DESITU 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Kısa Ürün Bilgisi

Desitabin }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Decitabine
Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş | 21 February  2023

  • 1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

    Desitu 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril - Sitotoksik

  • 2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

    Etkin madde

    Her flakon 50 mg desitabin içerir. 10 mL enjeksiyonluk su ile sulandırılan DESİTU enjeksiyonluk çözelti 5 mg/mL desitabin içerir.

    Her 1 mL'lik infüzyon çözeltisi;

    Yardımcı maddeler

    Potasyum dihidrojen fosfat (E340) 6,8 mg/mL Sodyum hidroksit (E524) 1,16 mg/mL

    Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.


  • 3.   FARMASÖTİK FORMU

    Enjeksiyonluk çözelti için konsantre toz. (infüzyonluk toz) Beyaza yakın renkli steril liyofilize bir tozdur.


    4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

      4.1. Terapötik endikasyonlar

      DESİTU aşağıdaki hastalıkların tedavisinde endikedir:

        DESİTU (desitabin) Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun miyelodisplastik sendrom (MDS) sınıflandırmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2) erişkin hastaların tedavisinde endikedir. Ayrıca ek olarak diğer miyelodisplastik sendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoez, yoğun enfeksiyonla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve tranfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır.

        DESİTU, standart indüksiyon kemoterapisi için aday olmayan yetişkinlerde, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)'nun sınıflandırmasına göre yeni tanı konmuş de novo ya da sekonder akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

      4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      4.3. Kontrendikasyonlar

      Desitabin ya da bölüm 6.1' de listelenen yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

      Laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Miyelosupresyon

      DESİTU tedavisi ile MDS'li ya da AML'li hastalarda kemik iliği baskılanması ve bu baskılanmaya bağlı enfeksiyon ve kanama dahil komplikasyonlarda alevlenme görülebilir. Bu nedenle hastalar, potansiyel olarak ölümcül olaylarla sonuçlanabilen ciddi enfeksiyonlar (bakteri, mantar ya da virüs gibi herhangi bir patojenden dolayı) için yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomları için izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.

      AML klinik çalışmalarında, hastaların çoğunda başlangıçta Evre 3/4 kemik iliği baskılanması vardı. Başlangıçta Evre 2 anormallikleri olan hastalarda, kemik iliği baskılanmasının kötüleşmesi hastaların çoğunda görüldü ve başlangıçta Evre 1 veya 0 anormallikleri olan hastalardan daha sıktı. DESİTU ile oluşan kemik iliği baskılanması geri dönüşlüdür. Klinik açıdan gerekli olduğunda ve her bir tedavi siklusu öncesinde tam kan ve trombosit sayımı düzenli bir şekilde yapılmalıdır. Kemik iliği baskılanması ya da baskılanmaya bağlı komplikasyonların görülmesi durumunda, Bölüm 4.2 ve 4.8'de önerildiği şekilde DESİTU tedavisine ara verilebilir, ve/veya destekleyici önlemler alınabilir.

      Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

      Desitabin alan hastalarda, enfeksiyon etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır. ILD'yi dışlamak için, akut başlangıç ya da pulmoner semptomların açıklanamayan kötüleşmesi durumunda hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Eğer ILD olduğu tespit edilirse, uygun tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

      Karaciğer yetmezliği

      Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım araştırılmamıştır. DESİTU uygulanırken karaciğer yetmezliği olan ve karaciğer yetmezliği belirti ve semptomları gösteren hastalarda dikkatli olunmalıdır. Terapiye başlamadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

      Böbrek yetmezliği

      Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım çalışılmamıştır. DESİTU uygulanırken şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Kreatin klerensi [CrCl] <30 mL/dak) dikkatli olunmalıdır. Terapiye başlanmadan önce, her tedavi siklusundan önce ve klinik olarak endike olduğunda böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

      Kalp hastalığı

      Ağır konjestif kalp yetmezliği ya da klinik olarak unstabil kalp hastalığı hikayesi olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır ve bu nedenle DESİTU' nun bu hastalardaki etkililik ve güvenliliği

      kanıtlanmamıştır. Kardiyak dekompansasyonu olan kardiyomiyopati vakalarının, bazı durumlarda tedavinin kesilmesinden, dozun azaltılmasından veya düzeltici tedaviden sonra geri dönüşlü olduğu pazarlama sonrası ortamda bildirilmiştir. Özellikle kalp hastalığı öyküsü olan hastalar, kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

      Diferansiyasyon sendromu

      Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Diferansiyasyon sendromunu düşündüren bulgu veya belirtiler ilk başladığında, yüksek doz IV kortikosteroidler ile tedavi ve hemodinamik izlem düşünülmelidir. Belirtiler düzelene kadar DESİTU'nun geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir ve yeniden başlanması halinde dikkatli olunması tavsiye edilir.

      Yardımcı maddeler

      Bu tıbbi ürün her flakonda 0,29 mmol (6,67 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, bu ilaç bir dozunda 13,8 mg- 138 mg (0,6 ila 6 mmol) arasında sodyum içerir (seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak), bu miktar da WHO tarafından bir yetişken için önerilen maksimum günlük 2 g sodyumun % 0,7- 7' sine eşdeğerdir. DESİTU her ml'sinde 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder. Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olabilir. İntravenöz infüzyon için sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra, seyreltmek için kullanılan infüzyon sıvısına bağlı olarak bu ilaç bir dozunda 1 ila 10 mmol arasında potasyum içerebilir. Bu sebeple azalmış böbrek fonksiyonu olan veya kontrollü potasyum diyetinde hastalarda dikkatli olunmalıdır.

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Desitabinle gerçekleştirilen herhangi bir resmi klinik ilaç etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

      Ardışık fosforilasyon ile aktive olan (intraselüler fosfokinaz aktivitesi yoluyla) ve/veya desitabinin inaktivasyonunda rol alan enzimlerle (sitidin deaminaz gibi) metabolize olan diğer maddeler ile ilaç – ilaç etkileşimine girme olasılığı vardır. Bu yüzden bu aktif maddeler desitabin ile kombine edilirken dikkatli olunmalıdır.

      Birlikte uygulanan ilaçların desitabin üzerine etkisi:

      Sitokrom (CYP) 450 aracılı metabolik etkileşimler beklenmemektedir çünkü desitabin metabolizması bu sistem dışında oksidatif deaminasyon tarafından sağlanmaktadır.

      Desitabinin birlikte uygulanan ilaçlar üzerindeki etkileri:

      İn vitro olarak plazma proteinlerine düşük derecelerde (<%1) bağlandığından, desitabinin, birlikte uygulanan tıbbi ürünleri bağlandıkları plazma proteinlerinden uzaklaştırılması olası değildir. Desitabin, P-glikoprotein (P-gp) aracılı in vitro taşıma olayının zayıf bir inhibitörüdür ve bu nedenle de birlikte uygulanan ilaçların P-gp aracılı taşınmasını etkilemesi beklenmez (Bkz Bölüm 5.2).

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek yetmezliği:

      Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Karaciğer yetmezliği:

      Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Pediyatrik popülasyon:

      Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      Geriyatrik popülasyon:

      Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Gebelik Kategorisi: D

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Desitabinin genotoksik potansiyeli nedeniyle (Bkz. 5.3), çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DESİTU ile tedavi edilirken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 6 ay süreyle etkili konstraseptif yöntemler kullanmalı ve hamile kalmaktan kaçınmalıdır. DESİTU kullanımından sonra hamile kalmanın güvenli olduğu zaman aralığı bilinmemektedir. Erkekler etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere, DESİTU kullanırken ve tedaviyi tamamladıktan sonra 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları önerilir (bkz. Bölüm 5.3).

      Hormonal doğum kontrol yöntemleri ile desitabin kullanımı çalışılmamıştır.

      Gebelik dönemi

      DESİTU'nun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zaralı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. DESİTU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. DESİTU'nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Yapılan çalışmalar desitabinin fare ve sıçanlarda teratojen etkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalar ve etki mekanizması nedeniyle DESİTU gebelik döneminde ve etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Tedaviye başlanmadan önce tüm çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda gebelik testi yapılmalıdır. DESİTU gebelik döneminde kullanılırsa veya hasta DESİTU kullanırken hamile kalırsa hasta, fetüse karşı olası hasar konusunda bilgilendirilmelidir.

      Laktasyon dönemi

      Desitabin ya da metabolitlerinin süte geçip geçmedikleri bilinmemektedir. DESİTU laktasyon döneminde kontrendikedir; bu nedenle bu dönemde desitabin tedavisine gerek duyulursa emzirmeye son verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

      Üreme yeteneği /Fertilite

      İnsanda fertilite üzerinde desitabinin etkisine ilişkin herhangi bir veri yoktur.

      Klinik dışı hayvan çalışmalarında, desitabin erkek fertilitesini değiştirmiştir ve mutajeniktir. DESİTU tedavisine bağlı infertilite olasılığı nedeniyle, erkek hastalar, tedavi öncesi spermlerini saklama; çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların ise oosit kriyoprezervasyonu konusunda bir uzmandan destek almaları önerilmelidir.

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      DESİTU'nun araç ve makina kullanımı üzerinde hafif etkisi vardır. Hastalar tedavi sırasında anemi gibi olumsuz etkilerin görülebileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu nedenle araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmelidir.

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profili özeti

      Bildirilen en yaygın advers ilaç reaksiyonları (≥%35) pireksi, anemi ve trombositopenidir.

      En yaygın Derece 3/4 advers ilaç reaksiyonları (≥%20) pnömoni, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve anemiyi içermiştir.

      Klinik çalışmalarda, Desitabin ile tedavi edilen hastaların %30'u ve komparatör kolunda tedavi edilen hastaların %25'i tedavi sırasında veya çalışma ilacının son dozunu izleyen 30 gün içinde ölümle sonuçlanan advers olaylar yaşamıştır.

      Desitabin tedavi grubunda, kadınlarda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma insidansı erkeklere kıyasla daha yüksek olmuştur (%43'e karşı %32).

      Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

      Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

      Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.

      Tablo 1: Desitabin ile tedavi edilen hastalarda görülen advers reaksiyonlar

      Sistem organ sınıfı

      Sıklık (Tüm Dereceler)

      Advers İlaç Reaksiyonu

      Sıklık

      Tüm

      evreler(%)

      Evre 3-4(%)

      Enfeksiyon ve enfestasyonlar

      Çok yaygın

      Pnömoni*

      24

      20

      Idrar yolu

      enfeksiyonu*

      15

      7

      diğer enfeksiyonlar (ölümcül olanlar dahil olmak üzere tüm viral,

      bakteriyel, fungal enfeksiyonlar)

      63

      39

      Yaygın

      septik şok*

      6

      4

      sepsis*

      9

      8

      sinüzit

      3

      1

      Benign, malign ve

      tanımlanmamış

      Bilinmiyor

      diferansiyasyon sendromu

      bilinmiyor

      bilinmiyor

      neoplazmlar (kist ve

      polipler dahil)

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Çok yaygın

      febril nötropeni*

      34

      32

      nötropeni*

      32

      30

      trombositopeni

      41

      38

      anemi

      38

      31

      lökopeni

      20

      18

      Yaygın olmayan

      pansitopeni*

      < 1

      < 1

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Yaygın

      anafilaktik reaksiyon dahil hipersensitivitef

      1

      < 1

      Metabolizma ve beslenme hastalıkları

      Çok yaygın

      hiperglisemi

      13

      3

      Sinir sistemi hastalıkları

      Çok yaygın

      baş ağısı

      16

      1

      Kardiyak hastalıklar

      Yaygın olmayan

      kardiyomiyopati (azalmış ejeksiyon fraksiyonu dahil)

      < 1

      < 1

      Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

      Çok yaygın

      epitaksis

      14

      2

      Bilinmiyor

      interstisyel akciğer hastalığı

      bilinmiyor

      bilinmiyor

      Gastrointestinal hastalıklar

      Çok yaygın

      diyare

      31

      2

      kusma

      18

      1

      bulantı

      33

      < 1

      Yaygın

      stomatit

      7

      1

      Bilinmiyor

      nötropenik kolit dahil enterokolit, çekum iltihabı

      bilinmiyor

      bilinmiyor

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Çok yaygın

      hepatik fonksiyon bozukluğu

      11

      3

      Yaygın

      hiperbilirubinemi

      5

      < 1

      Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

      Yaygın olmayan

      akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's sendromu)

      < 1

      Mevcut değil

      Genel sistem hastalıkları ve uygulamayla ilgili reaksiyonlar

      Çok yaygın

      ateş

      48

      9

      *Fatal sonuç içeren olaylar dahildir.

      Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

      Hematolojik advers ilaç reaksiyonları

      DESİTU tedavisiyle en sık olarak bildirilen hematolojik advers ilaç reaksiyonları arasında febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi ve lökopeni bulunur.

      Desitabin tedavisi alan hastalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%2) ve gastrointestinal (GI) kanama (%2) gibi şiddetli trombositopeniye bağlı kanamayla ilişkili ve bazıları ölümle sonuçlanan ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

      Hematolojik advers ilaç reaksiyonları rutin tam kan sayımları ile izlenerek ve gerektiğinde erken destekleyici tedaviler uygulanarak yönetilmelidirler. Destekleyici tedaviler arasında tedaviyi yürüten kliniğin protokollerine göre profilaktik antibiyotik kullanımı ve/veya nötropeni için büyüme faktörü (örn. G-CSF) desteği ile anemi ya da trombositopeni için transfüzyonlar yer alır. Desitabin uygulamasının ertelenmesi gereken durumlar için Bölüm 4.2'ye bakınız.

      Enfeksiyonlar ve Enfestasyonel advers ilaç reaksiyonları

      Desitabin tedavisi alan hastalarda septik şok, sepsis, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar (viral, bakteriyel ve fungal) gibi potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilen enfeksiyonla ilişkili ciddi advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir.

      Gastrointestinal hastalıklar

      Desitabin tedavisi sırasında nötropenik kolit dahil enterekolit ve çekum iltihabı vakaları bildirilmiştir. Enterokolit septik komplikasyonlara neden olabilir ve fatal sonuçlar ile ilişkilendirilebilir.

      Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

      Desitabin alan hastalarda, enfeksiyöz etiyolojisinin belirtileri olmamasına rağmen interstisyel akciğer hastalığı (ILD) (pulmoner infiltrasyonlar, organize pnömoni ve pulmoner fibröz dahil) vakaları raporlanmıştır.

      Diferansiyasyon sendromu

      Desitabin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilmektedir. Belirtileri ve klinik bulguları şunları içermektedir: respiratuvar distres, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmoner ödem, periferik ödem, hızlı kilo artışı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon ve renal disfonksiyon. Diferansiyasyon sendromu, eşzamanlı lökositoz ile birlikte veya tek başına görülebilir. Kapiller kaçış sendromu ve koagülopati de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).

      Pediyatrik popülasyon

      Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlilik değerlendirmesi, Desitabin'in farmakokinetiğini, güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için relaps veya refrakter AML'li (n=17) pediyatrik hastalarda (1-14 yaş) yapılan Faz 1 ve 2 çalışmasından elde edilen sınırlı güvenlik verilerine dayanmaktadır.

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr/; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    İnsanlarda doz aşımıyla ilgili doğrudan bir deneyim ve spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Ancak ilk yapılan klinik çalışmalar ve yayınlanmış literatürde mevcut terapötik dozların 20 kat fazlası dozlarda, uzamış nötropeni ve trombositopeni dahil kemik iliği baskılanmasında artış bildirilmiştir. Toksisite durumu advers ilaç reaksiyonlarının, öncelikle kemik iliği baskılanmasının alevlenmeleri şeklinde ortaya çıkar. Doz aşımının tedavisi destekleyici tedavi olmalıdır.

      5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

        5.1. Farmakodinamik özellikler

        Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08

        Etki mekanizması

        Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veya hücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.

        Klinik deneyim:

        MDS'de yapılan klinik çalışmalar

        Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

        FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin' in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.

        Tablo 2 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

        Parametre

        Desitabin (n=99)

        Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR)

        33 (%33)

        Tam remisyon (CR)

        17 (%17)

        Kemik iliği tam remisyon (mCR)

        16 (%16)

        Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI)

        51 (%52)

        image

        CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.

        Kaynak: DACO-020 CSR

        Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

        Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1

        prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

        Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.

        Tablo 3: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

        Desitabin

        Destek bakımı

        (CR + PR)

        AML ya da ölüme kadar geçen

        medyan

        (CR + PR)

        AML ya da ölüme kadar geçen medyan

        süre (gün)

        Tüm hastalar

        15/89 (%17)

        340

        0/

        81

        219

        Int-2 ve yüksek

        riskli

        11/61 (%18)

        335

        0/

        57

        189

        Int-2

        7/38 (%18)

        371

        0/

        36

        263

        Yüksek riskli

        4/23 (%17)

        260

        0/

        21

        79

        AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon

        Kaynak: D-0007 CSR

        AML'de yapılmış klinik çalışmalar

        Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisi (n=215, %88.5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçiminden oluşan tedavi seçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır.

        Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı

        73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe

        sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği, akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz,

        %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

        Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

        ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. İndüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p- değeri=0,0437).

        İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

        Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

        image

        Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

        image

        ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı. Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR

        veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.

        Tablo 4: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu)

        Sonuçlar

        Desitabin

        n = 242

        TC(birleştirilmiş

        grup) n = 243

        p-değeri

        CR + CRp

        43 (%17,8)

        19 (%7,8)

        0,0011

        OR=2,5 (1,40; 4,78)

        CR

        38 (%15,7)

        18 (%7,4)

        -

        EFS

        3,5 (2,5; 4,1)

        2,1 (1,9; 2.8)

        0,0025

        HR=0.75 (0,62; 0.90)

        PFS

        3,7

        (2,7; 4.6)

        2,1

        (1,9; 3,1)

        0,0031

        HR=0.75 (0,62; 0,91)

        CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon,

        EFS = olaysız sağ kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı

        - = Mevcut değil

        Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.

        Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila

        %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

        Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin' in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

        Pediyatrik popülasyon

        Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile

        <18 yaş arasındaki çocuklarda Desitabin'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m2 Desitabin almıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m2 sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir doz olan 2 g/m2 sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavinin sonlanmasının nedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyen denekler (3 [%17,6]), araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve “diğer†(1 [%5,9])'dir. Bildirilen advers olaylar, yetişkinlerde Desitabin 'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu negatif sonuçlara dayanarak, Desitabin 18 yaşından küçük AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).


        5.1. Farmakodinamik özellikler

        Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pirimidin analogları ATC Kodu: L01BC08

        Etki mekanizması

        Desitabin (5-aza-2'-deoksisitidin), düşük dozlarda selektif olarak DNA metiltransferazı inhibe eden bir sitidin deoksinükleosit analogudur; bu inhibisyon tümör baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ile sonuçlanabilen gen promoter hipometilasyonuna, hücresel farklılaşmanın indüksiyonu veya hücresel yaşlanmasını takiben programlanmış hücre ölümüne neden olur.

        Klinik deneyim:

        MDS'de yapılan klinik çalışmalar

        Faz-II Çalışma (DACO-020): 5 Günlük Tedavi Rejimi

        FAB sınıflandırmasına göre herhangi bir alt gruptan miyelodisplastik sendromu olan hastalarda Desitabin' in etkililiğini değerlendirmek amacıyla açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma (DACO-20) yürütülmüştür. Bu çalışmada IPSS sınıflandırması açısından Int-1, Int-2 ya da yüksek riskli prognostik puanı olan 99 hastaya 5-günlük tedavi şeması doğrultusunda 1. ve 5. günler arasında 20 mg/m dozda her 4 haftada 1 siklus ve bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde Desitabin uygulanmıştır. Tablo 2'de özetlenen çalışma sonuçları faz-III çalışmada elde edilenlerle uyumlu bulunmuştur.

        Tablo 2 : Faz-II çalışma DACO-020'de Desitabin'in etkililiği

        Parametre

        Desitabin (n=99)

        Toplam yanıt oranı (CR + mCR + PR)

        33 (%33)

        Tam remisyon (CR)

        17 (%17)

        Kemik iliği tam remisyon (mCR)

        16 (%16)

        Toplam iyileşme oranı (CR + mCR + PR + HI)

        51 (%52)

        image

        CR = tam remisyon; mCR = kemik iliği tam remisyon; PR = kısmi remisyon; HI = hematolojik iyileşme.

        Kaynak: DACO-020 CSR

        Faz-III Çalışma (D-0007): 3 Günlük Tedavi Şeması

        Randomize, açık etiketli, çok merkezli, kontrollü gruplu bir çalışmada (D-0007) Desitabin, FAB sınıflandırma kriterlerine uyan ve IPSS sınıflandırmasına göre yüksek risk, Int-2 ile Int-1

        prognostik skorlu 170 miyelodisplastik sendromlu hastada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada Desitabin 3-günlük tedavi şemasına göre 6 haftalık siklus şeklinde ardarda 3 gün süreyle her sekiz saatte bir, vücut ağırlığının metrekaresi başına 15 mg dozunda ve üç saatlik sürekli intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır.

        Faz-III klinik çalışmada, tüm IPSS alt gruplarında CR'lar ya da PR'lar görülmüştür. Ancak Tablo 3'de görüldüğü gibi Int-2 ve yüksek riskli olarak sınıflandırılan hasta alt gruplarında yararlı etki daha fazla belirgindir.

        Tablo 3: Çalışma D-0007'de IPSS alt gruplarına göre etkililik

        Desitabin

        Destek bakımı

        (CR + PR)

        AML ya da ölüme kadar geçen

        medyan

        (CR + PR)

        AML ya da ölüme kadar geçen medyan

        süre (gün)

        Tüm hastalar

        15/89 (%17)

        340

        0/

        81

        219

        Int-2 ve yüksek

        riskli

        11/61 (%18)

        335

        0/

        57

        189

        Int-2

        7/38 (%18)

        371

        0/

        36

        263

        Yüksek riskli

        4/23 (%17)

        260

        0/

        21

        79

        AML = Akut miyeloid lösemi; CR = tam remisyon; IPSS = Uluslararası Prognostik Puanlama Sistemi; Int-2 = Orta derece-2; PR = kısmi remisyon

        Kaynak: D-0007 CSR

        AML'de yapılmış klinik çalışmalar

        Açık etiketli, randomize, çok merkezli bir faz-III çalışmayla (DACO-016) WHO sınıflamasına göre yeni tanımlanmış de novo veya sekonder AML hastalarında Desitabin kullanımı araştırılmıştır. Desitabin tedavisi (n=242), ya tek başına destek tedavisi (n=28, %11,5) ya da her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 10 ardışık gün boyunca günde tek doz subkutan 20 mg/m sitarabin tedavisi (n=215, %88.5) şeklindeki doktor tavsiyesi doğrultusunda hastanın seçiminden oluşan tedavi seçenekleri (TC, n=243) ile karşılaştırılmıştır. Desitabin her 4 haftada bir tekrarlanacak şekilde 5 gün ardarda tek günde bir kez 1- saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır.

        Standart indüksiyon kemoterapi adayı olarak düşünülen hastalar sıralanan temel nitelikler doğrultusunda çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedaviye alınan (ITT) popülasyonun medyan yaşı

        73 yıl idi (64 ila 91 yaş arası). Hastaların %36'sı başlangıçta sitogenetik olarak kötü risk grubundadır. Geri kalan hastalar sitogenetik olarak orta risk grubundandı. Olumlu sitogenetiğe

        sahip hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmaya katılan hastaların %25'inin ECOG performans skoru ≥2'dir. Hastaların %81'inin önemli komorbiditesi (enfeksiyon, kalp yetersizliği, akciğer yetersizliği gibi) bulunmaktaydı. Desitabin ile tedavi edilen hastaların %86,4'ü (209) beyaz,

        %13,6'sı (33) ise Asya kökenlidir.

        Çalışmanın primer sonlanım noktası genel sağ kalım olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım noktası olarak bağımsız uzman değerlendirmesiyle tam remisyon oranı alınmıştır. Progresyonsuz sağ kalım ve olaysız sağ kalım ise üçüncül sonlanım noktalarıydı.

        ITT popülasyonunda medyan genel sağ kalım Desitabin ile tedavi edilenlerde 7,7 ay iken, TC kolunda 5,0 ay olarak bulunmuştur (Tehlike oranı [hazard ratio; HR] 0,85; %95 Güven aralığı [GA]: 0,69, 1,04, p=0,1079). Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı düzeylere ulaşamamasına rağmen Desitabin kolunda, ölüm riskinde %15'lik bir azalmayla sağ kalımda olumlu bir etki bulundu (Şekil 1). Potansiyel olarak hastalığı modifiye eden sonraki tedavilerin (örn. İndüksiyon kemoterapisi ya da hipometilasyon ajanları) etkisinden arındırıldığında toplam sağ kalım Desitabin kolunda ölüm riskinde %20'lik bir azalma gösteriyordu (HR=0,80; 95% GA: 0,64; 0,99, p- değeri=0,0437).

        İlave bir yıllık tamamlanmış sağ kalım verileri ile yapılan analizde, Desitabin'in genel sağ kalım üzerindeki etkisi TC kolundakine kıyasla klinik olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (sırasıyla 7,7 aya karşılık 5,0 ay, HR=0,82; %95 GA: 0,68, 0,99, nominal p-değeri=0,0373, Şekil 2).

        Şekil 1. Genel Sağ kalım (ITT Popülasyon)

        image

        Şekil 2. Olgunlaşmış Genel Sağ kalım Verisinin Analizi (ITT Popülasyon)

        image

        ITT popülasyonda yapılan ilk analizlere göre, tam remisyon oranında (CR+CRp) Desitabin kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık sağlandı. Desitabin kolunda %17,8 (43/242); TC kolunda %7,8 (19/243), tedavi farkı %9,9 (% 95 GA: 4,07; 15,83), p=0,0011]. CR

        veya CRp sağlanan hastalarda en iyi yanıtın alınması için gereken medyan süre ve en iyi yanıtın devam süresi sırasıyla 4.3 ay ve 8.3 ay idi. Progresyonsuz sağ kalım Desitabin kolundaki hastalarda [3,7 ay (%95 GA: 2,7; 4,6)] TC kolunda hastalardakine [2,1 ay (% 95 GA: 1,9; 3,1)] göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu (HR=0,75; %95 GA: 0,62; 0,91, p=0,0031). Diğer sonlanım noktaları ile birlikte bu sonuçlar Tablo 4'de gösterilmektedir.

        Tablo 4: DACO-016 çalışmasında Diğer Etkililik Sonlanım Noktaları (ITT popülasyonu)

        Sonuçlar

        Desitabin

        n = 242

        TC(birleştirilmiş

        grup) n = 243

        p-değeri

        CR + CRp

        43 (%17,8)

        19 (%7,8)

        0,0011

        OR=2,5 (1,40; 4,78)

        CR

        38 (%15,7)

        18 (%7,4)

        -

        EFS

        3,5 (2,5; 4,1)

        2,1 (1,9; 2.8)

        0,0025

        HR=0.75 (0,62; 0.90)

        PFS

        3,7

        (2,7; 4.6)

        2,1

        (1,9; 3,1)

        0,0031

        HR=0.75 (0,62; 0,91)

        CR = tam remisyon; CRp= tam olmayan trombosit iyileşmesi ile birlikte tam remisyon,

        EFS = olaysız sağ kalım, PFS = progresyonsuz sağ kalım, OR = Odds oranı, HR = tehlike oranı

        - = Mevcut değil

        Önceden belirlenmiş hastalıkla ilişkili alt gruplarda (örn., sitogenetik risk, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] puanı, yaş, AML'nin tipi ve başlangıç kemik iliği blast sayısı) bulunan genel sağ kalım ve tam remisyon oranları, toplam çalışma popülasyonunda bulunanlarla uyumluydu.

        Desitabin'in başlangıç tedavisinde kullanımı, WHO sınıflamasına göre AML'si olan 60 yaş üstü 55 hastada açık etiketli, tek kollu bir Faz-II çalışmayla da (DACO-017) değerlendirildi. Primer sonlanım noktası bağımsız uzmanlarca gözden geçirilerek değerlendirilen CR olarak belirlendi. Çalışmanın ikincil sonlanım noktası toplam sağ kalım idi. Desitabin, her 4 haftada bir tekrarlanmak üzere 5 gün peşpeşe günde bir kez 1 saatlik 20 mg/m intravenöz infüzyon olarak uygulandı. ITT analizinde Desitabin ile tedavi gören 13/55 hastada %23,6'lık bir CR oranı (%95 GA: %13,2 ila

        %37) gözlendi. CR sağlanması için medyan süre 4,1 ay idi ve CR'nun medyan devam süresi 18,2 ay idi. ITT popülasyonda medyan genel sağ kalım 7,6 ay idi (%95 GA: 5,7, 11,5).

        Akut promyelositik lösemi ya da merkezi sinir sistemi (MSS) lösemisi olan hastalarda Desitabin' in etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir.

        Pediyatrik popülasyon

        Açık etiketli, çok merkezli bir Faz I/II çalışmasında, relaps veya refrakter AML'si olan 1 aylık ile

        <18 yaş arasındaki çocuklarda Desitabin'in sitarabin ile sıralı uygulamasının güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya toplam 17 hasta kaydedilmiştir ve 20 mg/m2 Desitabin almıştır, bunlardan 9 hasta 1 g/m2 sitarabin ve 8 hasta maksimum tolere edilebilir doz olan 2 g/m2 sitarabin almıştır. Tüm hastalarda çalışma tedavisine son verilmiştir. Tedavinin sonlanmasının nedenleri; hastalık progresyonu (12 [%70,6] denek), organ nakliyle ilerleyen denekler (3 [%17,6]), araştırmacı kararı (1 [%5,9]) ve “diğer†(1 [%5,9])'dir. Bildirilen advers olaylar, yetişkinlerde Desitabin 'in bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bu negatif sonuçlara dayanarak, Desitabin 18 yaşından küçük AML'li çocuklarda kullanılmamalıdır, çünkü etkililik belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

        5.2. Farmakokinetik özellikler

        Genel özellikler

        Desitabinin popülasyon farmakokinetiği MDS ya da AML'si olan 45 hastada 5 günlük tedavi şeması kullanılan 3 klinik çalışmadan elde edilmiştir. Her çalışmada, beş günlük tedavi şemasında desitabinin farmakokinetiği ilk tedavi siklusunun beşinci gününde değerlendirilmiştir.

        Emilim

        Desitabin intravenöz yoldan uygulanan bir ilaç olduğundan, oral uygulamadaki emilimi araştırılmamıştır. Desitabin lineer farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu sonrası 0,5 saatte kararlı konsantrasyonlarına ulaşılır.

        Dağılım

        Bir saatlik intravenöz infüzyonu sonrası desitabinin farmakokinetiği, santral kompartmandan hızlı eliminasyon ve periferik kompartmandan nispeten yavaş dağılımla karakterize lineer iki kompartmanlı model şeklinde tanımlanmıştır. Desitabinin tipik bir hastadaki (70 kg vücut ağırlığı/1,73 m vücut yüzeyi) farmakokinetik parametreleri Tablo 5'de listelenmiştir.

        Tablo 5: Tipik bir Hastadaki Popülasyon Farmakokinetiği Analizinin Özeti (5-Günlük ve 3-Günlük Tedavi Şeması)

        5-Günlük Şema

        3-Günlük Şema

        Parametre

        Beklenen Değer

        %95 GA

        Beklenen Değer

        %95 GA

        C(ng/mL)

        107

        88,5 – 129

        42,3

        35,2 – 50,6

        EAA (ng.h/mL)

        580

        480 – 695

        1161

        972 – 1390

        t (min)

        68,2

        54,2 – 79.6

        67,5

        53,6 – 78,8

        Vd(L)

        116

        84,1 – 153

        49.6

        34,9 – 65,5

        CL (L/h)

        298

        249 – 359

        201

        168 – 241

        EAA= eğri altında kalan alan; CL= toplam vücut klerensi; C= maksimum konsantrasyon; t= terminal eliminasyon yarılanma süresi; Vd= kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi; GA= güven aralığı

        Desitabin doğrusal farmakokinetik gösterir ve intravenöz infüzyonu takiben, kararlı durum konsantrasyonuna 0,5 saat içinde ulaşır. Model simülasyonu sonucu farmakokinetik parametreler zamandan bağımsız olarak bulunmuştur (yani siklustan siklusa değişiklik göstermemiştir) ve bu doz şemasıyla birikim görülmemiştir. Desitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir (<%1). Desitabinin kanser hastalarındaki kararlı durumdaki dağılım hacmi,periferik dokulara dağıldığını gösterecek şekilde büyüktür. Yaş, kreatinin klerensi, total bilirubin ya da hastalığa bağlı olarak değişiklik göstermez.

        Biyotransformasyon:

        Hücre içinde desitabin, ilgili trifosfatlara etkili fosfokinaz aktivitesi yoluyla ardışık fosforilasyon ile aktive olur; daha sonra DNA polimeraz ile hücreye inkorpere olur. In vitro metabolizma verileri ve insan kütle denge çalışma sonuçları sitokrom P450 sisteminin desitabinin metabolizmasında etkili olmadığını göstermiştir. Karaciğerde, böbrekte, barsak epitelinde ve kanda olmak üzere sitidin deaminazın deaminasyonu, desitabinin primer metabolizma yoludur.

        İnsan kütle-denge çalışmasının sonuçları plazmadaki değişmemiş desitabinin, plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %2,4'ünden sorumlu olduğunu göstermiştir. Dolaşımdaki majör metabolitlerin farmakolojik olarak etkin olmadıklarına inanılmaktadır. Yüksek vücut klerensi ve desitabinin değişmeden düşük miktarda idrar yoluyla atılması (dozun yaklaşık %4'ü) ile birlikte bu metabolitlerin idrardaki varlığı desitabinin gözle görülür derece in vivo olarak metabolize olduğunu gösterir. In vitro çalışmalar desitabinin CYP450 enzimlerini terapötik maksimum gözlenen plazma konsantrasyonunun (C) 20 katına kadar ne inhibe ettiğini ne de indüklediğini göstermektedir. Bu sebeple CYP ile ilişkili metabolik ilaç etkileşimi beklenmemektedir ve desitabinin bu yolak ile metabolize olan ajanlar ile etkileşim olasılığı düşüktür. Buna ek olarak in vitro veriler desitabinin zayıf bir P-gp substratı olduğunu gösterir.

        Eliminasyon:

        Kanser hastalarında intravenöz uygulamayı takiben, bireysel farklılıklar orta dereceli olacak şekilde (değişim katsayısı yaklaşık olarak %50'dir), ortalama plazma klerensi saatte >200 L/saat olarak bulunmuştur. Değişmeden atılan ilacın, desitabin eliminasyonunda minör bir rol oynadığı düşünülür.

        Kanser hastalarında radyoaktif C-desitabin ile gerçekleştirilen bir kütle-denge çalışmasının sonuçları, uygulanan desitabin dozunun %90'ının idrarla atıldığını (%4'ü değişmemiş ilaç olarak) göstermiştir.

        Hastalardaki karekteristik özellikler

        Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin, cinsiyetin, yaşın ya da ırkın desitabinin farmakokinetiği üzerine etkisi resmi olarak araştırılmamıştır. Özel popülasyona ilişkin bilgiler yukarıda bahsedilen 4 çalışmadan ve MDS'li hastalardaki bir Faz I çalışmasından (N= 14, 15 mg/m2 x 3 saat q8h x 3 gün) derlenmiştir.

        Yaşlılar

        Popülasyon farmakokinetiğinin analizi desitabinin farmakokinetiğinin yaşla ilişkili olmadığını göstermiştir (40 ile 87 yaş arası çalışılmıştır; medyan yaş:70)

        Pediyatrik popülasyon

        Desitabinin popülasyon farmakinetik analizi, vücut ölçüsü hesabına göre AML'li pediyatrik hastaların AML'li veya MDS'li yetişkin hastalar karşısında, desitabinin farmakokinetik parametrelerinde bir farklılık olmadığını göstermektedir.

        Cinsiyet

        Desitabinin popülasyon farmakokinetik analizi erkeklerle kadınlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık olmadığını göstermiştir.

        Irk

        Çalışmaya katılan hastaların çoğu beyaz ırktandı. Buna rağmen desitabinin popülasyon farmakokinetiğinin analizi ırki özelliklerin desitabine maruziyette görünür bir etkisinin olmadığına işaret etmektedir.

        Karaciğer yetmezliği

        Desitabinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Gerçekleştirilen bir insan kütle-denge çalışmasının sonuçları ve yukarıda bahsedilen in vitro deneyler, CYP enzimlerinin desitabinin biyotransformasyonunda yer almadığına işaret etmektedir. Buna ek olarak popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen kısıtlı veriler, geniş aralıktaki total bilirubin düzeylerine rağmen total bilirubin konsantrasyonuna bağlı bir anlamlı farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.

        Böbrek yetmezliği

        Desitabinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda resmi olarak araştırılmamıştır. Sınırlı desitabin verileri üzerindeki popülasyon farmakokinetiği analizi, böbrek işlevlerinin bir göstergesi olan normalize kreatinin klerensinde önemli bir farmakokinetik parametre ilişkisine işaret etmemektedir. Bu nedenle böbrek işlevleri bozulmuş hastalarda desitabin maruziyetinin etkilenmesi beklenmemektedir.

        5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

        Desitabin kullanılarak yapılan resmi karsinojenite çalışmaları bulunmamaktadır. Literatürden elde edilen kanıtlar desitabinin karsinojen potansiyeli olduğuna işaret etmektedir.

        In vitro ve in vivo çalışmalardan elde edilen veriler, desitabinin genotoksik potansiyeli olduğuna dair yeterli kanıt sağlamaktadır.

        Literatürden elde edilen veriler, fertilite, embriyo-fetal gelişim ve post-natal gelişim dahil üreme siklusunun her döneminde desitabinin advers etkileri bulunduğuna işaret etmektedir. Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen multi-siklus ve tekrarlayan doz toksisite çalışmaları primer toksisitenin, tedavinin kesilmesiyle geri dönen kemik iliği üzerindeki etkiler dahil kemik iliği baskılanması olduğunu göstermektedir. Gastrointestinal sistem toksisitesi ve erkeklerde planlanan düzelme

        periyotlarından sonra da geri dönmeyen testis atrofisi gözlenmiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara desitabin uygulanması daha yaşlı sıçanlardakiyle kıyaslanabilir bir genel toksisite profili göstermiştir. Neonatal/juvenil sıçanlara miyelosupresyon uyaracak doz düzeyinde desitabin uygulandığında nörodavranışsal gelişim ve üreme kapasitesi etkilenmemiştir. Pediyatrik kullanıma dair bilgi içn bölüm 4.2' ye bakınız.

        6.1. Yardımcı maddelerin listesi

        Potasyum dihidrojen fosfat (E340) Sodyum hidroksit (E524) Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)

        6.2. Geçimsizlikler

        Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6'da bahsedilen tıbbi ürünlerden başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

        6.3. Raf ömrü

        Açılmamış flakonlar: Raf ömrü 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 aydır.

        Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları (% 0,9 sodyum klorür, % 5 dekstroz gibi infüzyon sıvıları) kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir. Mikrobiyolojik açıdan, tıbbi ürün yukarıda önerilen zaman periyodu içinde kullanılmalıdır. Önerilen saklama süresini ve saklama koşulunu takip etmek ve sulandırma işleminin aseptik koşullarda yapıldığından emin olmak kullanıcın sorumluluğundadır.

        6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

        Açılmamış flakonlar: 25C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

        Seyreltildikten sonra: Konsantre (10 ml steril enjeksiyonluk su içinde) seyreltildikten sonraki 15 dakika içinde kullanılmayacaksa, soğuk [2 - 8°C arası] infüzyon sıvıları kullanılarak seyreltilmelidir. İntravenöz infüzyon için hazırlanan bu seyreltilmiş çözelti 2°C ila 8°C arası sıcaklıkta en fazla 3 saat ve uygulama öncesinde oda sıcaklığında (20°C - 25°C) 1 saat bekletilmelidir.

        6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

        İçerisinde 50 mg desitabin içeren; butil plastik koruyuculu ve alüminyum contalı temiz Tip I 20 ml cam flakon üzerine plastik geçme kapak

        Steril, beyaza yakın renkli liyofilize toz, tek doz flakonda ve karton kutuda sunulmuştur.

        6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

        Bu tıbbi ilaç tek kullanımlıktır.

        Güvenli kullanım için öneriler

        Çözelti ile deri temasından kaçınılmalı ve koruyucu eldiven takılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünlerin hazırlanması ve uygulanmasıyla ilgili standart prosedürlere uyulmalıdır.

        Seyreltme prosedürü

        DESİTU, 10 mL'lik Enjeksiyonluk Steril Su ile aseptik olarak sulandırılmalıdır, sulandırıldıktan sonra her bir mL, pH'ı 6,7 - 7,3 olan 5,0 mg desitabin içerecektir. Sulandırdıktan sonraki 15 dakika

        içinde çözelti, % 0,9 Sodyum Klorür, %5 Dekstroz gibi infüzyon sıvıları ile 0,15 ila 1,0 mg/mL'lik nihai bir konsantrasyona seyreltilmelidir. Raf ömrü ve seyreltildikten sonraki saklama önerileri için Bölüm 6.3'e bakınız.

        DESİTU, diğer tıbbi ürünlerle aynı intravenöz hattan/yoldan infüze edilmemelidir.

        İmha

        Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği†ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€lerine uygun olarak imha edilmelidir.

        En Yaygın Alerji Türleri En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir. Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

    İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

    Onko Koçsel İlaç San. Tic. A.ş
    Satış Fiyatı 11402.53 TL [ 26 Apr 2024 ]
    Önceki Satış Fiyatı 11402.53 TL [ 22 Apr 2024 ]
    Original / JenerikOriginal İlaç
    Reçete DurumuKısıtlanmış Beyaz Reçeteli bir ilaçdır.
    Barkodu8699650772744
    Etkin Madde Desitabin
    ATC Kodu L01BC08
    Birim Miktar 50
    Birim Cinsi MG
    Ambalaj Miktarı 1
    Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Decitabine
    Yerli ve Beşeri bir ilaçdır. 
    DESITU 50 mg infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Barkodu