JANUVIA 25 Mg Film Kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Sitagliptin 25 mg (32.13 mg sitagliptin fosfat monohidrat olarak).

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Yuvarlak, pembe renkli, bir yüzü "221" baskılı film kaplı tablet.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitagliptin Tip II diyabet hastalarında;

• Diyet ve egzersizle birlikte metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda metforminle kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek,

• Diyet ve egzersizle birlikte maksimal tolere edilebilir dozda sülfonilürenin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda ve metforminin kontrendikasyonlar veya intolerans nedeni ile uygun olmadığı durumlarda sülfonilüre ile kombine kullanımda glisemik kontrolü geliştirmek,

• Diyet ve egzersizle birlikte ikili sülfonilüre + metformin tedavisinin yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda sitagliptinin sülfonilüre ve metformin ile kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Sitagliptin günde tek doz 100 mg olarak uygulanır. Metformin dozu korunmalı ve sitagliptin eş zamanlı olarak verilmelidir.

Sitagliptin sülfonilüre ile kombine olarak kullanıldığında, sülfonilürenin neden olabileceği hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilürenin dozunu düşürmek düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Eğer sitagliptinin bir dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz ilacı almalıdır. Aynı gün içinde çift doz alınmamalıdır.

Uygulama şekli

Sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi > 50 ml/dak) doz ayarlaması yapmaya gerek yoktur.

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptin ile klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda sitagliptin kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon

18 yaşından küçük çocuklarda sitagliptinin etkililik ve güvenliliğine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel uyarılar

Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Diğer anti-hiperglisemik ajanlarla kombine edilerek kullanıldığında hipoglisemi Sitagliptin ile monoterapi ve hipoglisemiye sebep olup olmadığı bilinmeyen (ör. metformin) ajanlarla beraber kombine tedavide, oluşan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluşan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmuştur. Sitagliptin, sülfonilüre ile yapılan tedaviye eklendiğinde, hipogliseminin sıklığı plasebo grubuna göre daha fazla olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük dozda sülfonilüre kullanımı düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Sitagliptinin insülin ile kombine kullanımıyla ilgili yeterli çalışma yoktur.

Böbrek yetmezliği

Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlı olduğundan bu hastalar sitagliptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 5.2).

Hipersensitivite reaksiyonları

Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır. Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazıları ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa sitagliptin kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyel nedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıdaki klinik verilerde sitagliptin ile birlikte uygulanan ilaçların klinik olarak anlamlı etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğu belirtilmektedir.

Metformin: 50 mg sitagliptinin günde 2 defa çoklu dozlarda 1000 mg metformin ile beraber kullanımı, tip II diyabetli hastalarda metforminin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir.

Siklosporin: P-glikoproteinin potent bir probe inhibitörü olan, oral yoldan tek doz 600 mg siklosporinin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptin ile birlikte alınması sitagliptinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık %29 ve %68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu orta derece değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4 olduğunu göstermiştir. Renal fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük rol oynamaktadır. Ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olanlarda potent CYP3A4 inhibitörlerinin (ör: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerinin renal yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir.

In vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) substratı olduğunu göstermiştir. Klinik olarak anlamlı etkileşim riskinin düşük olmasına rağmen, OAT3 aracılığıyla taşınan sitagliptin probenesid tarafından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.

Sitagliptinin diğer ilaçlar üzerine etkileri

In vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin; metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyonik taşıcıların (OKT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır.

Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerine etkisi azdır ve in vivo olarak p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C.

JANUVIA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JANUVIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Organogenez döneminde, sıçanlara oral yoldan 250 mg/kg doza kadar veya tavşanlara 125 mg/kg’a kadar verilen sitagliptin teratojenik değildir (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak, insanın 20 ve 30 defaya kadar maruz kaldığı dozdur).

Sıçanlarda oral yoldan günde 1000 mg/kg (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak insanın yaklaşık 100 defa maruz kaldığı doz) doz alımında fetal göğüs kafesi malformasyonlarının (kaburgaların oluşmaması, hipoplastik ve kıvrımlı kaburga) sıklığında hafif artış saptanmıştır.

Hamilelerde yeterli sayıda ve kontrollü yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle Sitagliptinin hamilelerdeki güvenliliği bilinmemektedir. Sitagliptin diğer oral antihiperglisemik ilaçlar gibi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Yeni doğan sıçanlarda oral yoldan günlük 1000 mg/kg doz verildiğinde her iki cinsiyette emzirme sonlandırılmadan önce ortalama vücut ağırlıklarının hafifçe düştüğü, erkek sıçanlarda ise emzirme sonlandırıldıktan sonra vücut ağırlıklarının arttığı gözlenmiştir. Ancak hayvan üreme çalışmaları, insanların oluşturacağı cevaplar için daima ön bir ölçü oluşturmayabilir.

Sitagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, sitagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. JANUVIA laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İki yıla kadar devam eden 9 büyük klinik çalışmada, 2700’den fazla hasta tek başına veya metformin veya bir sülfonilüre (metformin ile birlikte veya hariç) veya bir PPARy ajanı ile kombine olarak günde bir kez sitagliptin 100 mg almıştır. Bu çalışmalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı günde 100 mg ile %0.8 ve diğer tedavilerle %1.5 olarak bulunmuştur. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda kontrol ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) ortaya çıkan, ilaca bağlı olduğu kabul edilen hiçbir istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.

Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar tablo 1’de listelenmiştir:

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000).

Tablo 1.Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan tanımlanan istenmeyen reaksiyon sıklığı

* Sitagliptin ile monoterapi ve metformin ile beraber kombine tedavi yapılan klinik çalışmalarda, kombine tedavi yapılan hastalarda oluşan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluşan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmuştur.

1Metformin ile kombine günde tek doz sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/metformin ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 9.3 ve % 10.1 olarak bulunmuştur.

Günde tek doz sitagliptin 100 mg ile metforminin kombine olarak kullanıldığı 1 yıllık ek bir çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ve sülfonilüre/metformin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların insidansı sırasıyla %14.5 ve %30.3 olarak bulunmuştur.

Sitagliptin/metformini sülfonilüre ajanı/metformin ile karşılaştıran 1 yıla kadar devam eden birleştirilmiş çalışmalarda, sitagliptin 100 mg ile tedavi edilen hastalarda sülfonilüre ajanı alan hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Anoreksi (yaygın olmayan)

Araştırmalar:

Kilo kaybı (yaygın olmayan)

2 Glimepirid ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, sitagliptin/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 11.3 ve % 6.6 olarak bulunmuştur.

3 Glimepirid ve metformin ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, glimepirid/metformin ile kombine sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı glimepirid/metformin ile kombine plasebo ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 18.1 ve % 7.1 olarak bulunmuştur.

Ayrıca, tek başına sitagliptin 100 mg’ı plasebo ile karşılaştıran 24 haftaya kadar devam eden monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlık ve baş dönmesidir.

Yukarıda belirtilen ilaca bağlı istenmeyen olaylara ek olarak, ilaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde ve daha yaygın olarak ortaya çıkan istenmeyen olaylar üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. İlaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülen (%5 düzeyine ulaşmayan ancak kontrol grubuna göre sitagliptin ile >%0.5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Sitagliptin ve metforminin günde iki defa (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg veya 50 mg/1000 mg) kullanıldığı başlangıç kombine tedavinin yapılan 24 haftalık çalışmasında sitagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda oluşan ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların toplam sıklığı plasebo ile karşılaştırıldığında sırasıyla % 14.0 ve % 9.7’dir. Sitagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda oluşan ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların toplam sıklığı tek başına metformin alanlarla karşılaştırılabilir (her biri % 14.0) olup ve tek başına kullanılan sitagliptinden (% 6.7) daha fazla bulunmuştur. Tek başına sitagliptine ilişkin farklılıklar esas olarak gastrointestinal istenmeyen olaylar nedeniyledir.

Klinik çalışmalar boyunca, lökositlerde (plaseboya karşın lökositlerde yaklaşık 200 hücre/ mikrolitre fark; ortalama başlangıç lökosit sayısı yaklaşık 6600 hücre/mikrolitre) nötrofillerdeki artış nedeniyle küçük bir artış gözlenmiştir. Bu gözlem tüm çalışmalarda olmamakla birlikte çoğunda görülmüştür. Laboratuvar parametrelerindeki bu değişiklik klinikle ilgili değildir.

Sitagliptin tedavisi sırasında gözlenen vital bulgularda veya ECG’de (QTc aralığı dahil) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik oluşmamaktadır.

Pazarlama sonrası deneyim:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg’a kadar alınan sitagliptinin tek başına kullanımı genellikle iyi tolere edilmektedir. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc deki minimal artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalar yapılmamıştır.

Aşırı doz alımında, bilinen genel yöntemlerle destekleyici tedaviler yapılmalıdır, örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması, klinik olarak içinde elektrokardiyogram (EKG)’yi de içeren takipler yapılmalı ve eğer gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanmalıdır.

Sitagliptin az miktarda diyaliz edilebilir. Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık % 13.5’inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarak uygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceği bilinmemektedir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: DPP-4 İnhibitörü

ATC kodu: A10BH01. Etki mekanizması

Sitagliptin, dipeptil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olarak adlandırılan oral antihiperglisemik ilaç sınıfının bir üyesidir. Bu ilaçla birlikte glisemik kontrolde gözlenen gelişme, aktif inkretin hormonların seviyelerinin artması aracılığıyla olabilmektedir.

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) gibi inkretin hormonlar, gün boyunca barsak tarafından salgılanır ve yemek yenmesine yanıt olarak düzeyleri yükselir. İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik olarak düzenlenmesinden sorumlu endojen sistemin bir parçasıdır. Kan glukoz konsantrasyonları normal veya yüksek olduğunda, GLP-1 ve GIP insülin sentezini artırır ve siklik AMP dahil hücre içi sinyalleme yolakları aracılığıyla pankreastaki beta hücrelerinden insülin salıverilmesi artar. Tip II diyabetli hayvan modellerinde, GLP-1 veya DPP-4 inhibitörleri ile tedavinin glukoza beta hücre cevabını geliştirdiği ve insülin biyosentezini ve salıverilmesini uyardığı kanıtlanmıştır. İnsülin seviyeleri daha yüksek olduğunda, dokuya glukoz alımı artar. Ek olarak, GLP-1 pankreas alfa hücrelerinden glukagon salgısını azaltır. Glukagon konsantrasyonlarının azalması ve insülin seviyelerinin yükselmesi ile karaciğerdeki glukoz üretimi azalır ve bunun sonucunda kandaki glukoz seviyeleri düşer. GLP-1 ve GIP’in etkileri glukoza bağımlıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları düşük olduğunda insülin salıverilmesinin uyarılması ve GLP-1 ile glukagon salgısının baskılanması gözlenmez. Glukoz seviyesi normal konsantrasyonların üstüne çıktığında hem GLP-1 hem de GIP, insülin salıverilmesinin uyarımını artırır. GLP-1 ayrıca, hipoglisemiye normal glukagon cevabı oluşumuna zarar vermez. GLP-1 ve GIP’ın etkisi DPP-4 enzimi ile sınırlıdır. DPP-4 enzimi, inkretin hormonları hızlı bir şekilde hidrolize ederek inaktif maddeler üretir. Sitagliptin, DPP-4’ün inkretin hormonları hidrolize etmesini önler, böylece GLP-1 ve GIP’ın aktif formlarının plazma konsantrasyonları artar. Artan aktif inkretin seviyeleri ile, sitagliptin insülin salıverilmesini artırır ve glukoza bağımlı olarak glukagon seviyelerini düşürür. Hiperglisemisi olan tip II diyabet hastalarında, insülindeki bu değişiklikler ve glukagon seviyeleri hemoglobin A1c (HbA1c) azalmasına ve açlık ve yemek sonrası glukoz konsantrasyonlarının düşmesine sebep olur. Sitagliptinin glukoza bağımlı mekanizması, sülfonilüre mekanizmasından farklıdır. Sitagliptin, glukoz seviyeleri düşük olsa bile insülin salgılanmasını artırır ve bu da normal bireylerde ve tip II diyabet hastalarında hipoglisemiye sebep olabilir. Sitagliptin DPP-4 enziminin yüksek seçiciliği olan ve güçlü bir inhibitörüdür. Yakın ilişkili enzimler olan DPP-8 veya DPP-9’u terapötik konsantrasyonlarda inhibe etmez.

Sitagliptin ile monoterapinin etkinlik ve güvenliliğini değerlendirmek için iki çalışma yürütülmüştür. Monoterapi olarak günde bir defa 100 mg sitagliptin ile tedavi bir tanesi 18 ve bir tanesi de 24 haftalık iki çalışmada plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c, açlık plazma glukozu ve yemekten 2 saat sonrası tokluk glukozunda önemli gelişmeler sağlanmıştır. HOMA- B (homeostazis model değerlendirmesi - B), proinsüline insülin oranı, sık aralıklarla örnek alınan öğün toleransı testine beta hücre yanıtı ölçümü dahil olmak üzere beta hücresi fonksiyonunun yerine geçen marker’larda gelişme gözlenmiştir.

Hipoglisemi insidansı, sitagliptin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo grubunda benzer olarak gözlenmiştir. Her iki çalışmada da sitagliptin tedavisi ile vücut ağırlığında başlangıca göre artış görülmemiştir ve plasebo verilen hastalarda küçük bir azalma oluşmuştur.

Tip II diyabetli ve kronik böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan hastalardaki çalışmada, sitagliptinin azaltılmış dozlarının tolerabilitesi ve güvenliliği araştırılmış ve genellikle plasebo grubuna benzer bulunmuştur. Ek olarak, sitagliptinle tedavideki açlık kan glukozu ve HbA1c’deki düşüşler plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla yapılan diğer monoterapi çalışmalarında gözlendiği gibi genellikle benzer (bkz. bölüm 5.2) bulunmuştur. Sitagliptinin bu gibi hastalarda güvenli kullanımının onaylanabilmesi için çalışmada ki orta dereceli ve ağır böbrek yetmezliği olan hastaların sayısı yeterli değildir.

Günde tek doz sitagliptin 100 mg’ın birinde metforminle diğerinde pioglitazon ile kombine kullanıldığı 24 haftalık iki sitagliptin ek-tedavi çalışmasında plasebo ile karşılaştırıldığında glisemik parametreler açısından önemli gelişmeler sağlandığı saptanmıştır. Vücut ağırlığındaki başlangıca göre değişiklik sitagliptinle tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere benzer bulunmuştur. Bu çalışmalarda sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi sıklığı benzer oranlarda bildirilmiştir.

Tek başına glimepirid veya glimepirid ile metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (100 mg günde tek doz) etkisi ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık plasebo kontrollü çalışma planlanmıştır. Sitagliptinin tek başına glimepirid veya glimepirid ve metformin kombinasyonuna eklenmesi glisemik parametrelerde önemli gelişmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalar plasebo verilenlerle karşılaştırıldığında vücut ağırlığında az miktarda artış olmuştur.

Başlangıç tedavisinin 24 haftalık plasebo kontrollü faktoriyel çalışmasında, metformin (500 mg veya 1000 mg günde iki defa) ile kombine günde iki defa kullanılan 50 mg sitagliptinin monoterapi ile glisemik parametreler açısından karşılaştırıldığında önemli gelişmeler sağladığı saptanmıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonundaki vücut ağırlığındaki azalma metformin tek başına veya plasebo kullanıldığı zaman elde edilen değere benzer bulunmuştur. Tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik saptanmamıştır. Hipoglisemi insidansı tedavi grubuna karşı benzer bulunmuştur.

Tablo 2. Kombine tedavi çalışmalarında ve plasebo kontrollü monoterapide HbA1c

sonuçları

* Tüm tedavi edilen hastalar (tedavisi planlanan hastaların analizi, tedavi amaçlı analiz)

t En küçük kareler başlangıç değeri ve antihiperglisemik tedavi durumundan öncesi için ayarlanmış ortalamalar demektir. İstatistiksel ortalama, önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre ayarlanır. t p<0.001 plasebo ile veya plasebo + kombinasyon tedavisi karşılaştırılan § 18. Hafta’da (%) HbA1c

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sitagliptinin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerde ve tip II diyabet hastalarında benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildi ği ve doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyan Tmaks) ulaştığı, ortalama plazma EAA değeri 8.52 |iM*saat, Cmaks 950 nM olduğu gözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87’dir. Sitagliptinin yüksek yağ oranlı yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisi olmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Orantısal doz Cmaks ve C24sa için saptanmamıştır (Cmaks doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C24sa doz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Dağılım:

Sağlıklı kişilerde intravenöz tek doz 100 mg olarak verilmesini izleyen kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 198 litredir. Plazma proteinlerine geçici olarak bağlanan fraksiyonları düşüktür (%38).

Biyotransformasyon:

Sitagliptin esas olarak idrardan değişmeden atılır. Metabolizma ise minör bir yolaktır. Sitagliptinin yaklaşık %79’u idrarla değişmeden atılır.

[14C] ile işaretli sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16’sı metabolit olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazma DDP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunmadığı düşünülmektedir. In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4’de olduğunu göstermektedir.

In vitro veri sitagliptinin CYP izoenzimleri olan CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6’nin inhibitörü olmadığını ve CYP3A4’ün ve CYP1A2’nin indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı kişilere [14C] ile işaretli sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100’ünün bir haftalık kullanım sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) eliminasyonu görülmüştür. 100 mg dozun oral yoldan alınmasını takiben oluşan görünen terminal ti yaklaşık 12.4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir. Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla olur. Sitagliptin, renal eliminasyonda rol oynayabilecek insan organik anyon taşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin transportundaki hOAT-3’ün klinik olarak ilişkilendirilebilirliği henüz anlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoprotein substratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımını azaltmaz. Sitagliptin OCT2 veya OAT1 veya PEPT1/2 taşıyıcıları için substrat değildir. In vitro olarak sitagliptinin ilgili terapötik plazma konsantrasyonlarında OAT3(IC50=160 |JM) veya p-glikoproteini (250 |jM’e kadar) transport aracılığıyla inhibe etmemektedir. Sitagliptin klinik çalışmasında sitagliptinin p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabileceğini gösteren plazma digoksin konsantrasyonları üzerine küçük etkileri bulunmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Tek doz, açık bir çalışmada sitagliptinin (50 mg doz), normal sağlıklı bireylerle, değişik derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, farmakokinetik özellikleri karşılaştırılmıştır. Çalışmada yer alan böbrek yetmezliği olan hastaların, kreatin klerens değerleri temel alınarak hafif (50 ile <80 ml/dak), orta dereceli (30 ile <50 ml/dak), şiddetli (<30 ml/dak) böbrek yetmezliği ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı olarak sınıflandırılmaları yapılmıştır.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı kontrol bireyleri ile karşılaştırıldığında sitagliptinin plazma konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı bir artış olmadığı görülmüştür.

Normal sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptinin plazma EAA değerinde yaklaşık 2 katı, şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyalizde olan son evre böbrek hastalığı hastalarında 4 katı kadar bir artış gözlenmiştir.

Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır. Doz alımından 4 saat sonrasında başlayarak 3-4 saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13.5 oranında atılım olur. Plazma konsantrasyonlarına ulaşım normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, düşük doz alan son evre böbrek hastalığı dahil orta dereceli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim çok sınırlı olduğundan sitagliptinin bu hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skor < 9) doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır (Child-Pugh skor >9). Esas olarak böbreklerden atılması nedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediği düşünülmektedir.

Yaşlılar:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizleri temel alındığında, yaşın sitagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığı görülmektedir. Yaşlı kişilerde (65-80 yaş), gençlerle karşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha fazla olduğu görülmüştür.

Çocuklar:

Çocuk hastalarda sitagliptin ile çalışma yapılmamıştır. Diğer hasta özellikleri:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruz kalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormallikler gözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayan düzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklü kusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçici fiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskelet kasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgular için hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarının insidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplazi indüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinin insidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye kıyasla sekonderdir. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, bu neoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin verilen erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının (kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artış gözlenmiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniyle bu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emziren sıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (E 460) Susuz dibazik kalsiyum fosfat (E 341) Kroskarmelloz sodyum (E 468) Magnezyum stearat (E 470b) Sodyum stearil fumarat
Film kaplama Polivinil alkol

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.
	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.