EPIXX XR 750 mg 50 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Levetirasetam 750 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Uzatılmış salımlı tablet

Beyaz, oval, bikonveks, film tablettir.

• 
  

  4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

  EPİXX XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.

  EPİXX XR günde tek doz olarak uygulanır.

  Uygulama şekli:

  Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tat bırakabilir.

  Özel popülâsyonlara ilişkin ek bilgiler

  Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

  Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

  Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

  CLcr (ml/dak) = [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)     [x 0.85 (kadınlarda)]

  72 x serum kreatinin (mg/dl)

  Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

  CLcr (ml/dak)

  CLcr (ml/dak/1.73 m²) = --------------------------- x 1.73

  VYA (m²)

  Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

  Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73 m2)	Doz ve Doz Sıklığı
  Normal	> 80	1000-3000 mg/günde tek doz
  Hafif	50 - 79	1000-2000 mg/günde tek doz
  Orta	30 - 49	500-1500 mg/günde tek doz
  Ağır	< 30	500-1000 mg/günde tek doz
  Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1)	-	Günde bir kez (2) 500 - 1000 mg

  • (1) Levetirasetam tedavisinin İlk gününde 750 mg’lik yükleme dozu önerilir.

  • (2) Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilir.

  Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

  2

  CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

  Yükseklik (cm) x ks

  2

  CLcr (ml/dak/1.73m ) = -------------------------------------

  Serum kreatinin (mg/dl)

  ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

  Pediyatrik popülasyon:

  16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

  4.3. Kontrendikasyonlar

  Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden bölüm 6.1’de listelenen herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Tedavinin kesilmesi

  Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİXX XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır.

  Akut böbrek hasarı

  Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

  Böbrek yetmezliği

  Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

  Kan sayımları

  4.8. İstenmeyen etkiler

  )."

  İntihar

  Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

  Psikopatik semptomlar ( psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklarda insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

  Pediyatrik popülasyon

  EPİXX XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

  Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Antiepileptik tıbbi ürünler

  Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

  Probenesid

  Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

  Oral kontrseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

  Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

  Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

  Laksatifler

  Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kuIlanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

  Gıda ve alkol

  Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

  Pediyatrik popülasyon:

  16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

  Geriyatrik popülasyon:

  Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir.

  • 4.6. Gebelik ve laktasyon

    Genel tavsiye

    Gebelik kategorisi “C” ’dir.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    EPİXX XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

    Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.

    Gebelik dönemi

    Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800’den fazladır; içlerinden 1500’den fazla maruziyet gebeliğin ilk üç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içinde Keppra monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir.

    Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

    EPİXX hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekli olduğu göz önüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

    Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

    Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

    Laktasyon dönemi

    Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİXX XR ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

    Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİXX XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİXX XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

    Üreme yeteneği /Fertilite

    Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makina operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

    4.8 İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profilinin özeti

    En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

    Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın(> 1/10 ); yaygın(> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan(> 1/1000, < 1/100 ); seyrek (>1/10000, < 1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ) , bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Çok yaygın: Nazofarenjit

    Seyrek: Enfeksiyon

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

    Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

    Bağışıklık sistemi hastalıkları :

    Seyrek: Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Yaygın: Anoreksi

    Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

    Seyrek: Hiponatremi

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

    Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

    Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

    Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

    Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü

    Göz hastalıkları

    Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

    Kulak ve iç kulak hastalıkları

    Yaygın: Vertigo

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Yaygın: Öksürük

    Gastrointestinal hastalıklar

    Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

    Seyrek: Pankreatit

    Hepatobiliyer hastalıklar

    Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

    Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Seyrek: Akut böbrek hasarı

    Deri ve derialtı doku hastalıkları

    Yaygın: Döküntü

    Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

    Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

    Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

    Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Yaygın: Asteni / halsizlik

    Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

    Yaygın olmayan: Yaralanma

    * Japon hastalarda, Japon olmayan hastalara kıyasla prevalans önemli ölçüde daha yüksektir.

    Levetirasetam uygulamasından sonra nadiren ensefalopati vakaları görülmüştür. Bu istenmeyen etkiler genellikle tedavinin başlangıcında görülür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelir.

    Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

    Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir.

    Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağIar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam(@titck.gov.tr; tel:0 800 3l4 00 08; faks:0 312218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Belirtiler

    Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

    Tedavi

    Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74’tür.

    
    

    5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler

    ATC kodu: N03AX14

    Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

    Etki Mekanizması

    Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

    İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranöral Ca⁺² düzeylerini, N tipi Ca⁺² akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca⁺² salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve Ş-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

    Farmakodinamik Etkiler

    Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

    Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkililik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

    Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

    Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel Özellikler

    Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

    Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.

    Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

    Emilim:

    Levetirasetam oral uygulamadan sonra hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg’lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

    Dağılım:

    İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

    Biyotransformasyon:

    Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Major metabolik yolağı (dozun %24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.

    Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6’sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6’sını oluşturmaktadır.

    İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.

    Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

    Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

    Eliminasyon:

    Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

    Verilen dozun ortalama %95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93’ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3’ü dışkı ile atılır.

    Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

    Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg’dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat’dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51’dir.

    Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz., Bölüm

    • 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

    Pediyatrik popülasyon:

    16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.( Bkz., Bolum 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

    5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

    6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

    6.1. Yardımcı maddelerin listesi

    Mikrokristalin Selüloz (Tip 101) Hidroksipropil Metil Selüloz (K15M)

    Hidroksipropil Metil Selüloz (4000 SR)

    Makrogol (PEG 8000 Mikronize)

    Kolloidal Silikondioksit (200)

    Magnezyum Stearat

    Opadry II 85F18422 White*

    *Opadry II White 85F18422 boyar maddesi içeriği: Polivinil alkol, titanyum dioksit, polietilen glikol, talk

    6.2. Geçimsizlikler

    Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

    6.3. Raf ömrü

    36 ay.

    6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

    25°C’nin altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

    6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

    30, 50 ve 100 tabletlik şeffaf PVC/PVDC aluminyum folyo ambalajlarda

    6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

    Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

    Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

    İLAÇ EŞDEĞERLERİ

    Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
    DAYLEP	8697936031950
    EPILECURE	8699814760037
    EPILEM	8699844761097
    EPILEPTAL	8699889650028
    EPI-NO	8699783090388
    Diğer Eşdeğer İlaçlar

    	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
    	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.
    	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.