ETOPEX 200 Mg/10 Ml Iv Infüzyon için Konsantre Çözelti Içeren Flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Podofilotoksin türevleri ATC Kodu: L01CB01

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etoposidin farmakokinetik özellikleri bireysel değişkenlik gösterir.

Emilim: IV uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında "emilim"

bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Hızlı dağılım gösterir. Ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vücut ağırlığının %32’si kadardır. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 18-29 L ya da 7-17 L/ aralığına düşer. Etoposid BOS’a zayıf bir şekilde geçer. BOS ve intraserebral tümörlerdeki konsantrasyonları ekstraserebral tümörlerdekinden ve plazmadakinden daha düşüktür. Etoposid konsantrasyonları normal akciğerde, akciğer metastazlarındakinden daha yüksektir ve primer tümörlerdekine ve normal myometrium dokusundakine benzerdir. İnsan serumunda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%97). Çocuklarda plazma albümin düzeyleri ile etoposidin renal klerensi arasında ters ilişki vardır.

İn vitro C14 işaretli etoposidin insan serum proteinlerine bağlanması üzerine diğer terapötik ilaçların etkisini belirleme çalışmasında, in vivo ulaşılan konsantrasyonlarda sadece fenilbutazon, sodyum salisilat, salisilik asit ve aspirin proteine bağlı etoposid ile yer değiştirmiştir. Etoposid bağlanma oranı, normal gönüllerde ve kanser hastalarında serum albümin konsantrasyonu ile doğrudan ilişkidir. Diğer bir deyişle veriler, serum albümin konsantrasyonu ile serbest etoposid fraksiyonu arasında belirgin bir ters ilişki olduğu göstermektedir.

Eliminasyon: IV uygulama ile etoposidin dağılımı 1.5 saatlik dağılım yarılanma ömrü ve 4 ila 11 arasında bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile iki fazlı bir işlemdir. Toplam vücut klerensi değerleri 33- 48 ml/dk ya da 16 - 36 ml/dk/ arasındadır ve 100-600 mg/ ’lik bir aralığın üzerinde dozdan bağımsızdır. Aynı doz aralığında plazma konsantrasyonun zamana göre Eğri Altı Alanı (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyon değerleri dozla lineer olarak artar. Etoposid, 4-5 gün süreyle, günlük 100 mg/ uygulamadan sonra plazmada birikme yapmaz.

İntravenöz 3H-etoposid uygulamasından sonra (70-290 mg/ ), alınan dozun %42-67 değişmemiş ilaç şeklinde idrarla atılmaktadır ve dışkı ile atılan radyoaktivite %0-16 arasındadır. İntravenöz dozun yaklaşık %45’i ve bunun 2/3’ü değişmeden 72 saatte idrarla atılmaktadır.

Çocuklarda alınan dozun yaklaşık %50’si 24 saat içinde etoposid olarak idrarla atılmaktadır. Etoposidin ortalama renal klerensi, 7 ila 10 ml/dk/ ve ya 80 ila 600 mg/ ’lik bir doz aralığında toplam vücut klerensinin yaklaşık %35’idir. Dolayısıyla etoposid hem böbreklerle hem de metabolize olma ve safra ile atılma gibi böbrek dışı yollarla vücuttan temizlenmektedir.

Plazma etoposid düzeyi üzerine böbrek hastalığının etkisi bilinmemektedir. Safra ile atılımın, etoposid eliminasyonunda çok düşük bir yol olduğu görülmektedir. İntravenöz dozun sadece %6’sı veya daha azı etoposid olarak safrada bulunmaktadır. Etoposidin böbrek dışı klerensinin büyük kısmından metabolizma sorumludur. Erişkin veya çocuklarda etoposidin başlıca üriner metaboliti [4’-demetilepipodofolik asit -9-(4, 6-0-(R)-Etiliden-b-D-glukopiranosid)].

Ayrıca insan plazmasında trans izomeri olarak da bulunur. İnsanda, alınan dozun %5-22’si glukronid ve/veya sülfat konjugatları olarak idrarla atılmaktadır. Buna ek olarak uygun katekol oluşturmak için dimetoksifenol halkasının O-demetilasyonu CYP450 3A4 izoenzim yolağı ile meydana gelir. İntravenöz infüzyondan sonra Cmaks ve EAA değerleri aynı bireyde ve bireyler arasında belirgin değişiklikler gösterir. Erişkinlerde toplam etoposidin vücut klerensi kreatin klerensi, serum albümin konsantrasyonu ve böbrek dışı klerens ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücut klerensi ile bağlantılıdır. Çocuklarda yükselmiş serum SGPT düzeyleri azalmış total ilaç vücut klerensi ile ilişkilidir. Önceden sisplatin kullanımı çocuklarda etoposidin total vücut klerensinde bir azalma ile sonuçlanır.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etoposidin sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan deneylerinde embriyotoksik ve teratojenik özellik taşıdığı gösterilmiştir. Etoposidin in vivo ve in vitro deneylerinde gen ve kromozom mutasyonlarının etoposid ile indüklendiğin dair olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Sonuçlar etoposidin insanlar üzerindeki mutajenik etkilerinden şüphe edilmesinde haklı olunduğunu ortaya çıkarmıştır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.