KAPEDA 500 mg 120 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kapesitabin }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Kapesitabin
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. | 14 October  2019

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KAPEDA 500 mg film tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Bir film kaplı tablet 500 mg kapesitabin içerir.

Anhidröz laktoz 48.5 mg

Kroskarmelloz sodyum 66.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet. Açık pembe renkli, oblong film tablet.


4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

KAPEDA lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımının kontrendıke olduğu durumlarda taksanlar ile kombine olarak; taksan ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser

Erken evre öpere edilmiş evre III, lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli| hastaların adjuvant tedavisinde oksaliplatinle kombine olarak kullanımı endikedir.

Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz

KAPEDA tabletleri yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır.

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri

Önerilen KAPEDA monoterapi dozu, 2 hafta boyunca günde iki kez uygulanan 1250 mg/m2 (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m2 günlük doza eşdeğer) ve bunı izleyen 7 günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi Meme kanseri

Önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2’ 7 günlük bir dinlenme dönemi izler; yanı sıra her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde 75 mg/m2 dosetaksel verilir.

ir ve bunu intravenöz


KAPEDA - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri Kombinasyon tedavisinde, önerilen KAPEDA başlangıç dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 800 ila 1000 mg/m2’ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme denemi izler veya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m kullanılmalıdır (dahajfazla bilgi için Klinik/Etkinlik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine biyolojik ajanların dahil edilmesinin KAPEDA’nın başlangıç dozuna hiçbir etkisi yoktur. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

KAPEDA ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

KAPEDA dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır, tablolar, KAPEDA’nın ya 1250 mg/m2 ya da 1000 mg/m2 için standart ve aza hesaplamaları örneklerini gösterir (bkz. ‘Tedavi sırasında doz ayarlaması”).

Aşağıdaki tılmış doz


1250 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez) |

Tam Doz 1250 mg/m2

Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)

Azaltılmış doz (%75)

950 mg/m2

Az:

e

İtilmiş doz ’oSO) 625 mg/m2

Vücut Yüzey Alanı (m2)

Her uygulamada alınacak doz (mg)

150 mg

500 mg

Her uygulamada alınacak doz (mg)

Her

alı

uygulamada nacak doz (mg)

< 1.26

1500

-

3

1150

800

1.27 - 1.38

1650

1

3

1300

800

1.39-1.52

1800

2

3

1450

950

1.53-1.66

2000

-

4

1500

1000

1.67- 1.78

2150

1

4

1650

1000

1.79-1.92

2300

2

4

1800

1150

1.93-2.06

2500

-

5

1950

1300

2.07-2.18

2650

1

5

2000

1300

>2.19

2800

2

5

2150

1450

Başlı

ngıç Dozu

1000 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez) j

Tam Doz 1000 mg/m2

Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)

Azaltılmış doz (%75)

750 mg/m2

Azal

tılmış doz 50) 500 ng/m2

Vücut Yüzey Alanı (m2)

Her uygulamada alınacak doz (mg)

150 mg

500 mg

Her uygulamada alınacak doz (mg)

Her u alın

ygu lamada acak doz (mg)

< 1.26

1150

1

2

800

600

1.27-1.38

1300

2

2

1000

600

1.39-1.52

1450

3

2

1100

750

1.53-1.66

1600

4

2

1200

800

1.67-1.78

1750

5

2

1300

800

1.79-1.92

1800

2

3

1400

900

1.93-2.06

2000

-

4

1500

1000

2.07-2.18

2150

1

4

1600

;050

>2.19

2300

2

4

1750

100

Tedavi sırasında doz uyarlamaları Genel

Tablo 2 Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış KAPEDA 1000 g/m2 Hesaplamaları


KAPEDA uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifi (tedavinin kesilmesi ya da doz uyarlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz azaltılırsa, daha sonra artınlmamalıdır.

kasyonu bir kez


Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddileşmediği veya hayatı tshdit edici olmadığı kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dcteda devam edilebilir.


.i


1.derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3.de etki oluşursa KAPEDA tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki çözü yoğunluğu 1.dereceye gerilerse, KAPEDA tedavisi tam doz ile veya aşağM bilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4.derece advers etki oluşıir, kesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıjd daha sonra orijinal dozun %50’si ile yeniden başlayabilir. KAPEDA tedajy hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görüldüğünde, tedavinin durdurulması konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan KAPEDA dozl verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofıl sayımları < 1.5 x 109/L ve/veya sayımları < 100 x 109/L olan hastalar, KAPEDA ile tedavi edilmemelidir, siklüsü sırasında, 3 veya 4.derece hematolojik toksisiteye işaret eden beklen laboratuvar sonucu elde edilirse KAPEDA tedavisi kesilmelidir.


ce advers ürse veya a verilen sa, tedavi ır; tedavi isi gören gerekliliği yeniden


£).rı


trombosit tedavi neyen bir


Ejğer


KAPEDA’ya bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3 KAPEDA Doz Azaltımı Şeması


Toksisite, NCIC Derecesi*


Bir tedavi siklüsünde doz değişimleri


Bir sonraki siklüs uyarlaması (başlang %’si)


için doz ç dozunun


, derece


Aynı dozda devam edilir


Aynı dozda devam edilir


2. derece


-1. ortaya çıkış


0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir


%100


-2. ortaya çıkış


%75


-3. ortaya çıkış


%50


-4. ortaya çıkış


Tedavi tamamen sonlandırılır


Uygulanabilir değil


3. derece


-I. ortaya çıkış


0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir


%75


-2. ortaya çıkış


%50


Uygulanabilir ileğil


-3. ortaya çıkış


Tedavi tamamen sonlandırılır


4. derece


ortaya çıkış


Tamamen sonlandırılır ya da

Eğer hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesi gerekiyor ise toksisite 0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir


%50


-2. ortaya çıkış


Tamamen sonlandırılır


Uygulanabilir


değil


*EI-ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) için Kanada Ulusal Kanser Ensti Çalışma Grubu (KUKE KÇG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi Programı’nın Yan Etkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (YEGTK), ABD Ulusal Kanse| Versiyon 3 kullanılmıştır (bkz. bölüm 4.4,)


üsü Klinik Geliştirme Enstitüsü,


Genel Kombinasyon Terapisi

KAPEDA, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için do|z modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3’e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgi]erine göre yapılmalıdır.

Tedavi siklüsünün başlangıcında, eğer KAPEDA veya diğer ajan(lar) tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartları sağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.

Tedavi siklüsü sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin KAPEDA’ya bağlı olmadığına karar verilirse, KAPEDA’ya devam edilmelidir ve diğer ajanla|rın dozları uygun reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır.

Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, KAPEDA için yeniden tedaviy gereklilikleri karşılandığında, KAPEDA tedavisine devam edilebilir.

başlama


Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

imliği olan kkatli bir bulunan


Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ve orta düzeyde karaciğer yeters hastalarda başlangıç dozu uyarlaması gerekmemektedir. Ancak bu hastalar, d şekilde gözlenmelidir (bkz. bölüm 5.2. ve 4.8.). Ağır karaciğer yetersizliğ hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinih klerensi 30-50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun (1250 mg/m2) %25 ^zaltılması önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 51-80 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa,

tedavinin


derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yukarıdaki

tablo 3’de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5

2.). Eğer


tedavi sırasında, hesaplanan kreatin klerensi 30 ml/dk’nm altına düşerse, KAjPEDA’ya devam edilmemelidir. Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz jayarlama önerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçeredir. Doz hesaplamaları için Tablo 1 ve 2’ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

KAPEDA’nın çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 80 yaş ve üzerindeki hastalarda, daha genç hastalara kıyasla daha sık olmuştur.

KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİRTarı yaşlı hasta genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı hastaların dikkatle izlenmesi öne Dosetaksel ile kombinasyonda: 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4. derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidanşmda artış gözlenmiştir. Kapesitabin - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen üzerindeki hastalar için, KAPEDA başlangıç dozunun % 25 azaltılması (günde mg/m2) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2’ye bakınız.

İrinotekan ile kombinasyonda: 65 yaş veya üzeri hastalar için KAPEDA’nır dozunun günde iki defa 800 mg/m2’ye azaltılması tavsiye edilir.

advers ilaç arda (>65) rilir.


60 yaş ve ki kez 950

4.3. Kontrendikasyonlar

KAPEDA, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

duyarlılığı


KAPEDA, fluoropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öfküsü olan hastalarda veya fluorourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen i hastalarda kontrendikedir.

Diğer fluoroprimidinler gibi KAPEDA, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA gebelik ve laktasyonda, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

KAPEDA, sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analogları (örn., brivudiiı gibi) ile birlikte eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5.).

KAPEDA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk’r kontrendikedir.

ın altında)

Ih olarak


4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz limitleyici toksisiteler:

Diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el-ayak sendromunu (el^yak deri reaksiyonları, Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu) içerir.

Özel kullanım uyarıları

Diyare:

KAPEDA, bazen şiddetli olabilen diyareye yol açabilir. Şiddetli diyare hastalaa dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Tıbbi açıdan uygun şekilde ve olabildiğince erken, standart diyare önleyici tedavi ere (örn.,

loperamid) başlanmalıdır. KUKE KÇG (Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinjik Çalışma Grubu) 2. derece diyare, dışkının 4-6 dışkı/gün veya gece artması, 3. derece diyare, dışkının 7-9 dışkı/gün veya gece artması veya tutulamaması ve emilemeniesi olarak tanımlanabilir. 4. derece diyare, dışkı/günün >10 artması veya parlak kanlı diyjıredir veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Gerektiğinde doz azaltılması yapılmJılıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon:

Dehidratasyon başladığı anda Önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, astehi, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. 2. derece (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, KAPEDA tedavisine derhal ara virilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve herhangi bir alctive edici neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviydi yeniden başlanmamalıdır. Gerektiğinde aktive edici istenmeyen olaya yönelik, uygıjlanan doz modifikasyonları uygulamalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Önlemleri

KAPEDA ile gözlenen kardiyotoksisite spektrumu, diğer fluoropir: kardiyotoksisite spektrumuna benzerdir. Bunlar arasında miyokardiyal enfarkt disritmiler, kardiyojenik şok, ani ölümler, ve elektrokardiyografik değişimler y

midinlerin is, angina, er alır. Bu


advers olaylar önceden koroner arter hastalığı hikayesi bulunan hastalarda d^ıha yaygın

miyokard


İıipo-


veya


hastalarda

elektrolit


olabilir. KAPEDA alan hastalarda kardiyak aritmiler, anjina pektoris, infarktüsü, kalbin durması, kalp yetmezliği bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8.).

Hipo- veya hiperkalsemi:

KAPEDA tedavisi sırasında hipo- veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları:

Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı (beyin metastazı, nöropati) olan dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği:

KAPEDA tedavisi sırasında kötüleşebileceklerinden Diabetes mellitus veya dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.


5-FU ile ilgili beklenmedik şiddetli toksisite (örn. stomatit, diyare, no nörotoksisite) nadiren dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesinin bağlanmıştır. Bu nedenle, azalan DPD düzeyleri ile 5-FU’nun artan ve potans ölümcül toksik etkileri arasındaki bağlantı göz ardı edilemez.

tropem Eksikliğine yel olarak


ve


KAPEDA, kütanoz bir toksisite olan el-ayak sendromunu (palmar-plantar erit-odisestezi veya kemoterapiyle indüklenen akral eritem) yol açabilir. Metastatik koşullarda KAPEDA monoterapisi gören hastalarda, başlangıca kadar geçen medyan süre 79 gün ( ıralık: 11-360 gün) ve reaksiyon şiddeti 1-3. derece arasında olmuştur. 1. derece e ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişmeler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir

rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrıll eritem ve şişmeler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık!hissidir. 3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülsejasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ya da hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıktığında, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, KAPEDA tedavisine ara verilmelidir. 3. derece el ve ayak sendromu şonrasında, izleyen KAPEDA dozları azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.). KAPEDA ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı, sisplatinin etkinliğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisinde tavsiye edilmez.

Karaciğer yetmezliği: i

KAPEDA’nın karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkinlik ve güvenlilik çalışmasının olmamasından dolayı, metastaz bulunup bulunmamasından bağımsız olarak düşük veya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda KAPEDA kullanımı dikkatlice izlenmelidir.

KAPEDA hiperbilirübinemiye neden olabilir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0x sınır artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili > üst sınır artış olursa KAPEDA uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin <3.0xi|ı sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı <2.5xnormal üst sınır düzeyi^ tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir. KAPEDA ve dosetaksel kombinasyon için dozaj ve uygulama metodu bölümüne bakınız.

ıormal üst .5xnormal ormal üst e düşerse kullanımı


Böbrek yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 30-50 ml/dk), genel popülasyon ile karşılaştırıldığında 3 veya 4. derece yan etkiler daha çok meydana gelir (bkz. bölüm 4.2. ve 4.3.).

tap


-laktoz

hastalar


olan


Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz içerdiği için, galaktoz intoleransı eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu ile ilgili kalıtımsal problemleri bu ilacı kullanmamalıdır.


Bu tıbbi ürün her dozunda (5 tablet) 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Genel:

KAPEDA ile tedavi edilen hastalar toksisiteye karşı dikkatle izlenmelidir. Ço olay normale dönebilir ve dozların kesilmesini veya azaltılmasını gerektirse de kalıcı olarak bırakılmasını gerektirmez (bkz. bölüm 4.2.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kumarin antikoagülanlar:

Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamjınlı olarak KAPEDA alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/vejfa kanama bildirilmiştir. Bu olaylar KAPEDA tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç güA içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, KAPEDA kesildikten sonraki bir a^ içerisinde ortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek d uz 20 mg varfarinden sonra, KAPEDA tedavisi S-varfarinin EAA değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91 artmıştır. Bu sonuçlar, muhtemelen sitokrom P450 2C^ izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimi^ varlığını düşündürmektedir. KAPEDA ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (Protrombin ya da INR) bozulmalar yönüyle düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır,

Sitokrom P-450 2C9 substratları:

Sitokrom P450 2C9 izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlar ile kapesitabin arasında ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir. KAPEDA bu tür ilaçlarla birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

ntrasyonu iştir ancak inhibisyonu zamanlı düzenli



den


Fenitoin:

KAPEDA ile fenitoinin birlikte kullanımı sırasında, plazma fenitoin konsk yükselmeleri bildirilmiştir. Fenitoin ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yürütülmen* etkileşim mekanizmasının CYP2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin ile olduğu tahmin edilmektedir (Bkz. Kumarin antikoagülanlar). KAPEDA ile olarak fenitoin alan hastalar, yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları yönün olarak izlenmelidir.


İlaç gıda etkileşimi:

Bütün klinik araştırmalarda, hastalar KAPEDA’yı yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, KAPEDA’nın besinlerle birlikte alınması önerilmektedir.

Antasit:

Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bin antasidin, KAPEDA farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabiıt ve bir metabolitinin (5’-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz kollusudur; 3 majör metabolit (5’-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki bulunmamaktadır.

Lökovorin (LV) (folinik asit):

Kanser hastalarında lökovorinin KAPEDA’nın farmakokinetiği üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Lökovorinin, kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Bununla birlikte, lökovorinin KAPEDA’nın farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve lökovorin tarafından toksisitesi artabilir.

Sorivudin ve analoeları:

Literatürde sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç tanımlanmıştır. Fluoropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal taşır. Bu nedenle KAPEDA, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu bri analogları ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3). Soriv kimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analoglarıyla tedavinin bitimi ile tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır.

sorivudin

etkileşimi

potansiyel


vudin gibi in ya da KAPEDA


pd


Oksaliplatin:

Bevasizumab ile birlikte veya bevasizumab olmaksızın, kapesitabin ve kombinasyonu uygulandığında kapesitabin veya metabolitlerine, serbest p toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır. !

ksaliplatin atin veya

nik olarak


Bevasizumab: i

Bevasizumabın, kapesitabin veya metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine k\\ anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

KAPEDA monoterapisi gören 60 - 79 yaş arası metastatik kolorektal kanser hastalarında gastrointestinal toksisitenin görülme oranı genel popülasyonda görülen ile benzer olmuştur. 80 yaş ve üzeri hastalarda ise, diyare, mide bulantısı ve kusma gibi geri dönüşümlü 3 veya 4. derece gastrointestinal advers olay oranı daha yüksektir (tkz. bölüm

4.2.). KAPEDA diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları (AİRları) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR’ları yaşlı hastalarda (>65) genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi gören 60 yaş ve üzeri hastaların güvenlilik verilerin n analizi; tedaviyle ilgili 3 ve 4. derece advers olayların, tedaviyle ilgili ciddi advers olayların ve advers olaylar nedeniyle tedaviden erken çekilmelerin görülme oranında 6p yaş altı hastalara kıyasla bir artış göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hekimler, böbrek fonksiyonu bozuk hastalara KAPEDA uygulandığında dikkatli olmalıdır. 5-FU ile görüldüğü gibi, tedaviyle ilgili 3 veya 4. derece advers olayların görülme oranı orta şiddette böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dapa yüksek bulunmuştur (kreatinin klerensi: 30-50 mL/dk.) (bkz. bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

KAPEDA’nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunm KAPEDA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurgan kadınlar KAPEDA tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının geregı konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi

KAPEDA uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak KAPEDA’nın farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular, fluoropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. KAPEDA gebelik süresince kullanılmamalıdır. KAPEDA gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı pullanırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Laktasyon dönemi

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

a, Güvenlilik profilinin özeti

Kapesitabinin genel güvenlilik profili, monoterapi şeklinde kapesitabin tedavisi çok sayıda endikasyon için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon kapesitabin alan 3000’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

alan veya şeklinde Metastatik


meme kanseri, metastatik kolorektal kanser ve adjuvan kolon kameri olan

popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzerdir tasarımları ve önemli etkinlik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları i 5.1’e bakınız.

Çalışma ;in bölüm


En yaygm bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili a reaksiyonları (AİR1 ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle ishal, bulantı, ku; ağrısı, stomatit), el ve ayak sendromu (palmar-plantar eritrodisestezi), yorgunld

avers ilaç ma, karın

k, asteni,


anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kısıtlı böbrek fonksiyonu olanlarpa böbrek disfonksiyonunun artması ve tromboz/emboli olmuştur.

b. Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti Araştırmacı tarafından, kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olasılıkla ve ya. uzakta ilişkili kabul edilen ADR’ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 1 ’te ve ço sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinle verile kapesitabin için Tablo 5’te sunulmaktadır. ADR’leri sıklıklarına göre sıra amak aşağıdaki başlıklar kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10) ve yayg olmayan (> 1/1,000, < 1/100). Her sıklık grubunda, ADR’ler azalan öneri sırasın sunulmaktadır.

Kapesitabin Monoterapisi:

Tablo 4’te; 1900’den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SOI4695 ve SOI4796) sağlanan güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisinin kullanımı ile ilişkili ADRTer listelenmektedir] ADRTer, toplu analizden sağlanan genel insidansa göre uygun sıklık grubuna eklenmiştir

Tablo 4 Kapesitabin monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili özeti

ADRTerin

Vücut Sistemi

Çok Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Olmayi Şiddetli ve/veya tehdit eden (der veya tıbbi olaraı kabul edilenler

n

Yaşamı >ce 3-4) r önemli

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Herpes virüsü

enfeksiyonu,

Nazofarenjit,

Alt solunum yolu enfeksiyonu

Sepsis, İdrar yol enfeksiyonu, Se Tonsilit, Farenji kandidiyaz, Grif Gastroenterit, IV enfeksiyonu, En Diş apseleri

a

ülit,

Oral

antar

feksiyon,

Benign, malign ve

belirlenememiş

neoplazm

Lipom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni, Anemi

Febril nötropeni Pansitopeni, Granülositopeni Trombositopeni Lökopeni, Hemt anemi, Uluslaraı Normalize Oran artış/Protrombin zamanında uzan

Etik

ası

ia (INR) a

Bağışıklık sistemi hastalıkları

-

-

Aşırı duyarlılık

Vücut Sistemi

Çok Yaygın Tüm dereceler

Yaygm Tüm dereceler

Yaygın Olmayan Şiddetli ve/veya Y tehdit eden (den c veya tıbbi olarak kabul edilenler

aşamı \e 3-4) önemli

Metabolizma ve

beslenme

hastalıkları

Anoreksi

Dehidrasyon, İştah kaybı, Kilo kaybı

Diyabet, Hipokale İştah bozukluğu, Malnütrisyon, Hipertrigliserideı r

mi,

Psikiyatrik

hastalıklar

Uykusuzluk,

Depresyon

Konfüzyonel dur j Panik atak, Depr<; duygudurum, Lifci azalması

m,

se

do

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı, Letarji Baş dönmesi, Parestezi

Tat alma duyusunda değişiklik

Afazi, Bellek boz Ataksi, Senkop, I bozukluğu, Duyu bozukluk, Perifer nöropati

akluğu,

enge

al

k

Göz hastalıkları

Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göz iritasyonu

Görme keskinliği azalma, Çift görrr

ide

e

Kulak ve iç kulak hastalıkları

-

-

Vertigo, Kulak ağ

rısı

Kalp hastalıkları

Kararsız angina, t pektoris, Miyokar iskemisi, Atriyal fıbrilasyon, Aritm Taşikardi, Sinüs taşikardisi, Çarpın

mgina

i

tılar

Vasküler

hastalıklar

Tromboflebit

Derin ven trombo Hipertansiyon, Pe Hipotansiyon, Sıc basması, Periferik soğukluk

:u,

eşi,

ak

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore

Pulmoner emboli, Pnömotoraks, Her Astım, Efor dispn

noptiz,

£ Sİ

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit, Karın ağrısı

Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üst karın ağrısı, Dispepsi, Gaz, Ağız kuruluğu

Barsak tıkanıklığı Enterit, Gastrit, D Alt karın ağrısı, Ö Karında rahatsızlı Gastroözofageal r hastalığı, Kolit, D kan

Asit, i ıfaji, ı ofajit,

eilü

ışkıda

Vücut Sistemi

Çok Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Olmayı Şiddetli ve/veya tehdit eden (der veya tıbbi olarai kabul edilenler

n

Yaşamı >ce 3-4)

: önemli

Hepato-biliyer

hastalıklar

Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri

Sarılık

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Palmar-plantar

eritrodisestezi

sendromu

Döküntü, Alopesi, Eritem, Deride kuruluk, Kaşıntı, Deride aşırı pigmentasyon, Maküler döküntü, Deri deskuamasyonu, Dermatit, Pigmentasyon hastalığı, Tırnak bozukluğu

Deri ülseri, Dök Ürtiker, Işığa du reaksiyonu, Palr eritem, Yüzde şi Purpura

intü,

yarlılık

ıar

şme,

Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları

Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji

Eklemlerde şişir ağrısı, Yüz ağrı s iskelet sertliği, l zayıflığı

e, Kemik ı, Kas ^as

Böbrek ve idrar hastalıkları

Hidronefroz, idr kaçırma, Hemati Noktüri, Kan kr< düzeyinde artış

ır

iri,

atinin

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

-

-

Vajinal kanama

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi

rahatsızlıkları

Yorgunluk, Asteni

Pireksi, Letarji, Periferik ödem, Kırıklık, Göğüs ağrısı

Ödem, Üşüme, C benzeri hastalık, Vücut sıcaklığın

irip Rigor, ia artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar

Blister, Doz aşır

11

Kombinasyon tedavisinde kapesitabin:

Tablo 5’te; 3000’den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine day kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile ko halinde kullanılmasıyla ilişkili ADR’ler listelenmektedir. ADR’ler, ma çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun siki (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin mono görülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kr

alı olarak, nbinasyon ör klinik k grubuna :erapi sinde rasla daha

14

yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygm olmayan ADR’ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıyla monoterapi için bildirilen ADR’lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

ADR’lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygm görülen reaksiyonlardır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile periferik duyusal nöropati, bevasizumab iıe görülen hipertansiyon); bununla birlikte, kapesitabin tedavisiyle alevlenme olduğu göz ardı edilemez.

Tablo 5 Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin mon terapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili ADRTerin özeti


Vücut Sistemi


Çok Yaygm Tüm dereceler


Yaygın Tüm dereceler


Herpes zoster, İdrar yolı enfeksiyonu, Oral kandili solunum yolu enfeksiyo Grip, +Enfeksiyon, Oral


Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar


iyaz, Ust , Rinit, lerpes


nu


+Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, ^Nötropenik ateş, Trombositopeni


Kemik iliği depresyonu, Nötropeni


Febril


Kan ve lenf sistemi hastalıkları


Bağışıklık sistemi hastalıkları


Aşırı duyarlılık


İştah azalması


Metabolizma ve beslenme hastalıkları


Hipokalemi, Hiponatrerr Hipomagnezemi, Hipoki Hiperglisemi


lsemi,


Psikiyatrik hastalıklar


Uyku bozukluğu, Anksi)


ete


Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, Hipoestezi


Sinir sistemi hastalıkları


Tat alma bozukluğu, Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duysal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı


Göz hastalıkları


Lakrimasyonda artış


Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı Bulanık görme


Kulak ve iç kulak hastalıkları


Kulak çınlaması, Hipoak


uzı


Kalp hastalıkları


Atriyel fıbrilasyon, Kard /enfarktüs


yak iskemi


Vasküler hastalıklar


Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli ve tromboz


Kızarma, Hipotansiyon, kriz, Sıcak basması, Fleb


dipertansif

it


Vücut Sistemi

Çok Yaygın Tüm dereceler

Yaygın Tüm dereceler

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi

Hıçkırık, Farengolareng: kısıklığı

al ağrı, Ses

Gastrointestinal

hastalıklar

Kabızlık, Dispepsi

Üst gastrointestinal kansı ülserleri, Gastrit, Karınd Gastroözofageal reflü ha Oral ağrı, Disfaji, Rektal Alt karm ağrısı, Oral disı parestezi, Oral hipoestez rahatsızlık

na, Ağız şişkinlik, italiği, kanama, stezi, Oral , Karında

Hepato-biliyer hastalıklar

-

Anormal karaciğer fonks

iyonu

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Alopesi, Tırnak bozukluğu

Hiperhidroz, Eritematöz Ürtiker, Gece terlemeleri

döküntü,

Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları

Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı

Çene ağrısı, Kas spazmlg kilitlenmesi, Kas zayıflığ

n, Çene

1

Böbrek ve idrar hastalıkları

-

Hematüri, Proteinüri, Reı kreatinin klirensinde aza

lal

aıa, Dizüri

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları

Pireksi, Güçsüzlük, +Letarji, Sıcaklık intoleransı

Mukozal enflamasyon, B ağrısı, Ağrı, Üşüme, Göğ Grip benzeri hastalık, +A İnfüzyonla ilişkili reaksi) Enjeksiyon bölgesi reaks İnfüzyon bölgesinde ağrı Enjeksiyon bölgesinde

ıcak

xs ağrısı,

eş,

/on,

iyonu,

9

\;\

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar

Berelenme

Her terim için sıklık sayımında, tüm derecelerden ADR’ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlen :n terimler için sıklık sayımında derece 3-4 ADR’ler temel alınmıştır. ADR’ler, majör kombinasyon çal şmalarının herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Aşağıdaki ilave ciddi advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası maruz kalma dcjneminde belirlenmiştir:

- Çok seyrek: lakrimal kanal stenozu

- Çok seyrek: klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası maruz kalma dönemi hrasında karaciğer yetmezliği ve kolestatik hepatit bildirilmiştir

- Çok seyrek: ventriküler fıbrilasyon, QT uzaması, torsade de pointes ve bradikardi

c. Belli advers reaksiyonların tanımı El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4);

Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metastatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içerir) 3 haftada bir, ll ila 14.

günlerde günde iki kez 1250 mg/m2ilik kapesitabin dozu için tüm derecelerden ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin te kapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinasyon teda haftada bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m2Tik kapesitabin doz derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Kapesitabin monoterapisi veya çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorek| mide kanseri ve meme kanseri) için farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasy kapesitabin tedavisi uygulanan 4700’den fazla hastaya ilişkin verilerin elde klinik çalışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyafı [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler E açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin dozunun (gram) artırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0.1 *k haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla), kadın cinsiyet ve başlangıçta iyi düze>de ECOG performans durumu (0’a karşı >1).

EAS % 53 iavisi için visinde, 3 il için tüm


al kanser, )n halinde qdildiği 14 239 gün luştuğunu gelişimi başlangıç ;), ilk altı


AS


İshai (bkz. bölüm 4.4):

kapesitabin, hastaların yaklaşık %50’sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açab

lir.

nın meta-şkenlerin olduğunu süresinin ıdaki eş lı ilişki haftada


Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışım analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değ ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırılması, çalışma tedavisi (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşa değişkenler, ishal oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anla:

göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk alt| göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4):

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak, insidansı % 0.1’den az olan ışağıdaki ADRTer, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik kolorektal kar serde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin toplu bir analizi temelinde, kapesitabin monoterapisinin kullanılması) la ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistolle

Ensefalopati:

Tablo 4 ve 5’te açıklanan ADRTere ek olarak ve yukarıda belirtilen, 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerine ilişkin toplu analiz temelinde, % 0.1’den düşük bir ijısidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

d. Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2):

Kapesitabin monoterapisiyle tedavi

edilen >60 yaşındaki hastalara ait g


ivenlilik


verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, <60 yaşındaki hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derecel 3 ve 4

advers reaksiyonların ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansın olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaşın altındaki hastalarla karşılaşt kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen >60 yaşındaki daha fazla ha reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek biı riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

ia bir artış rıldığında, ita advers


Cinsiyet

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin sağlandığı 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çal şmalarda, kadın cinsiyetin EAS ve ishal oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2):

Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal

olan hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların ins

idansında


bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda (n=268) %36’ya

karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda (n=257) %41 ve orta düzeyde böbrek ) olanlarda (n-59) % 54) (bkz. bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde hastalarda doz azaltma oranı yüksek (%44) olurken, bu oranlar böbrek >|etmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 bulunmuştur; tedaviyi erken dönemde bırakma oranlarında da artış görülmüş (ilk iki siklüs % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan pastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

etmezliği

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur.

iritasyon


Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli [terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatik ajan

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitotoksik bir ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.

Kapesitabin in viiro olarak non-sitotoksiktir. Fakat in vivo sitotoksik ntolekül 5-fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik fakt| fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sist maruziyetini en aza indirir.

r timidin 5-FU


emik


Kapesitabinin 5-FU’ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına cral olarak kapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundaki 5-FU konsantrasyonunun oram komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0 aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9 aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8,9 bulunmuştur (3.4 ile 25.8 aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal qir komşu dokununkinden 4 kez daha büyüktür.

Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (5’-DFl|JR,u [5’-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU’ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.

Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU’yu 5-fluoro-2-deoksiüridin moıofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücrenin iki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folat kofaktörü, N5-10-metilentetrahidrofoIat, kovalent olarak ternar kompleksi oluşturacak şekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat oluşumunu engeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın geı ekli bir prekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinci olarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında üridin trifosftt (UTP) yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata, RNA işlemi ve| protein sentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisi Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile| (Kapesitabin+Oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kuf desteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boj[

birlikte dnımım unca 3


haftalık döngüler halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 m|/m ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. şünde 2 saatlik bir infiizyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve löuovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, ı primer analizde DFS bakımından, kapesitabin+oksaliplatin’in 5-FU/LV’ye göre anlamlıl olarak üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA^[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için % 71 iken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. Sekonder sonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oram ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.Q024) kapesitabin+oksaliplatine karşı 5-FU/LV için bu ısonuçlan desteklemektedir. Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde % 13 azalma göstermiştir.

5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için % 78 iken 5-FU/LV için °/j 74’dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözlerr süresine dayanmaktadır.

Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser Çok merkezli, randomize, kontrollü iki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edil kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak k desteklemektedir (SOI4695; SOI4796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin i iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3

n veriler lanımını e(günde haftalık


döngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m lökovoıin i.v. ve ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi| edilmek üzere randomize edilmiştir.

Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranlan (araştı maçının değerlendirmesi) % 25.7’ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) bulunmuştur (p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karlılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin’

karşılık


391 gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisi - Birinci basamak kolorektal kanseri tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) eldfe edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kape: ;itabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklen ıektedir. Çalışma iki bölüm içerir: Kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4’ü içeren hastaların iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu takip eden ’kapesitabin+oksaliplatin’ + plasebo (P), FOLFOX-4+P, ‘kapesitabin+oksaliplatin’ + BV, FOLFOX-4+BV’yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Bı tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda Özetlenmiştir.

Tedavi

Başlangıç dozu

Tedavi

şeması

FOLFOX-4

Veya

FOLFOX-4 + Bevasizumab (BV)

Oksaliplatin

Lökovorin

5-FluorourasiI

85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat 400 mg/m2 IV bolus 600 mg/m2 IV 22 saat

Oksaliplatin hen2 Lökovorin her !

4

5-fluorourasil IV her 2 haftanı ı

haftanın 1. günü haftanın 1. ve 2. nü

bolus/inftizyon 1. ve 2. günü

Plasebo veya Bevasizumab (BV)

5 mg/kg 30-90 dakika

FOLFOX-4 önct s birini

i, her iki haftanın günü

Kapesitabin+Oksal iplatin veya

‘Kapesitabin+Oksaliplatin’

+

Bevasizumab (BV)

Oksaliplatin

Kapesitabin

130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m2 oral günde iki kez

Oksaliplatin her i Kapesitabin oral h’d

(devamında 1 halt

haftanın 1. günü günde iki kez 2 "ta

a tedavi bırakılır)

Plasebo veya Bevasizumab (BV)

7.5 mg/kg IV 30-90 dakika

Her 3 hafta Kapesitabin+Ok

un 1. günü saliplatin öncesi

5-fIuoroursil: IV bolus enjeksiyon lökovorinden hemen sonra

Hasta popülasyonunda ve tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda, progr sağkalım (PFS) açısından yapılan karşılaştırmada Kapesitabin+oksaliplatin kolda FOLFOX-4 kullanan kola eşdeğerlik (non-inferiorite) gösterilmiştir (i tabloya bakınız). Sonuçlar, OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOL eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Kapesitabin+oksaliplatin artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşılaştırması, Önceden belirlenmiş bir araştırma analiziydi. Bu tedavi a karşılaştırmasında, PFS bakımından FOLFOX-4 artı bevasizumaba Kapesitabin+Oksaliplatin artı bevasizumab, benzer idi (risk oranı 1.01 [% 97.5 1.22]). Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizler zamanındaki izleme, 1.5 yıl idi; aynı zamanda izlemenin ilave 1 yılını takip eden analizler edilen veriler de aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

Tablo 8 Primer analiz ve 1 yıllık takip verileri için anahtar yeterlilik sonuçları Protokol Popülasyonu ve Tedavi Edilmesi Amaçlanan Popülasyon, Çalışma N01(

:syonsuz

kullanan

.şağıdaki

"OX-4’e

karşı bir 11 grubu kıyasla A 0.84, ı ırtalama t [en elde

(Uygun

5966)

PRİMER ANALİZ |

Kapesitabin+Oksaliplatin /

FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/ FOLFOİ

<-4+BV

‘Kapesitabin+Oksaliplatin’ +PIasebo/

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 10171

‘Kapesitabin+Oksalİplatin’ +BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

Popülasyon

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Risk On

(%97.5 C

A)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP

241

259

1.05 (0.94;

.18)

ITT

244

259

1.04 (0.93;

■16)

Parametre: Genel sağkalım

EPP

577

549

0.97 (0

84; 1.14)

ITT

581

553

0.96 (0

83; 1.12)

İLAVE 1 YILLIK İZLEME

Popülasyon

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Risk

Oranı

(%9I

.5 GA)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP

242

259

1.02 (0

92; 1.14)

ITT

244

259

1.01 (0

91; 1.12)

Parametre: Genel sağkalım

EPP

600

594

1.00 (0

88; 1.13)

ITT

602

596

0.99 (0

88; 1.12)

*EPP=seçilebilir hasta popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Bir randomize, kontrollü faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 1000 mg/m2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. Etkinlik, toplam yanıt oranı (ORR), progresyonsuz sağkalım (Pİ S) ve OS bakımından, 5-FU, lökovorin ve irinotekanın (FOLFIRI) pivotal çalışmalar ,nda rapor edilenle benzerdi.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birine tedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 hafu mg/m2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler, (kapesitabin+irinotekan) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile 115 hasta randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla haftalığına günde iki defa 800 mg/m2), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 d infüzyon olarak 200 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 9(f bir infüzyon olarak 7.5 mg/kg); toplam 118 hasta, oksaliplatin artı bevas kombine edilmiş kapesitabin ile tedaviye randomize edildi: kapesitabin (7 dinlenme periyoduyla izlenen günde İki defa 1000 mg/m2), oksaliplatin (3 ha günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2), ve bevasizumab (3 haftada 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5 mg/m2). Tedavi edilmesi popülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, % 74’e (kapesitabin+oksal bevasizumab) karşı % 80 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi. To oranı (tam yanıt artı kısmi yanıt), % 45’e (kapesitabin+oksaliplatin artı be karşı % 47 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi.

Dİr interim i basamak da bir 800 İrinotekan ;edavi için zlenen iki dkikalık bir dakikalık zumab ile günlük bir ada bir 1.

günde amaçlanan platin artı lam yanıt as i zumab)


bir


Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (N016967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak fluoropirimidin ile kombinasyon halinde irinotekan tedavi rej imi alan 627 metastatik kolorektal karsinon ılu hasta kapesitabin+oksaliplatin ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir, kapesitabin+oksaliplatin ve FOLFOK^’ün (plasebo veya bevasizumab eklemesi

olmadan) dozlama takvimi için tablo 7’ye bakınız. Protokol Popülasyonu edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım der& kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır tabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçlan OS sonuçlan ile aynıd edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izle idi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.


ve tedavi çelerinde, (aşağıdaki İr, Tedavi e, 2.1 yıl veriler de,


n


Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO 16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ı edilmesi amaçlanan popülasyon)


sonuçları e Tedavi


PRİMER ANALİZ


Kapesitabin+Oksaliplatin (PPP*: N=251; ITT**: N=313)


FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N=31


Popülasyon


Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)


Risk (%95|GA)


•ram


Parametre: Progresyonsuz sağkalım


EPP

ITT


1.03 (0.İ 0.97 (0.I


154

144


168

146


1.24) i; 1.14)


Parametre: Genel sağkalım


EPP

ITT


388

363


1.07 (0.8 1.03 (0.


i; ı.3i) ; 1.23)


401

382


İLAVE 6 AYLIK İZLEME


Risk dram (%95 GA)


Popülasyon


Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)


Parametre: Progresyonsuz sağkalım


EPP

ITT


1.04 (0.81; 1.24) 0.97(0.83; 1.14)


154

143


166

146


Parametre: Genel sağkalım


EPP

ITT


1.05 (0.81
1.02 (0.8ı


; 1.27) ; 1.2i)


393

363


402

382


*PPP=Uygun protokol popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon


Birinci basamak (çalışma NO 16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci (basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, şağımsız


çalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4’e karşı kapesitabin+oksaliplatinin e sonuçlarını daha fazla desteklemektedir: 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) k günlük (kapesitabin+oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağk uygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oranı 1.00 [% 95 gG 1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksalipl ortalama OS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’e olduğunu belirtmektedir (risk oranı 1.01 [% 95 GA: 0.87; 1.17]).


^eğerlik

şı, 193

lım ile 0.88; tin) bir eşdeğer


J


Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri

Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabin ilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kull


erkezli, n lokal anımmı


desteklemektedir. Bu çalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, uünde 800 mg/m2) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infiizyon şdklinde, 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın pripter amacı karşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her analizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU’nun sisplatin ile kullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçlan, progresyonsuz ^ağkalımın sonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).

Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Popülasyonu,

bir! protokol kombine


Parametre

Ortalama (aylar) (%95 GA)

Kapesitabin/Sisplatin

(N-139)

5-FU/Sisplatin

(N=137)

Risk d (%95 d

ram

pA)*

Progresyonsuz

sağkalım

5.6 (4.9, 7.3)

5.0 (4.2, 6.3)

0.81 (0.6;

s F04)

Sağkalım süresi

10.5 (9.3, 11.2)

9.3 (7.4, 10.6)

0.85 (0.6<

, 1.13)

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi

Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695, AO 14796, M66001, NO 16966, Fİ 016967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyon tedavilerinde kapesitabinin 5-FU’nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmiş analizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimler ile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.^4 (% 95 GA: 0.89;1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden <j>lduğunu göstermiştir.

Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal lerlemiş veya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin doselaksel ile birlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere raıdomize edilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik in|ravenöz infüzyon şeklinde 100 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Siığkahm, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). |VIedyan sağkalım 442 güne (Kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap (oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 41.6’ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tek başına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölürre kadar geçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<0.0001).

Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Monoterapi- Meme kanseri

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5’-fluorositidin (5’-DFCR) ve 5’-deoksi-5-fluoroüridin (5’DFUR) metabolitlerine dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azalts DFUR’nin ve 5-FU’nun EAA’sına etkisi çok azdır. 14. günde yemekten so mg/m2 doz uygulandığında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ve FBAL plazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1

ieoksi-5-roğun bir da 5’-1250 in doruk 0.95 ve nsinden)


a

Ura


5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat c

1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAO-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsinden 7.75

7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5-DFUR ve 5-FU’nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla % 54, % 10, % 62 ye % 10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Metabolizma:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5’-DFCR’ye metabolize olur; bu ml daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deamina^ DFUR’ye dönüştürülür.

e ise ile 5’-

’ase ile en aza


5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThd meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetinı indirir.

5-FU’nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU i.v. bolusdan (600 mg/m2 ioz) sonra görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FlJ’ya ve 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).

5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-fluorourasil (FUH2)! 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-fluoro-p-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı-ömrü (t/4 - saat cinsinden), kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabinin farmakokinetiği 502 - 3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. ![. ve 14. günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5’-DFCR ve 5’-DFUR benzer buluninuştur. 5-

FU’nun EAA’nı, 14. günde % 30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonrd göstermemiştir (22. gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metab farmakokinetiği, 5-FU dışında, dozla orantılıdır.


da artış Mitlerinin

Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Ijygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (% 95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (% 2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL’dir ve uygulan ın dozun % 57’sini temsil eder. Alınan dozun % 3 civarı, idrarda değişmemiş ilşç olarak atılmaktadır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki itkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks[ve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5’-DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kapesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç döneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Kamofsky Performans Statüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT’nin, 5’-DFUR, 5-FU vje FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği ola|ı kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klini anlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmez] hastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

açıdan iği olan


Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastalan üzerinde yapılan bir farm ıkokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır, Kreatinin klerensinin 5’-DFUR ve FBAL’nin sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5’-DFUR ve FBAL’nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % .14 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5’-DFUR, 5-FU’nün direkt öncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).

Yaşlılar:

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerihdeki 234 hastayı içeren (% 46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5’-DFUf. ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL’nin EAA değeri yaşlı birlikte artmıştır (yaşta % 20’lik bir artış, FBAL’ın EAA’nmda %15’lik artış ile sonuç anır). Bu artışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2, ve 5.2.).

Irk: i

Beyaz ırktan 455 hasta (% 90.1), siyah ırktan 22 hasta (% 4.4) ve diğer ırk veyi etnikten 22 hasta ile yapılan popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, siyah ırk hastalarındaki

Kapesitabin

olmamıştır.


5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değil.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği: Anhidröz laktoz, mikrokristalize selüloz, kroskarmelloz hipromelloz 15000, magnezyum stearat.

sodyum,

dioksit,


6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler ulusal mevzuat doğrultusunda imhâ edilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez. Ağız Kanseri Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
Geri Ödeme KoduA14148
Satış Fiyatı 387.32 TL [ 14 Oct 2019 ]
Önceki Satış Fiyatı 387.32 TL [ 4 Oct 2019 ]
Original / JenerikJenerik İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699828091196
Etkin Madde Kapesitabin
ATC Kodu L01BC06
Birim Miktar 500
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 120
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Kapesitabin
Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
KAPEDA 500 mg 120 film tablet Barkodu