcg/ml’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

                Dağılım:

                İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg’dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

                Biyotransformasyon:

                Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Major metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

                Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun % 1,6’sı pirolidon halkasının

                hidroksilasyonu ile; diğeri dozun % 0,9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6’sını oluşturmaktadır.

                İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

                Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

                Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

                Eliminasyon:

                Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

                Verilen dozun ortalama % 95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık % 93’ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece % 0,3’ü dışkı ile atılır.

                Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

                Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg’dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

                Hastalardaki karakteristik özellikler

                Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

                Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,1 saattir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması % 51’dir.

                Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, % 50’den fazla bir azalma gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

                Pediyatrik popülasyon:

                16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

                Geriyatrik popülasyon:

                Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık % 40 kadar (10-11 saat) artmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

                • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

                  Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

                  Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

                  Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

                  Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.

                  Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

                  Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

                  70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).

                  Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim ve olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

                  6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

                  6.1. Yardımcı maddelerin listesi

                  Hidroksipropil metil selüloz K15M

                  Hidroksipropil metil selüloz 4000 SR

                  Mikrokristalin selüloz

                  Kolloidal silikon dioksit

                  Polietilen glikol 6000

                  Magnezyum stearat

                  Film kaplama ajanı Opadry II Beyaz 85F18422

                  Polivinil alkol

                  Talk

                  Polietilen glikol 3350

                  Titanyum dioksit

                  • 6.2. Geçimsizlikler

                    Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

                    • 6.3. Raf ömrü

                      24 ay.

                      • 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

                        25°C altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

                        • 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

                          Primer ambalaj malzemesi olarak, şeffaf PVC-PVDC folyo ve aluminyum blister ambalaj materyali kullanılmıştır. 50 tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

                          • 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

                            Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

                            Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

                            Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

                            İLAÇ EŞDEĞERLERİ

                            Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
                            DAYLEP	8697936031950
                            EPILECURE	8699814760037
                            EPILEM	8699844761097
                            EPILEPTAL	8699889650028
                            EPI-NO	8699783090388
                            Diğer Eşdeğer İlaçlar

                            	Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.
                            	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.
                            	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.