CLOPEROL 75 mg 28 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

75 mg klopidogrele eşdeğer 97.875 mg Klopidogrel bisülfat içerir.

Laktoz monohidrat: 191.375 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film Tablet

CLOPEROL 75 mg film tablet, pembe renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü çeıtiksiz film kaplı tabletlerdir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aterotrombotik olayların önlenmesi:

Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Pd|riferik Arter Hastalığı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard infarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (s ten t li veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovajaküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde ve Yaşlılarda

Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş inme veya Periferik Arter Hastalımı

Klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir.

Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız mjyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg’lık tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilfnelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte).

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel ted< visine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak bir yükleme cozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg’lık doz ile devam edilmelidir. 75 yaşın üzejrindeki hastalarda, klopidogrel tedavisine yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az döjt hafta

süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun kullanımının yararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

üreyle

Atriyal fıbrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg’lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75-100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Klopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

• Böbrek yetmezliği/Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sıfıırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4).

• Pediatrik popülasyonda

Çocuklarda ve adölesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

• Geriyatrik popülasyon ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

- İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

- Ciddi karaciğer hastalığı

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür Şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer [gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler). Diğer antiagregan ajanlarla oldu|u gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kananjıa riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein Ilb/Illa inhibitörleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabilecej (inden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. 4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı atırdığı gösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böj’le bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı şuasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olcjuğunu bildirmesi gerekir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını tdkiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerejetiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmeııte eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kuŞanımı tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımını takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, doğrulanmış izole aktivite Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması vakalarında, edinilmiş hemofili değerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmiş hastalar uzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dokundaki

klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabclit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Alerjik çapraz reaktivite:

Tienopiridinler arasında alerjik çapraz reaktivite bildirildiğinden, hastaların ba|ka bir tionopiridine (örneğin tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadığı değerlendirilmelidir (bkz bölüm 4.8).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sıfırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

Cloperol, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezligj ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir Cloperol, mide rahatsızlığı ve diyareye neden olabilen hidrojene hint yağı içerir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile

irlikte

uygulanması önerilmemektedir (bkz bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanılası, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda Enterııasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varftrin ile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIla inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIla inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullamlmalıd| bölüm 4.4).

r (bkz

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisjı değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün püreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanırımda dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikte uygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

011111111

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trcmbosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile ’ıeparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda değerlendirilmiştir. Klinik | olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanimında gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte ku|lanımı şuasında dikkatli olunmalıdu (bkz bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybım artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ’ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütün NSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ’ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitiııe dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI):

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omebrazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu) azaltmıştu. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilnjiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlefımiştir.

Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit

plazma

konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğini göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş yamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kulljımmda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid ve NSAİİ’ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarnfından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyop)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doğum control yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarajk, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, Cloperol’ün gebelik sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya daj doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

CLOPEROL gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (bkz. 5.3). Bir önlem olarak, Cloperol ile tedavi sırasında emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı fertilitede bozulma ve fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. 5.3 Klinik güvenlilik verileri).

olarak

öncesi

4.7.   Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hhstalar olmak üzere, 44 000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün / SA’ya benzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. Klinik çalışma ara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bif yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

irilen

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kJmama

insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

ASA

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır . Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 bulunmuştur.

oranı

larak

i

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna k; yasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fıbrinolitik tedavi veya hçpariıı tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama dranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, grupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda

:%6,7), her iki

%5,3;

plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çikmıştır (%3,5’e kıyasla % 1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4’e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda plasebo +ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlaıfılı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, kistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: (>% 1/10), yaygın (>% 1/100-<% 1/10), yaygın olmayan (>% 1/1000-<% 1/100), seyrek (>% 1/10.000-<%l/l 000), çok seyrek (<% 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofıli Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP)(bkz bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi. Bilinmiyor.Edinilmiş hemofili A

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı Bilinmiyor:Tienopiridinler (örneğin tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılığı (bkz bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmişt|r), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat yarasında hemoraj, vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Bronkospazm, interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, karnın üst kısmında ağrı, diyare Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ü Seyrek: Retroperitoneal hemoraji Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreat (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Is er t, kolit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz kızarıklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (er

’thema

multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ), ilaca bağlı aşırı

duyarlılık sendromu, eozinofili ve sistemik semptomşarın eşlik ettiği ilaç kaynaklı d (DRESS), egzema, liken planus

iküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Renal ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofıl sayısında azalma, trombosit sa> azalma

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, komplikasyonlarına yol açabilir.

kanama zamanında uzamaya ve takiben kjınama

Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşında bir kadın tql halinde 1.050 mg klopidogrel almış (75 mg’lık 14 adet standart tablete ekivalan) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel bir tedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz halinde oral ) oldan 600 mg klopidogrel uygulanmasından sonra (75 mg’lık 8 adet standart tablete eki /alan) herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Kanama zamanı, günde 75 mg teriıpötik dozda tipik olarak gözlenenle aynı şekilde 1.7 faktör kadar uzamıştır.

k doz

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfiizyonu tersine çevirebilir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC Kodu : B01AC/04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel , trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trcmbosit agregasyonunu inhibe eder.

i! re

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indijklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifı blokajıyla da inhibisyona uğrar.

asyon

kalan

yeterli

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona marm CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarındı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kınama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88.000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çjtft-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (Ml), yeni geçirilmiş iskemik

inme

veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün)j yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-grupta yer alan hasiaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım n

miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı cjüzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7 [%95 Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir. İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8) ile ASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

aktaları

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir aılt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = %23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında) alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı : -5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA = -%4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıcaj yaşla yapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, <75 yaş hastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında b bulunup bulunmadığı açık değildir.

üzere

fark

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız mfj’okard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atjağınm başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alman hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katma çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozda) ya da plasebo gaıbuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBEb/IIIa reseptör antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastalann % 90ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanamaj oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (Ml) veya inme ] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3) , plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı % İ 0-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde % 17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 13, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalış ma periyodları için sırasıyla % 22 (Güven Aralığı %8.6, 33.4) , % 32 (Güven Aralığı % 12.8, 46.4) , % 4 (Güven Aralığı %

26.9, 26.7), % 6 (Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve % 14 (Güven Aralığı % -31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. Bakjnız 4.4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler.)

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif Risk Azalması: % 18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür. Ko-primer sı nlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (% 18.8) otanında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005). Bu yarar MI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopjidogrel tedavisi alan grupta 287 (% 4.6), plasebo alan grupta ise 363 (% 5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (öm. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk dü

eyleri,

diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sdnuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızda-. Klopidogrelin etjı ASA dozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışjnaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat

içinde

başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASÂ (150 325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlamın noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçir ueyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün’e kadar tekrarlayan Ml veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’siııe fıbrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’ine heparin, %78.7’sine beta blokeler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95 0.53,

0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygülanan fibrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütt n alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST

depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün sürey hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891) uygulanmış primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan ; enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastaların %27.8’i kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %58.4’tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %5jl.5’tir.

takiben e veya olarak, ır. Kölemden

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fibrinolitiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

Atriyal fibrilasvon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fıbrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitjımin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin vvarfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3 782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bilunan (sürekli =permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AF

hastaları) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: >75 yaş veya yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veya daha önce geç

55-74

irilmiş

belgelenmiş miyokard enfarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar; sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici istemik atak veya MSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu<%45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veya belgelenmiş periferik damar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), i hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama,

düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle tedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’ sı için ise hekimin hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

VKA

kararı,

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 7 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı ’ bloker kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı % kullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vaski.ler ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASÂ ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk azalması %l 1,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013)

olup, >75 23,0, beta-54,6, statin

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalın ı, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alar hastaların 296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (% 10,8) ortaya çıkın ştir (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: % 16,8 - %38,3; p=0,0000l).

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oıal dozdan sonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra o taya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en tu % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla % 98 ve % 94). Bu ballanma, in vitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirkiile metabolitlerin %85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogıele metabolize olur. Takiben 2-okso klcpidogrelin

metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur, in metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP I A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. İn viti izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşi’nus’üz olarak trombosit resif bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazm edilememiştir.

vitro, bu o ortamda p türleri ne ıda izole

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek dc klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır

z 300 mg

ir aralıkta > oral tek

Eliminasyon:

İnsanlarda, l4C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik b yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 m dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

metabolitin

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etk trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine £ gösterir.

oluşumu ile leri, ex vivo öre farklılık

CYP2C19*! gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekat CYP2C19*2 ve CYP2CI9*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklaıınl fonksiyonlu gen çitlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

iil ederken, YP2C19*3 alci azalmış

sıklığı daha bir hastada bolize edici ıda %4 ve

zayıf) 10’ar ı 75 mg/gün çin toplam 5 it cevaplar if metabolit büyük fark i kapsamlı sonra, zayıf idlerdeki % 37 TAI (24 24 (24 saat) aldıklarında, Ayrıca, TAI metabolize dicilerinkine uygun doz

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 met; genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda %2, Siyahi; Çinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttu! Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardında dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombos değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, ak maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımındat gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziye metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize ec 39 TAI (24 saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) °/ ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. %32 (24 saat) ve %6I (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayi’ edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize e benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonıı içiı|ı rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 6 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere metabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıf metabolize %72 azaldığı, TAI (5 mcM ADPfnıın sırasıyla %5.9 TAI ve %21.9 TAI azaldığı gösterilmiştir.

135 deneklik lyasla, aktif ediciler için lık farklarla

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar ii prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bunu klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi de için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalrm

erine etkisi, nla birlikte, ilendirmek n yanı sıra.

CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TİMİ 28 (n=227), TRITON-(n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TİMİ 38’de ve kolıort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, nd enfraktiisü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

Giusti),

:apsamlı

iyokard

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Treıık), metabolize edicileri durujnu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP indiiklenmiş trombosit agregasyonunu» inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trnnbosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

metabolitinin aşağıdaki özel popiilasyonlarm farmalco

Özel popülasyonlar Klopidogrel aktif bilinmemektedir.

cinetiği

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indii trombosit agıegasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay risk hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidans advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kac benzer bulunmuştur.

lenıniş süresi i olan diğer mİ arda

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trc agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasın yoktur.

mbosit

Etnik: Orta ve zayıf CYP2CI9 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çif pıevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü) genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyon sınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz ol m 75 mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopicogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede lolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 nııg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün ’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımındaıj test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Hidroksipropil selüloz Kolloidal silikon dioksit Hidrojene hiııt yağı Dimetikon

Instacoat Universal Piıık A05G30176 *

♦Hidroksi propil metil selüloz, polietilen glikol 400, titanyum dioksit ve kırmızı demir 4ksit içerir.

6.2.   Geçiınsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ATERVIX	8699578090111	234.31TL
BACLAN	8699546090167	217.70TL
CLOGAN	8699525095374	234.31TL
CLOPEROL	8680760090309
CLOPITRO	8699293090410	234.31TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.