CIPROXIN Xr 1000 Mg Modifiye Salım tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Florokinolonlar ATC kodu: J01MA 02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vttro etkililiğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onanmı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Direnç Mekanizması

Siprofloksasine in vitro direnç, aslen bakteriyel topoizomerazlardaki ve DNA girazdaki hedef bölge mutasyonlan sonucunda olur ve çok adımlı mutasyonlar ile yavaşça gelişir. Tekli mutasyonlar, klinik dirençten ziyade azalan duyarlılığın bir sonucu olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genel olarak siprofloksasine karşı gelişen klinik dirençten ve kinolon sınıfı arasındaki çapraz dirençten kaynaklanmaktadır. Geçirgenlik bariyeri (Pseudomonas aeruginosa’da yaygındır) ve dışa akım mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları, siprofloksasin duyarlılığını etkileyebilir. Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkililiğini engellemeyebilirler, siprofloksasin ve diğer bir antimikrobiyal sınıf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençli organizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitor konsantrasyonunu (MIK) genellikle 2 faktörden daha fazla geçmez.

Siprofloksasine In vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Anaerobik Mikroorganizmalar; Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar:

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar, siprofloksasine karşı değişik seviyelerde duyarlılık gösterirler:

Acinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter frendi i. Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens.

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine karşı doğal dirençli kabul edilmektedirler:

Staphylococcus aureus (metisiline-dirençli) and Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces, Enteroccus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, Anaerobik mikroorganizmalar (Beklenenler; Mobiluncus, Peptostreptococus, Propionibacterium acnes).

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2-

Emilim:

CIPROXIN XR modifiye salım tabletleri, hızlı salım tabletlerine kıyasla daha yavaş bir hızda ilaç salımı için formüle edilmiştir. Dozun yaklaşık %35’i hızlı salım

katmam içinde yer alır, dozun kalan %65’i ise yavaş salım katmanı içindedir. CIPROXIN XR modifiye salım tabletleri, tablet incebarsağın distal bölümüne ulaşmadan önce, tüm dozu salıverecek şekilde dizayn edilmiştir.

Yemeklerle birlikte alındığında CIPROXIN XR tabletlerinin farmakokinetik özellikleri değişmez.

CIPROXIN XR 1000 mg modifiye salım tabletlerinin salimim takiben, siprofloksasin hızla ve neredeyse tamamen absorbe olur. Tek dozu takiben plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) 15.3 mg.saat/L’dir (geometrik ortalama). 2.70 mg/L değerindeki (geometrik ortalama) maksimum plazma konsantrasyonları, doz uygulamasından sonraki 1-4 saat arasında sağlanır.

Kararlı durumda, relatif biyoyararlanım yaklaşık %97’dir (%90 C.l: %91-105). Bu da formülasyonun, günde 2 defa 500 mg’lık standard tedavi şeklinde verilen eşdeğer potensteki doza, sistemik etki açısından eşdeğer olduğunu kanıtlamaktadır. Kararlı durumda, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi atında kalan alan (EAA) bakımından ilaca maruz kalma yaklaşık 16.0 mg*saat/L’dir (geometrik ortalama). Modifiye salım tabletinin bir kez uygulanması şeklindeki günlük tedavi sırasında,1000 mg’lık dozun alınmasından sonra, 1-4 saat içinde yaklaşık 3.0 mg/L’lik (geometrik ortalama) pik konsantrasyonlarına ulaşılır. Terminal yanlanma ömrü, yaklaşık 5 saattir. Doz intervali sonunda, kararlı durum vadi siprofloksasin plazma konsantrasyonları 0.087 mg/L’dir (geometrik ortalama),

Kararlı dununda ilaç birikmesi gözlenmez.

CIPROXIN XR 1000 mg modifiye salım tabletinin günde 1 defa uygulanmasından sonraki temsili tek doz ve kararlı durum siprofloksasin idrar konsantrasyonları, aşağıdaki tabloda sunulmuştur (ortalama aralık).

Siprofloksasin Dozu Sonrası Zaman (sa)

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difuze olur. Kararlı

durumda dağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen tek dozlu bir çalışmada, CIPROXIN XR 1000 mg’m uygulanmasını takiben, siprofloksasinin prostat dokuya penetrasyonu gösterilmiştir. Uygulamadan bir ve üç saat sonra, ortalama siprofloksasin konsantrasyonları 4 |ug/g’dan daha yüksektir.

Biyotransformasvon:

Küçük konsantrasyonlu 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (Ml), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) ve formilsiprofloksasin (M4) olup; Mİ ve M3’ün in vitro antimikrobiyal aktivitesi nalidiksik asitle karşı 1 aştınlabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4’ün in vitro antimikrobiyal aktivitesi ise norfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasvon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışından itrah edilir.

Oral uygulama sonrası siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)

İdrar Feçes

Siprofloksasin 44.7 25.0

Metabolitler (Mİ-M4) 11.3 7.5

Renal klerens 0.18-0.3 L/saat/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/saat/kg’dır. Siprofloksasin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.

Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizasyon kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % l’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sonra siprofloksasinin akut toksisitesi çok düşük olarak sınıflandırılmıştır. İntravenöz infuzyon ile verildikten sonra türlere göre bulunan LD50 değerleri 125-290 mg/kg arasındadır.

14/18

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları (4 hafta)

Oral uygulama: Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin şahmına bağlı yalancı alerjik reaksiyonlar görülmüştür.

Parenteral uygulama: Yüksek doz grubunda (sıçan 80 mg/kg, maymun 30 mg/kg) idrar sedimentinde siprofloksasin içeren kristaller görülmüştür. Keza renal tübüllerde kristal benzeri çökeltilere bağlı yabancı cisim reaksiyonları değişiklikleri bulunmuştur.

Gözlenmiş tübüler değişiklikler siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemiş, distal renal tübülüs sisteminde kristal kompleksi çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonları olarak değerlendirilmiştir.

Subkronik tolerans çalışmaları (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde tahribat ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg) kristalüri ve renal tübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.

Parenteral uygulama: Sıçanlarda gözlenen renal tübülüs değişiklikleri bazı olgularda çok hafif olmasına rağmen, her doz grubunda görülmüştür. Maymunlarda ise sadece en yüksek doz grubunda (18 mg/kg) eritrosit sayımı ile hemoglobin değerinde hafif azalma ile birlikte gözlenmiştir.

Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde tahribat ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubunda (90 mg/kg) distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir. Parenteral uygulama: Maymunlarda en yüksek doz grubunda (20 mg/kg) hafifçe yükselmiş üre ve kreatinin düzeyleri ile distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.

Karsinojenite

Farelere 1000 m g/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg/gün düzeyine arttırılmıştır) verildiğinde herhangi bir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi Sıçanlarda fertilite çalışmaları

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve Fİ neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embriyotoksisite çalışmaları

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojenik etkisi bulunmamıştır.

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasara uğradığına dair açık bir emare göstermemiştir.

Mutajenite

Siprofloksasin ile sekiz in vitro mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçlan aşağıda verilmiştir:

Salmonella: Mikrozom testi (Negatif)

E.coli: DNA onarım testi (Negatif)

Fare lenfoma hücresi ileri mutasyon testi (Pozitif)

Çin kobayı V79 hücre HGPRT testi (Negatif)

Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cerevisiae: Nokta mutasyon testi (Negatif), Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)

Sıçan hepatosit primer kültür DNA onarım testi - UDS (Pozitif)

Böylece sekiz testin iki tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.

Sıçan hepatosit DNA onarım testi Mikronukleus testi (Fare)

Dominant letal testi (Fare)

Çin kobayı kemik iliği

Sekiz in vitro testten ikisi (fare lenfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS)) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgili hedeflerin tümünü kapsayan in vivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.

Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür. Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının negatif sonuçlan bu görüşü desteklemektedir.

Özel tolerans çalışmalan

Hem eski giraz inhibitörleri (Örneğin nalidiksik ve pipedimik asit) hem de daha yeni olanlar (Örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvan çalışmalannda bu gruptaki maddelerin karakteristik hasar profillerinin olduğu bilinmektedir. Böbrek haşan, immattir hayvanların ağırlık binen eklemlerinde kıkırdak hasarı ve göz hasarlan ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan çalışmalannda gözlenen kristalizasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullannda meydana gelmiştir.

Hızlı enfüzon ile karşılaştınldığında, yavaş enlıizyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır.

Renal tübülüslerde kristal çökmesi hemen ve otomatik olarak böbrek hasarına yol açmaz. Hayvan çalışmalarında böbrek hasarlan sadece yüksek dozlarda ve buna göre yüksek kristalüri ile meydana gelmiştir, örneğin, kristalüriye her zaman yol açmalanna rağmen, çok yüksek dozlar bile zarar görülmeden 6 ay boyunca iyi tolere edilmiş ve distal renal tübüllerde yabancı cisim reaksiyonu görülmemiştir.

Kristalüri olmaksızın böbrek hasarının meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan çalışmalannda gözlenen böbrek hasarı, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrek dokusu üzerinde siprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemeli; siprofloksasin, magnezyum ve proteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisim reaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılan çalışmalarda kartilaj lezyonlanna dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerinde yüksek doz siprofloksasinle (terapötik dozun 1.3 ila 3.5 katı) yapılan bir çalışmada, tedaviden iki hafta sonra artiküler değişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 ay sonra da aynı kalmıştır. Terapötik dozlarda hiçbir etki görülmemiştir.

Kataraktoienik etkileri araştırma çalışmaları

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlammın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ay olduğu göz önüne alınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasını başlatıcı bir riskinin bulunmadığı söylenebilir.

Retina tolerans çalışmaları

Siprofloksasin, retina dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir. Siprofloksasin tedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinografık bulgularda değişikliğe neden olmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.