COVERSYL Od 2.5 Mg Ağızda Dağılan tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ATC kodu: C09A A04

Perindopril, anjiy ötensin I’i anjiy ötensin II’ye dönüştüren enzimin inhibitörüdür (Anjiyötensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörü). Dönüştürücü enzim ya da kinaz, anjiy ötensin I’i vazokonstriktör anjiy ötensin II’ye çevirirken bir yandan da vazodilatör bradikininin inaktif bir heptapeptide degradasyonununa sebep olan bir ekzopeptidaztır. ADE inhibisyonu, plazmadaki anjiy ötensin II’nin azalmasına neden olarak, plazma renin aktivitesinin artmasına (renin salıverilmesi üzerindeki negatif geribeslemeyi inhibe ederek) ve aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar. ADE bradikinini etkisizleştirdiği için, ADE inhibisyonu aynı zamanda dolaşım ve lokal kallikrein-kinin sistemlerinin aktivitelerinde de (ve dolayısıyla prostagladin sistemin aktivitesinde) artışa sebep olur. Bu mekanizmanın ADE inhib iterlerinin kan basıncı düşürme etkisine katkısı olma olasılığı vardır ve bazı yan etkilerinden de sorumludur (örneğin öksürük).

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir. Diğer metabolitler in vitro olarak ADE aktivitesinde inhibisyon sergilemez.

Hipertansiyon:

Perindopril hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir: Hafif, orta, şiddetli; sistolik ve diyastolik kan basıncında hem yatar pozisyonda hem de ayakta bir azalma gözlenir.

Perindopril periferik damar direncini azaltarak kan basıncının düşmesine yol açar. Sonuç olarak, kalp hızına bir etkisi olmadan periferik kan akışı artar.

Böbrek kan akımı bir kural olarak artar, ancak Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFR) genellikle sabit kalır.

Antihipertansif aktivite, tek bir dozdan 4 ila 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve en az 24 saat sürer; çukur etkileri doruk etkilerinin yaklaşık %87-100’ünü oluşturmaktadır.

Kan basıncında düşüş hızla gerçekleşir. Tedaviye yanıt veren hastalarda, bir ayın sonunda normalizasyona ulaşılmıştır ve bu durum taşifılaksi oluşmaksızın sürmektedir.

Tedavinin kesilmesi, rebound etkiye neden olmaz.

Perindopril sol ventrikül hipertrofısini azaltır.

Erkeklerde, perindoprilin vazodilatör etki gösterdiği kanıtlanmıştır. Geniş arter elastisitesini artırır ve küçük arterlerin lümen oranını azaltır.

Gerekli olduğunda, bir tiyazid diüretikle yapılan ek tedavi, aditif türde bir sineıjinin oluşmasına yol açar. ADE inhibitörü ile tiyazid kombinasyonu, tek başına diüretik tedavisinin oluşturduğu hipokalemi riskini azaltır.

Kalp yetmezliği:

Perindopril ön yük ve ard yükü azaltma yoluyla kardiyak çalışmayı azaltır.

Kalp rahatsızlığı olan hastalarda yapılan çalışmalarda:

- sol ve sağ ventriküllerde dolum basıncında azalma

- toplam periferal vasküler dirençte azalma

- kardiyak atım ve kardiyak parametrelerde düzelme gözlenmiştir.

Karşılaştırılmalı çalışmalarda, hafiften orta dereceye kalp rahatsızlıkları olan hastalarda ilk 2.5 mg perindopril aıjinin kullanımının ardından plaseboya göre kan basıncında önemli bir düşüş kaydedilmemiştir.

Stabil koroner arter hastalığı:

EUROPA çalışması 4 yıl süren çok-merkezli, uluslararası, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışmadır.

18 yaş üstü onikibinikiyüzonsekiz (12218) hasta 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril aıjinine eşdeğer) (n=6110) veya plasebo (n=6108) ile randomize edilmiştir.

Çalışma popülasyonunda kalp yetmezliğine ait klinik belirtileri bulunmayan koroner arter hastalan vardı. Toplamda hastalann %90’ının miyokart infarktüsü ve/veya koroner revaskülarizasyon geçmişi vardı. Hastalann çoğuna trombosit inhibitörleri, lipid düşürücü ilaçlar ve beta-blokerleri içeren konvansiyonel tedavinin yanısıra çalışma ilacı verilmiştir.

Temel etkinlik kriterleri, kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü ve/veya başanyla geri döndürülen kardiyak arrestin bir karmasıdır. Günde bir defa 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril aıjinine eşdeğer) ile tedavi

sonucunda birincil sonlanım noktasında %1.9 belirgin mutlak bir azalma görülmüştür (%20 bağıl risk azalması, %95C1 [9.4; 28.6] - p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral yoldan kullanımın ardından perindoprilin emilimi hızlıdır ve doruk konsantrasyona 1 saat içinde ulaşır. Perindopririn plazma yarı-ömrü 1 saattir. Perindopril bir ön ilaçtır. Aktif metabolit olan perindoprilatın biyoyararlanımı %27’dir. Gıda alımı perindoprilata dönüşümü, dolayısıyla da biyoyararlanımı azalttığı için, perindopril aıjinin oral yoldan tek doz olarak sabahlan yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşır. Serbest perindoprilat için dağılım hacmi yaklaşık 0,2 l/kg’dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle de anjiotensin dönüştürücü enzime bağlanması %20’dir ancak bu süreç konsantrasyona bağımlıdır.

Biy otran sformasvon:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrar ile itrah edilir ve serbest kısmın yan ömrü yaklaşık 17 saattir, kararlı duruma 4 gün içinde ulaşılır.

Doğrusallık:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında doğrusallık kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır. Böbrek yetmezliğinin derecesine göre (kreatinin klerensi) dozaj ayarlaması önerilmektedir. Perindoprilatın diyaliz klerensi 70 ml/dakikadır.

Perindopril kinetiği siroz hastalannda değişmektedir: Ana molekülün hepatik klerensi yanya düşmektedir. Ancak, oluşan perindoprilat miktan azalmaz ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisite gözlenmemiştir.

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiy ötensin dönüştürücü enzim inhibitörleri kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki yaparak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artış gözlenmiştir.

Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenite gözlenmemiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.