3.   FARMASÖTİK FORMU

Yavaş salımlı kapsül. Beyaz baskılı mavi kapsül.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Acil idrara çıkma dürtüsünün eşlik ettiği sık idrara çıkma ve/veya idrar kaçırma gibi semptomlar ile kendini gösteren aşırı aktif mesane sendromunun semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler (Yaşlılar da dahil olmak üzere)

Karaciğer fonksiyon bozukluğu ve ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR ï‚£ 30 ml/dk) olan hastalar dışında, önerilen doz günde bir kez 4 mg'dır. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda ise önerilen doz günde bir kez 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Baş edilemeyen ciddi yan etkilerin ortaya çıkması durumunda doz, günde bir kez 4 mg'dan 2 mg'a düşürülerek verilebilir.

Tedavinin etkisi 2–3 ay sonra tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır. Uzun etkili kapsüller yiyeceklerle beraber veya aç karnına alınabilir.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle DETRUSITOL SR'ın çocuklarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DETRUSITOL SR aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Üriner retansiyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında DETRUSITOL kullanımından kaçınılmalıdır.

DETRUSITOL SR aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

Üriner retansiyonu riski taşıyan ciddi mesane ağzı obstrüksiyonu

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemik uygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörlerinde tolterodin serum konsantrasyonlarının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlarla birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ile birlikte uygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

DETRUSITOL SR, metoklopramid ve sisaprid gibi ilaçların prokinetik etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6'ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkililiğe sahip olduklarından, klinik olarak anlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

İlaç etkileşim çalışmaları, varfarin veya kombine oral kontraseptifler (etinil estradiol/levonorgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2'nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanımı değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

DETRUSTOL SR'ın gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde DETRUSITOL SR kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DETRUSITOL SR, uyum (akomodasyon) bozukluklarına neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğinden, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

DETRUSITOL SR farmakolojik etkisi nedeniyle, ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi, hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında DETRUSITOL SR ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın bildirilen yan etki, DETRUSITOL SR ile tedavi edilen hastaların %23,4'ünde, plasebo uygulanan hastaların %7,7'sinde ortaya çıkan ağız kuruluğu olmuştur.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 , <1/10); yaygın olmayan (  1/1.000, <1/100); seyrek ( 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Başka bir şekilde açıklanamayan aşırı duyarlılık (alerjik reaksiyon)

Bilinmiyor : Anafilaktik reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Sinirlilik

Bilinmiyor : Konfüzyon, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali

Yaygın olmayan : Parestezi, hafıza bozuklukları

Göz hastalıkları

Yaygın : Gözde kuruluk, görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Palpitasyonlar, kalp yetmezliği, aritmi

Bilinmiyor : Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor : Deride kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Ağız kuruluğu

Yaygın : Dispepsi, konstipasyon, abdominal ağrı gaz, diyare

Bilinmiyor : Gastroözofajiyal reflü, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor : Deride kuruluk, anjiyoödem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Dizüri

Yaygın olmayan : Üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Yorgunluk, periferal ödem

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi) bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz 3 çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranışlı hastaların oranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (üriner bölge enfeksiyonu: tolterodin %6,8, plasebo %3,6; diyare: tolterodin

%3,3, plasebo %0,9; anormal davranış: tolterodin %1,6, plasebo %0,4) (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin tartarat dozu, 12,8 mg'dır. Gözlenen en ciddi advers etki akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

DETRUSITOL SR'ın doz aşımında, hastaya gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür

verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir:

Ciddi santral antikolinerjik etkiler (halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon gibi): Fizostigmin

verilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner frekans ve inkontinans ilaçları

ATC kodu: G04BD07

Etki mekanizması

Tolterodin, kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup, in vivo olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir.

Farmakodinamik etkileri

Tolterodin metobolitlerinden bir tanesi (5-hidroksimetil türevi), tolterodine benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlı metabolizatörlerde tolterodinin terapötik etkisine önemli derecede katkıda bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Faz III programında, primer sonlanım noktası, haftalık idrara çıkma sayısında azalma ve sekonder sonlanım noktaları ise, 24 saatlik işemede azalma ve her bir işemede işenen ortalama hacim artışıydı. Bu parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Tablo 1. Günde tek doz DETRUSITOL SR 4 mg ile plasebonun karşılaştırıldığı 12 haftalık çalışma. Başlangıç değerlerine göre mutlak değişiklik ve % değişiklik oranı. Plasebo ile karşılaştırmalı olarak DETRUSITOL SR ile tedavi farkı: Tahmin edilen en küçük haneler ortalaması ve %95 güven aralığı ile.
	DETRUSITOL SR 4 mg Günde bir kez (n= 507)	Plasebo (n= 508)	Plaseboya karşı tedavi farkı: Ortalama değişim ve % 95 güven aralığı	Plaseboya kıyasla istatistiksel anlamlılık (p-değeri)
Haftalık	-11,8	-6,9	-4,8	<0,001
idrar	(%-54)	(%-28)	(-7,2; -2,5)*
kaçırma
sayısı
24 saatte	-1,8	-1,2	-0,6	0,005
idrara	(%-13)	(%-8)	(-1.0; -0.2)
çıkma
sayısı
Her idrara	+34	+14	+20	<0,001
çıkmada	(%+27)	(%+12)	(14; 26)
boşaltılan
ortalama
hacim (ml)

* Bonferroni'ye göre %97,5 güven aralığı

12 haftalık tedavi sonrasında; DETRUSITOL SR grubunda %23,8 (121/507) ve plasebo grubunda %15,7 (80/508) hasta, subjektif olarak hiç ya/da minimal mesane şikayetleri olduğunu belirtti.

Başlangıçta ürodinamik değerlendirmeleri yapılan hastalarda tolterodinin etkileri değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor sıkışma hissi) veya ürodinami negatif (duyusal sıkışma hissi) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalar tolterodin veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duysal acil idrara çıkma dürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastaları da içeren 600'ü aşkın tedavi edilen hastadan alınan EKG ile çalışılmıştır. QT değişiklikler plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18-55 yaşlarında 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştırılmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin çabuk salımlı formülasyonları verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyonlarında (1 saat) elde edilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin dozlarıyla QTc aralığında sırasıyla 5,0 ve 11,8 milisaniye artış göstermiştir. Aktif internal kontrol olarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19,3 milisaniye olmuştur. Farmakokinetik/farmakodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alan yavaş metabolizatörlerde (CYP2D6'den yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mg alan hızlı metabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her iki dozunda da, metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF 500 milisaniye aşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlar her iki veri için de önemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile elde edilen doruk maruziyet seviyesi (C), DETRUSITOL SR kapsülleriyle elde edilen en yüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5-10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkili kapsül, 224 plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmada incelenmiştir. İki çalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıç değerlerinden değişimi açısından iki grup arasında önemli herhangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Uzun etkili tolterodin kapsülleri, tolterodinin hemen salınan tabletlerine kıyasla daha yavaş emilir. Bunun sonucunda, maksimum serum konsantrasyonları kapsüllerin uygulanmasından 4 (2-6) saat sonra elde edilir. Kapsül formunda uygulanan tolterodinin

yarılanma ömrü, güçlü metabolizatörlerde yaklaşık 6 saat, CYP2D6'nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde yaklaşık 10 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına, kapsülün uygulanmasından sonraki 4 gün içinde erişilir.

Gıdaların, kapsüllerin biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6'nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip major metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6'nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65'tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36'dır. Tolterodinin dağılım hacmi 113 L'dir.

Biyotransformasyon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5- hidroksimetil metabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5- karboksilik asit ve N-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bu metabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve %29'dur. Toplumun yaklaşık %7 oranındaki küçük bir bölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenen metabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkile tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klirensi yaklaşık 30 L/saat'tir. Zayıf metabolizatörlerdeki düşük klirens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7 kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metaboliti konsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıf metabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığı CYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5- hidroksimetil metabolitinin kombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenlilik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotipten bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77'si idrar, %17'si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1'den azı değişmemiş olarak, %4'ü ise 5-hidroksimetil metaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmiş metabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29'unu oluşturur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (insülin klirensi GFR ï‚£ 30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki katına çıkar. Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerin artmış konsantrasyonlarının klinik anlamı bilinmemektedir. Hafif-orta derecede böbrek bozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adölesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5- 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi

haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiçbir etkiye rastlanmamıştır. Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7-20 katı daha yüksek dozlarda, Cveya EAA, embriyo ölümü ve malformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cveya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14 – 75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a- go-go- ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5 – 26,1 katında) K akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1– 61 katında) QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Şeker küreleri

Surelease E-7-19010 Clear (etil selüloz 20 cP, orta zincirli trigliseridler, oleik asit (sığır

kaynaklı)) Saf su

Hidroksipropil metilselüloz 2910 Indigo karmin (E132)

Titanyum dioksit (E171) Jelatin (Sığır kaynaklı)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 84 kapsül içeren şekilde, beyaz renkte emniyet belirteçli polietilen geçmeli kapakla kapatılan, silindirik, beyaz renkte, 40 ml HDPE şişelerde ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
TOLDIN	8699578094232
TOLTERIDEX	8699541170130	288.50TL
TOLTEX	8699828090342
TOREDA	8699578174415	721.93TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.