LAXİS 60 Mg Ec Retard tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri ATC Kodu: A02BC

Dekslansoprazol proton pompa inhibitörüdür ve gastrik parietal hücrede (H+, K+)-ATPaz spesifik inhibisyonu ile gastrik asit sekresyonunu baskılar. Proton pompasına spesifik etki ederek asit oluşumunun son aşamasını bloke eder.

Antisekretuar aktivite

Sağlıklı olgulara dekslansoprazol 60 mg (n=20) veya lansoprazol 30 mg (n=23) 5 gün boyunca günde bir kez uygulanmış ve çoklu doz çapraz kol çalışmasında 24 saatlik intragastrik pH değerlendirilmiştir. Dekslansoprazol 60 mg ile ortalama intragastrik pH 4.55, intragastrik pH >4 zaman (saat) yüzdesi %71 (17 saat); lansoprazol 30 mg ile ortalama intragastrik pH 4.13, intragastrik pH>4 zaman (saat) yüzdesi %60 (14 saat) gözlenmiştir.

Serum gastrin etkileri

Serum gastrin konsantrasyonları yaklaşık 3460 hastada 8 hafta ve 1023 hastada 6-12 aya kadar dekslansoprazol kullanımı sonrasında değerlendirilmiştir. Açlık gastrin konsantrasyonları tedavi öncesindeki değerlere göre artış göstermiştir. Altı aydan daha uzun süre tedavi gören hastalarda ortalama serum gastrin seviyeleri tedavinin ilk 3 ayında artmış,

ve tedavi süresince stabil kalmıştır. Ortalama serum gastrin seviyeleri tedavi kesilmesinden 1 ay sonra tedaviden önceki değerlerine geri dönmüştür.

Enterokromafın hücre benzeri etkiler

On iki ay boyunca 30 mg, 60 mg ve 90 mg dekslansoprazol ile tedavi edilen 653 hastanın gastrik biyopsi örneklerinde enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmemiştir. Lansoprazol 150 mg/kg/gün dozu alan sıçanlarda, enterokromafın hücre benzeri proliferasyonu takiben belirgin hipergastrinemi, gözlenmiştir ve özellikle dişi sıçanlarda karsinoid tümörler oluşmuştur.

Kardiyak repolarizasyon üzerine etkisi

Dekslansoprazolün uzamış QT/QTc aralığına etkisi sağlıklı yetişkin olgularda değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 90 mg veya 300 mg dekslansoprazol kardiyak repolarizasyonunu geciktirmemi ştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pozitif kontroller (moksifloksasin) istatistiki olarak anlamlı daha büyük ortalama maksimum ve zaman ortalamalı QT/QTc aralığı gözlenmiştir.

Eroziv özofajit iyileşmesi

İki çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, randomize, 8 haftalık bir çalışma endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajiti olan hastalarda yürütülmüştür. Hastalık şiddeti Los Angeles Derecelendirme Sistemi’ne göre yapılmıştır. Hastalar dekslansoprazol 60 mg/gün, dekslansoprazol 90 mg/gün veya lansoprazol 30 mg/gün almak üzere randomize edilmişlerdir. Yaş aralığı 18-90 olan, %54 erkek olmak üzere toplamda 4092 hasta katılmıştır. Los Angeles Sınıflandırmasına göre hastalann %71’nde hafif dereceli eroziv özofajit (Derece A ve B) ve %29’nda orta şiddetli eroziv özofajit (Derece C ve D) mevcuttu.

4 ve 8 haftalık tedavi sonrasında eroziv özofajit iyileşme oranlana tabloda verilmiştir. Tablo 1: Eroziv Özofajit İyileşme Oranlan* : Tüm Derecelerde

GA: Güven aralığı

aHam verilere göre değerlendirilmiştir, eroziv özofajit iyileşmeleri endoskopik olarak raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalar iyileşmiş olarak kabul edilmemiştir. bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar cPrimer etkinlik sonlanım noktası dLansoprazole non-inferiyorite göstermiş

Dekslansoprazol 90 mg çalışılmış, ancak dekslansoprazol 60 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada hastalar eroziv özofajit çalışmasını başarı ile tamamlamışlar ve endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajit iyileşmesi gözlenmiştir. Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması ve semptomların kaybolması 6 aylık periyotta dekslansoprazol 30 mg/gün veya dekslansoprazol 60 mg/gün kullanımının plasebo ile karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Yaşları 18-85 arasmda olan, %52’si kadın olmak üzere toplam 445 hasta katılmıştır. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

Tablo 2: 6 ayda eroziv özofajit iyileşmesinin korunma oranıa

tedaviyi erken sonlandıran hastalarda relapsın görüleceği düşünülmüştür. bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar cPlaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık

Dekslansoprazol 60 mg çalışılmış, ancak dekslansoprazol 30 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Plaseboyla karşılaştırıldığında, 6 aylık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir.

Non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı semptomları

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, 4 haftalık randomize bir çalışma, semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı tanısı alan hastalarda yürütülmüştür. Mide yanması primer semptom olarak tanımlanan ve 6 ay veya daha uzun süredir mide yanması olan ve haftada en az 4 gün boyunca mide yanması olan hastalar randomize edilmiştir ve endoskopi ile doğrulanmış özofajiyal erozyon göstermemişlerdir. Ayrıca, asitle ilişkili semptomlan olmayan hastalar bu dahil edilme kriterleri kullanılarak hariç tutulmayabilmiştir. Hastalar dekslansoprazol 30 mg/gün, dekslansoprazol 60 mg/gün veya plasebo almak üzere gruplandırılmıştır. Yaşları 18-86 arasmda olan, %71’i kadın olmak üzere toplam 947 hasta katılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 haftalık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

Tablo 3: Semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı çalışmasının 4 haftalık tedavi periyodu süresince 24 saatlik yanma görülmeyen periyotların medyan yüzdeleri

aPlaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı olgularda ve semptomatik
GERD hastalannda dekslansoprazol 30 mg veya 60 mg oral alimim takiben, ortalama
Cmaks ve
EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde besin etkisi çalışmalarında, açlık durumu ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol tok kamına verildiğinde
Cmaks değeri %12’den %55’e, EAA değeri %9’dan %37’ye artmış ve
tmaks değişken değerler göstermiştir. LAXİS, aç veya tok karnına alınabileceği gibi, yemek sonrası semptomların iyileşmediği bazı hastalara yemekten önce verilmesi faydalı olabilir.

Ancak, dekslansaprozol yemekten sonra (%57) uygulandığında açlık durumuna (%64) kıyasla, 24 saatlik doz aralığı boyunca intragastrik pH’nın 4’ün üzerinde olduğu süre yüzdesi, hafif miktarda azalmıştır. Bunun başlıca nedeni dozdan sonraki ilk 4 saat boyunca intragastrik ph’daki yanıtın azalmasıdır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde dekslansoprazol plazma protein bağlanma oranı %96.1-98.8 arasmda olup, 0.01-20 mcg/mL arasmda konsantrasyondan bağımsızdır. Semptomatik GERD hastalarında çoklu doz uygulamasını takiben görünen dağılım hacmi 40.3 L’dir. Biyotransformasyon:

Dekslansoprazol yaygm olarak karaciğerde oksidasyon, redüksiyon ile metabolize olur ve ardından inaktif metabolitleri olan sülfat, glukoronid ve glutation konjugatlarına dönüşür. Oksidatif metabolitleri hidroksilasyonun da dahil olduğu, başlıca CYP2C19 olmak üzere, sitokrom P450 enzim sistemi ile oluşur ve CYP3 A4 ile sülfona okside olur.

CYP2C19, CYP2C19 substratlarının metabolizmasında kapsamlı metabolize ediciler (*1/*1), orta metabolize ediciler (*l/mutant) ve zayıf metabolize ediciler (mutant/mutant) olmak üzere üç fenotip sergileyen polimorfik bir karaciğer enzimidir. Dekslansaprozol; CYP2C19 metabolize edicinin durumundan bağımsız olarak plazmadaki majör dolaşım bileşenidir. CYP2C19 zayıf metabolize edicilerde majör plazma metaboliti dekslansaprozol sülfon iken, CYP2C19 orta ve kapsamlı metabolize edicilerindeki majör plazma metaboliti 5-hidroksi dekslansoprazol ve glukuronit konjugatıdır.

Eliminasyon:

Dekslansoprazol alimim takiben idrardan değişmemiş dekslansoprazol atılmamıştır. Altı erkek olguda 14C-dekslansoprazol alimim takiben radyoaktivitenin yaklaşık %50.7’si idrarla atılmıştır ve %47.6’sı feçesle atılmıştır. Sağlıklı olgularda 5 günlük 30 mg/gün ve 60 mg/gün alimim takiben görünen klerens sırasıyla 11.4-11.6 L/sa’dir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı olgularda ve semptomatik
GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alimim takiben, ortalama
Cmaks ve
EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda:

Genç olgularla karşılaştırıldığında, yaşlılarda dekslansoprazol eliminasyon yarı ömrü anlamlı derecede artmıştır; bu fark klinik olarak ilişkili değildir. Genç olgularla karşılaştırıldığında, yaşlı olgularda daha fazla sistemik maruziyet (EAA) gözlenmiştir. Yaşlı olgularda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Dekslansoprazol daha çok karaciğerde inaktif metabolitlerine metabolize olur ve oral alımı takiben ana ilaç idrarda kalmamıştır. Bu nedenle, renal yetmezliği olan hastalarda dekslansoprazol farmakokinetiğinin değişmesi beklenmemektedir. Renal yetmezliği olan olgularda çalışma yürütülmemi ştir. Ayrıca, lansoprazol farmakokinetiği hafif, orta ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmış ve sonuçlar doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan 12 hasta ile yürütülen çalışmada, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 60 mg tek doz uygulaması sonrası bağlı ve bağlanmayan dekslansoprazol plazma maruziyeti 2 kat daha fazladır. Maruziyetteki farklılık bu iki grup arasındaki protein bağlanımı farkından kaynaklanmamaktadır. Dekslansoprazol alması gereken hafif dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class A) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class B) olan hastalarda LAXİS 30 mg EC retard tablet düşünülmelidir. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class C) olan hastalarda çalışma yürütülmemi ştir.

Cinsiyet:

Tek doz dekslansoprazol 60 mg alan sağlıklı 12 erkek ve 12 kadın olguda farmakokinetik parametreleri değerlendirilmiş ve kadınlarda sistemik maruziyet (EAA) daha fazla gözlenmiştir. Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

CYP2C19 Polimorfızmi:

Orta ve zayıf metabolize edicilerde dekslansoprazolün sistemik maruziyeti genellikle daha yüksektir. 30 mg veya 60 mg tek doz dekslansoprazol almış olan erkek Japon gönüllülerde ortalama dekslansoprazol Cmaks ve EAA değerleri (N= 2-6 kişi /grup) yoğun metabolize edicilere kıyasla orta metabolize edicilerde 2 kat daha yüksek olmuştur; yoğun metabolize edicilere kıyasla zayıf metabolize edicilerde ise ortalama Cmaks 4 kat daha yüksektir ve ortalama EAA 12 kata kadar daha yüksektir. Bunun gibi bir çalışma Kafkas ve Afrika kökenli

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dekslansoprazol karsinojenik potansiyeli lansoprazol çalışmalarında değerlendirilmiştir. Yirmi dört aylık iki karsinojenite çalışmasında Sprague-Dawley sıçanlarına 5-150 mg/kg/gün dozlarında oral yoldan lansoprazol verilmiştir (50 kg ortalama kiloya göre vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen dozun 1-40 katı).

Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol ile doz ilişkili enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi ve enterokromafın benzeri hücre karsinoidi gözlenmiştir.

Sıçanda lansoprazol ile ayrıca gastrik epitelyum intestinal metaplazi gözlenmiştir. Erkek sıçanlarda lansoprazol ile ilişkili testiküler interstitiyal hücre adenomlarında artış gözlenmiştir. 15-150 mg/kg (Vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen lansoprazol dozunun 4-40 katı) alan sıçanlarda bu adenomların insidansı, bu sıçan türü için olan geçmişteki düşük insidansı aşmıştır.

Yirmi dört aylık karsinojenite çalışmasında, CD-I farelere lansoprazol 15 mg-600 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı dikkate alındığında, insanlar için önerilen dozun 2-80 katıdır) dozu verilmiştir. Lansoprazol ile doz ilişkili gastrik enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmiştir. Ayrıca karaciğer tümör insidansında artış gözlenmiştir.

Yirmi altı haftalık p53 (+/-) transgenik farelerde lansoprazol karsinojenite çalışmaları pozitif değildir.

Ames test ve in vitro insan lenfosit kromozomal aberasyon testi lansoprazol sonuçlan pozitif çıkmıştır. Eks vivo sıçan hepatositi programlanmamış DNA sentez testi, in vivo fare mikronükleus testi ve sıçan kemik iliği hücresi kromozom aberasyon testi lansoprazol sonuçları genotoksik bulunmamıştır.

Çin hamster akciğer hücreleri kullanılarak yapılan Ames testi ve in vitro kromozom aberasyon testlerinde dekslansoprazol pozitif sonuç vermiştir. İn vivo fare mikronükleus testinde ise negatif sonuç gözlenmiştir.

Dekslansoprazolün fertilite ve üreme potansiyeline etkisi lansoprazol çalışmalan kullanılarak değerlendirilmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol 150 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen dozun 40 katı) dozunun fertilite ve üreme performansı üzerine etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.