KLOGEL-A 75 Mg/100 Mg kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Heparin hariç platelet agregasyonu inhibitorleri ATC Kodu: B01AC30

Klopidogrel metabolitleri platelet agregasyonunun inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel platelet agregasyonunu inhibe eden aktif metaboliti üretmek için CYP450 enzimleri aracılığı ile metabolize olmalıdır. Klopidogrel, adenozin difosfatın (ADP) trombositteki reseptörüne bağlanmasını ve bu yolla selektif olarak glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP uyarımlı aktivasyonunu ve bunun sonucu olarak trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit agregasyonunu inhibe edebilmesi için klopidogrelin biyotransformasyona uğraması gereklidir.

Klopidogrel ayrıca, trombosit aktivasyonunun salgılanan ADP ile artmasını engelleyerek diğer agonistlerin yol açtığı trombosit agregasyonunu inhibe eder. Klopidogrel trombosit ADP reseptörünü irreversibl olarak modifiye etmek yoluyla etki gösterir. Dolayısıyla, klopidogrele maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusu ile tutarlı bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen platelet agregasyonu, salınan ADP aracılığıyla platelet aktivasyonunun amplifikasyonunun bloke edilmesiyle de gerçekleşir.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Asetilsali silik asit platelet agregasyonunu prostaglandin sentezinde yer alan siklo-oksijenaz enzimlerinin geri dönüşsüz şekilde inhibisyonuna dayanır. Asetilsalisilik asit aynı zamanda, trombositlerdeki tromboksan A2 sentezini bloke ederek trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu etki plateletin ömrü boyunca devam eder.

Deneysel veriler eş zamanlı olarak ibuprofen verilmesinin düşük dozda asprinin platalet agregasyonu üzerine etkilerini inhibe edebileceğini göstermiştir. Yapılan bir çalışmada tek doz 400 mg ibuprofen çabuk salımlı aspirinin (81 mg) alımasının ardından 30 dakika içinde veya 8 saat içinde alınmıştır ve tromboksan veya platelet agregasyonu oluşumunda ASA’nın azalmış bir etkisi oluşmuştur. Bununla birlikte, bu verilerin kısıtlı olması ve ex vivo verilere dayanarak klinik duruma ilişkin tahmin yürütülmesindeki zorluklar nedeniyle düzenli ibuprofen kullanımına ilişkin kesin bir sonuca varılamamaktadır ve zaman zaman ibuprofen kullanımının klinik açıdan ilişkili bir etkisi olması muhtemel görülmemektedir.

Klopidogrel artı ASA’nın güvenliliği ve etkinliği 61900’den fazla hastanın katıldığı üç çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: CURE, CLARİTY ve COMMİT çalışmaları klopidogrel artı ASA ile tek başına ASA’yı karşılaştırmıştır ve her iki tedavi de diğer standart tedavi ile kombine olarak verilmiştir.

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katına çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (gunde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gun dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl sureyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptor antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastaların % 90’ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovaskuler (KV) olum, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rolatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % 10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkutan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovaskuler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1- 3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı % 8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı % -26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4 .)

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPnb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV olum, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (% 18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’luk rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 - %21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Özellikle stent yerleştirmesine giren (Stent-CURE) 2172 hastada yapılan (toplam CURE populasyonunun %17’si) plasebo ile klopidogrel karşılaştırılmalı post-hoc analizde %26.2’lik anlamlı rölatif risk azalaması ko-primer sonlanım noktası açısından (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme) ve ayrıca ikinci ko-primer sonlanım noktası (Kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüs, inme veya refrakter iskemi) için %23.9’luk rölatif risk azalması ile klopidogrelin üstünlük sağladığını göstermiştir. Ayrıca, klopidogrelin bu hasta alt grubundaki güvenlilik profili herhangi bir kaygıyı arttırmamışır. Bu alt gurplardan alınan sonuçlar diğer çalışma sonuçlarıyla aynı doğrultuda olmuştur.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150 325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası olum veya 8. gün’e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadın olup, y5ı olan hastaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’sine fibrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’ine heparin, %78.7’sine beta blokeler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’une statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53, 0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yası ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygulanan fibrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eslik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle olum ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, stok veya olumdur. Hastaların %27.8’i kadın olup, yası >65 olan hastaların oranı %58.4’tur (%26 >70 yas). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya olum kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yas, cinsiyet, fibrinolitiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

Pediyatrik populasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Klopidogrel Emilim

Günde 75 mg tekrarlanan ve tek oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe edilir. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozun ardından yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml) dozun verilmesinden yaklaşık olarak 45 dakika sonra gözlenir. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti, in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu bağlanma, in vitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığının üzerinde doyurulabilir değildir.

Metabolizma

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İn vitro ve in vivo olarak klopidogrel iki metabolik yola göre metabolize olur; biri inaktif karboksilik asit türevine hidrolizine yol açan esterazlar diğeri ise çoklu sitokrom P450 aracılığıyladır. Klopidogrel ilk olarak 2-okso-klopidogrel ara metabolitine metabolize olur. Ardından 2-okso-klopidogrel ara metabolitinin metabolizmaya uğraması bir tiyol türevi olan klopidogrel aktif metabolitinin oluşumu ile sonuçlanır. İn vitro olarak bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığıyla gerçekleşir. İn vitro olarak izole edilen aktif tiyol metaboliti platelet reseptörlerine hızlıca ve geridönüşümsüz olarak bağlanır ve bu da platelet agregasyonunu inhibe eder.

Eliminasyon

İnsanlarda, 14C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg tek doz klopidogrelin ardından yaklaşık 6 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Farmakogenetikler

Birçok polimorfik CYP450 enzimi klopidogreli aktive eder. CYP2C19 aktif metaboliti ve ara metabolit olan 2-oxo-klopidogrelin oluşumuna katılır. Ex vivo platelet agregasyon analizleri olarak ölçülen klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetiği ve antiplatelet etkileri CYP2C19 genotipine göre farklılaşmaktadır. CYP2C19*1 alleli tamamen işlevsel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 allelleri düşük metabolizmaya karşılık gelir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 allelleri beyaz ırka azalmış fonksiyon allelerinin %85’i ve Asyalılarda %99’u olarak hesaplanmıştır. Düşük metabolizma ile ilişkili diğer allelleri CYP2C19 * 4 * 5 * 6 * 7, ve 8 * içermektedir fakat bunların genel populasyonda sıklığı daha azdır. CYP2C19 fenotipleri ve genotipleri için yayınlanmış sıklıklar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

CYP2C19 fenotip ve genotip görülme sıklığı

Frekans (%)

Klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği üzerinde CYP2C19 genotip etkisi 227 kişide yapılan 7 çalışmada değerlendirilmiştir. Orta ve zayıf metabolizerlerdeki azalmış CYP2C19 metabolizması klopidogelin 300- veya 600- mg yükleme dozu ve 75 mg idame dozlarının verilmesinin ardından aktif metabolitin Cmax ve AUC değerlerini %30-50 oranında düşürmüştür. Daha az aktif metabolite maruziyet daha düşük platelet inhibisyonu veya daha yüksek rezidüel platelet reaktivitesi ile sonuçlanır. Klopidogrele azalmış antiplatelet cevaplarının orta ve zayıf metabolizerler için 4,520 kişinin katıldığı 21 çalışmada gösterilmiştir. Genotip grupları arasındaki antiplatelet cevabındaki bağıl fark cevabın değerlendirilmesi için kullanılan yöntemlere bağlı olarak çalışmalar arasında değişkenlik göstermektedir, ama bu tipik olarak %30’dan daha fazladır.

CYP2C19 genotipi ve klopidogrel tedavi sonuçları arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi için 2 klinik çalışma post hoc analizleri (CLARİTY[n=465] ve TRİTON-TİMİ 38 [n=1.477] çalışmalarının alt çalışması ve 5 grup çalışmasında (toplam n=6,489) değerlendirilmiştir. CLARİTY ve grup çalışmalarının birinde (n=765; Trenk), kardiyovasküler olay oranları genotip ile anlamlı ölçüde değişmemiştir.

Farmakogenetik testleri CYP2C19 aktivitesinde değişkenlik ile ilişkili genotiplerini belirleyebilir.

Diğer CYP450 enzimlerinin genetik varyantları klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumu üzerine etkili olabilir.

Özel populasyonlar

Böbrek yetmezliği

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra dolaşımda bulunan ana metabolitin plazma düzeyleri, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, orta derecede böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 30 ile 60 ml arasında) bulunan ve diğer çalışmalara katılan sağlıklı gönüllülerdekine göre daha düşüktür. ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır. Ayrıca, klinik tolerans tüm hastalarda iyidir.

Hepatik yetmezlik

Klopidogrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği, hem sağlıklı gönüllüler hem de sirozlu hastalarda olmak üzere tek ve çoklu dozlu çalışmalarda değerlendirilmiştir (Child-Pugh sınıf A ya da B). Klopidogrelin 75 mg/gün ile 10 günlük kullanımı güvenilirdir ve iyi tolere edilmiştir. Klopidogrel için Cmax değeri, sirozlu hastalarda hem tek doz hem de sabit durumda, normal gönüllülerdekinden çok daha yüksektir. Bununla birlikte, klopidogrelin ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerindeki etkisiyle birlikte dolaşımda bulunan ana metabolitinin plazma düzeyleri bu gruplar arasında karşılaştırılabilir durumdadır.

Irk

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizması ile sonuçlanan CYP2C19 allelerinin prevalansı ırk/etnik köken ile ilişkili olarak farklılaşır (Bknz. Farmakogenetik). Literatürden Asya populasyonuna dair sınırlı veri bu CYP genotipinin klinik çıkarımı için değerlendirilmesinde etkili olmuştur.

Asetilsalisilik asit

Emilim

KLOGEL-A içeriğindeki ASA emilimin ardından salisilik asite hidrolize olur. Dozun verilmesinin ardından 1 saat içinde oluşan pik plazma seviyeleri özellikle de dozun alınmasının ardından 1.5-3 saat içinde saptanabilirdir.

Dağılım

ASA plazma proteinlerine zayıf olarak bağlanır ve görünür dağılım hacmi düşüktür (10 l) . Metaboliti salisilik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ama bu bağlanması konsantrasyona bağlıdır (nonlinear). Düşük konsantrasyonlarda (<100 mikrogramlar/ml) salisilik asitin yaklaşık %90’ı albumine bağlanır. Salisilik asit merkezi sinir sistemi, fötal dokular ve anne sütü dahil olmak üzere tüm dokulara ve sıvılara geniş ölçüde dağılır.

Metabolizma ve eliminasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klopidogrel: Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta sureyle gunde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

Asetilsalisilik asit:

Tek doz çalışmaları ASA’nın oral toksisitesinin düşük olduğunu göstermiştir. Tekrarlanan doz toksisite çalışmaları 200 mg/kg/gün’e varan dozlarda sıçanlarda iyi tolere edildiğini; muhtemelen kaninlerin NSAİİ’ların ülserojenik etkilerine yüksek duyarlığından dolayı köpeklerin daha duyarlı olduğunu göstermiştir. ASA genotoksik veya klastojenik bulunmamıştır. ASA ile yapılmış formal karsinojenisite çalışma olmamasına rağmen tümör promotörü olmadığı gösterilmiştir.

Üreme toksisitesi verisi ASA’nın birçok laboratuar hayvanında teratojenik olduğunu göstermiştir.

Hayvan deneylerinde prostaglandin sentezi inhibitörü uygulandığında pre ve post implantasyon kaybı ve embriyonal/fetal ölümlerinde artıs görülmüstür. Bunlara ek olarak, hayvanlara organogenetik periyotta prostaglandin sentezi inhibitörü verildiğinde kardiyovasküler malformasyonlar dahil olmak üzere çesitli malformasyon sıklığının arttığı rapor edilmistir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.