CELLCEPT 500 mg 4 flakon Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

CELLCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.

CELLCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda MMF, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.

CELLCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DİKKAT: CELLCEPT İ.V. SOLÜSYON ASLA HIZLI VEYA BOLUS İ.V.
ŞEKLİNDE ENJEKTE EDİLMEMELİDİR.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

CELLCEPT i.v., oral yoldan CELLCEPT alamayan hastalar için CELLCEPT kapsül ve tablete alternatif bir dozaj formudur. CELLCEPT i.v. transplantasyonu takiben 24 saat içinde uygulanmalıdır. CELLCEPT i.v. 14 güne kadar kullanılabilir. Hastalar oral tedaviyi tolere edebilecek duruma gelir gelmez tedavi oral CELLCEPT tedavisi ile değiştirilmelidir.

Yetişkinler:

Böbrek reddi profilaksisinde standart dozu

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere 1 g’lık doz (günlük doz 2 g) önerilir. Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g’lık doz (günlük doz 3 g) kullanılmasının, güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda etkinlik açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir.
Günde 2 g CELLCEPT alan hastalarda, günde 3 g CELLCEPT alan hastalara kıyasla, genel güvenlilik profilinin daha iyi olduğu gösterilmiştir.

Kalp reddi profilaksisinde standart dozu

Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere 1.5 g’lık doz (günlük doz 3 g) önerilir.

Karaciğer reddi profilaksisinde standart dozu

Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) 1 g’lık doz (günlük doz 2 g) ya da günde iki kez oral 1.5 g’lık doz (günlük 3 g) önerilir.

İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu

İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 g’lık doz önerilir.

CELLCEPT’in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.

Uygulama şekli:

İntravenöz (i.v.) kullanım içindir. Rekonstitüsyon ve %5 dekstroz i.v. infüzyon ile 6 mg/mL konsantrasyona seyreltmeyi takiben, CELLCEPT i.v. 2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle periferal veya santral bir venden yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

İnfüzyon solüsyonunun hazırlanması (6 mg/mL)

CELLCEPT, antibakteriyel koruyucu madde içermez dolayısıyla ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi aseptik koşullar altında gerçekleştirilmelidir.

CELLCEPT iki basamakta hazırlanmalıdır: birinci basamak %5 dekstroz i.v. infüzyon ile sulandırma basamağıdır ve ikinci basamak %5 dekstroz i.v infüzyonu ile seyreltmedir. Detaylı bilgi aşağıda verilmektedir:

1. basamak:

a) Her 1 g’lık dozu hazırlamak için iki flakon CELLCEPT kullanılır, her 1.5 g doz için i se üç flakon gerekir. Her flakona 14 mL %5 dekstroz i.v. infüzyon ilave ederek sulandırınız.

b) İlacın çözünerek hafifce sarı bir solüsyon vermesi için flakonu yavaşça çalkalayınız.

c) Solüsyonu partikül ve renk değişimi açısından izleyiniz, eğer bir değişiklik varsa kullanmayınız.

2. basamak:

a) Daha sonra 1 g’lık dozu hazırlamak için, iki sulandırılmış flakonun içeriğini (yaklaşık 2x15 mL) 140 mL % 5 Dekstroz intravenöz infüzyonu içinde seyreltiniz. 1.5 g’lık bir doz hazırlamak için sulandırılmış üç flakon içeriğini (yaklaşık

3 x 15 mL) 210 mL % 5 dekstroz intravenöz infüzyonu içinde seyreltiniz. Her iki solüsyonunda final konsantrasyonu yaklaşık mL’de 6 mg mikofenolat mofetil olmalıdır.

b) Solüsyonu partikül ve renk açısından izleyiniz, eğer bir değişiklik varsa kullanmayınız.

Eğer infüzyon solüsyonu uygulamadan hemen önce hazırlanmamışsa, ilacın sulandırılması ve seyreltilmesini takiben 4 saat içinde infüzyon başlamalıdır.
Solüsyonları 15-30oC arasında saklayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar

Ciddi kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu hastalarında (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m2) böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 gramdan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastaları ile ilgili herhangi bir veri yoktur.

Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar

Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4 ;bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda CELLCEPT i.v. kullanımı hakkında yeterli etkinlik ve güvenlilik verisi mevcut değildir. CELLCEPT i.v. infüzyon ile pediyatrik renal transplantasyon hastaları ve pediyatrik karaciğer transplantasyon hastaları için farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1 g’lık doz ve kalp veya karaciğer transplantasyon hastalarında önerilen günde iki kez 1.5 g’lık doz yaşlı hastalar için uygundur (bkz. bölüm 4.4).

Diğer

4.3. Kontrendikasyonlar

CELLCEPT’e karşı alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir.

CELLCEPT;

• Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda,

• Polisorbat 80’e alerji gösteren hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişimine yol açabilir. Yalnızca, immünsupresif tedavi ve transplantasyon hastalarının tedavisinde deneyimli olan hekimler CELLCEPT uygulamalıdır. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Gebelik sırasında CELLCEPT kullanımı artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlarla ilişkilidir.

Lenfoma ve malignite

İlaç kombinasyonları içeren immünsüpresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsüpresif tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosüpresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.

Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.

Pediyatrik hastalarda lenfoproliferatif bozukluk (2/148 hasta) dışında malignite görülmemiştir.

Diğer immünsupresif ajanlarla kombinasyon

Klinik çalışmalarda CELLCEPT antitimosit globulin, OKT3, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde verilmiştir. CELLCEPT’in diğer immünsupresan ilaçlarla kombinasyon halinde kullanımının etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

Enfeksiyonlar

Bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi artırabilir. Böbrek, kalp ve karaciğer organ reddi için yapılan kontrollü çalışmalarda CELLCEPT (2 g veya 3 g) alan hastalardan, renal ve kardiyak hastaların yaklaşık % 2’sinde ve hepatik hastaların % 5’inde ölümcül enfeksiyonlar/sepsis görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral reaktivasyonu içerirler. CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Hemiparezi, apati, konfüzyon, kognitif yetersizlik ve ataksi en sık gözlenen klinik özelliklerdendir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosüpresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler gösteren hastalarda ayırıcı tanı için PML’yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği şekilde bir nöroloğa danışılması da göz önünde bulundurulmalıdır. PML gözlemlenen hastalarda doz azaltılması düşünülmelidir. Doktorlar, transplant hastalarında azalmış immünosüpresyonun greft için risk oluşturabileceğini göz önüne almalıdırlar.

Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda CELLCEPT kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Hastaların izlenmesi, BK virus ile ilişkili nefropati riski taşıyan hastaları tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileri gösteren hastalar için immünosüpresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (PRCA)

CELLCEPT’i diğer immünosüpresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA’nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosüpresyon küründeki diğer immünosüpresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya CELLCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA’nın geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosüpresyon grefti riske atabilir.

Gebelik

Mikofenolat mofetil hamile kadınlarda kullanıldığında fetal hasara sebep olabilir.

Hamilelik durumunun negatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. CELLCEPT kullanan kadın hastalarda hamilelik testi negatif olduğu gösterildikten sonra, ilaç kullanımı süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. İlaç kesildikten sonra hasta 6 hafta süre ile hamile kalmamalıdır.

Hastalar, CELLCEPT’in oral konraseptif ilaçlardaki hormonların kandaki seviyelerini düşürebildiği ve teorik olarak bu ilaçların etkinliğini de azaltabileceği konusunda bilgilendirilmelidirler.

Nötropeni

Günde 3 g CELLCEPT kullanan böbrek hastalarının % 2’sinde, kalp hastalarının % 2.8’inde ve karaciğer transplant hastalarının % 3.6’sında ciddi nötropeni [mutlak nötrofil sayısı (MNS)<0.5 x 103/ mikrolitre] gelişmiştir (bkz. bölüm 4.8). CELLCEPT alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi CELLCEPT’e, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (bkz.bölüm 4.2). Eğer nötropeni gelişirse (MNS <1.3 x 103/mikrolitre), CELLCEPT kullanımına ara verilmeli veya doz düşürülmeli ve hasta dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Nötropeni, böbrek, kalp ve karaciğer organ reddini önlemek amacıyla kullanılan hastalarda sıklıkla transplantasyon sonrasındaki 31 - 180 gün arası dönemde gözlemlenmiştir.

CELLCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.

Dikkat: CELLCEPT i.v. solüsyon asla hızlı veya bolus i.v. şeklinde enjekte edilmemelidir.

Genel

Hastalara, CELLCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5).
İnfluenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.

Günde 3 g CELLCEPT ile tedavi edilen böbrek nakli hastalarının yaklaşık %3’ünde, kalp nakli hastalarının % 1.7’sinde ve karaciğer nakli yapılan hastaların %5.4’ünde gastrointestinal kanama (hastaneye yatışa sebep olan) görülmüştür. Pediyatrik böbrek nakli yapılan hastalarda 5/148 oranında gastrointestinal kanama (hastaneye yatışa sebep olan) görülmüştür.

Gastrointestinal perforasyon nadir olarak görülmüştür. CELLCEPT kullanan çoğu hasta, komplikasyona sebep olan başka ilaçlar da kullanmaktadır. Aktif peptik ülseri olan hastalar mikofenolat mofetil ile yapılan klinik çalışmaların dışında bırakılmışlardır. CELLCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı olduğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.

CELLCEPT, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inhibitörü olduğundan; teorik olarak, ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.

CELLCEPT’in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.

Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görülen anlamlı azalma dikkate alındığında, CELLCEPT’in etkinliğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan ilaçlarla CELLCEPT’in aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (bkz. bölüm 4.5).

Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dk/1.73 m2) ve tek doz CELLCEPT alan hastalarda, düşük düzeylerde böbrek yetmezliği olanlara ve normal sağlıklı gönüllülere göre MPA ve MPAG EAA değerleri yüksek konsantrasyonda seyretmiştir. MPAG’nin bu seviyelerine uzun süre maruz kalınmasına ilişkin güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalara günde iki kez 1 g’dan daha yüksek dozların uygulanmasından kaçınılması ve bu hastaların dikkatlice gözlemlenmesi gerekir (bkz. bölüm 5.2 ;bölüm 4.2).

Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 5.2; bölüm 4.2). Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarına dair veri bulunmamaktadır. CELLCEPT potansiyel faydası, potansiyel riske ağır bastığı durumlarda ciddi kronik böbrek yetmezliği bulunan kalp veya karaciğer nakli hastalarının tedavisinde kullanılabilir.

Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yüksek risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar için bilgiler

Hastalara dozaj talimatları tam olarak verilmeli ve hastalar, artmış lenfoproliferatif hastalık ve diğer maligniteler hakkında bilgilendirilmelidirler.

Hastalar, CELLCEPT kullanımı sırasında düzenli olarak gerekli laboratuvar testlerini yaptırmaları konusunda bilgilendirilmelidirler.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarla hamilelik planları hakkında görüşülmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınları, CELLCEPT’in gebelik sırasında kullanımının, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve doğum defektlerinde risk artışı ile ilişkilendirildiği ve etkin doğum kontrol yöntemleri uygulamaları gerektiği yönünde bilgilendiriniz.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, CELLCEPT tedavisine başlamadan 4 hafta önce etkin doğum kontrol yöntemleri (en az iki tane) kullanmalı ve cinsel ilişkinin tamamen bırakılması tercih edilmedikçe, CELLCEPT tedavisi tamamladıktan 6 hafta sonrasına kadar doğum kontrolüne devam etmelidirler.

Hamilelik planlayan bir kadın hasta, diğer immünosüpresanlarla tedavi edilemiyorsa CELLCEPT kullanılmalıdır.

Laboratuvar takibi

CELLCEPT alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar.

CELLCEPT her bir flakonda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asiklovir:

Mikofenolat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA’nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG ve hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenolat mofetilin ve asiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha da artma potansiyeli vardır.

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:

Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofetilin absorbsiyonu azalır.
CELLCEPT, magnezyum ve alüminyum hidroksid içeren antiasit kullanan hastalara da uygulanabilir fakat CELLCEPT ve antiasidin aynı anda uygulanmaması tavsiye edilir.

Kolestiramin:

4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere

1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulanmasından sonra, MPA’nın EAA’sında yaklaşık %40 azalma saptanmıştır. Bu azalma, resirküle MPAG ile kolestiraminin barsakta bağlanması yüzünden enterohepatik resirkülasyonun kesilmesiyle uyumludur.
Bir miktar enterohepatik resirkülasyonun, CELLCEPT’in intravenöz uygulamasını takiben de görülebileceği tahmin edilmektedir. Bu sebeple CELLCEPT’in kolestiramin veya diğer enterohepatik resirkülasyonla etkileşen ilaçlarla verilmemesi tavsiye edilir.
Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik resirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Mikofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak böbrek transplantasyonu hastalarında, CELLCEPT ve CsA’nın birlikte kullanımı, sirolimus ve benzer dozlarda CELLCEPT alan hastalara kıyasla, MPA maruziyetinde %30-50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.

Gansiklovir:

Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (MMF) (bkz.
bölüm 5.2;bölüm 4.4) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve MMF doz ayarlamasına gerek yoktur. MMF ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Oral kontraseptifler:

Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, CELLCEPT uygulamasından etkilenmez. Üç menstrüel siklus boyunca CELLCEPT (günde iki kere 1 g) ile etinilöstradiol (0.02-0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05-0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05-0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli 18 kadında yapılan bir çalışma CELLCEPT’in serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, CELLCEPT’in oral kontraseptiflerin ovülasyonu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (bkz. bölüm 4.6). Bununla birlikte oral kontraseptiflerin CELLCEPT’le birlikte kullanımında dikkat edilmeli ve ek doğum kontrol yöntemleri düşünülmelidir.

Rifampisin:

Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu hastasında rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA 0-12 saat) % 70 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla CELLCEPT dozlarının ayarlanması önerilmektedir. Faydası riskinden fazla olmadıkça CELLCEPT’in rifampisin ile eşzamanlı olarak kullanılması önerilmemektedir.

Takrolimus:

CELLCEPT ile birlikte alınan takrolimus maruziyetinin, karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya Cmaks’ına etkisi olmamıştır. Benzer bulgu, böbrek transplantasyonu alıcılarında gerçekleştirilen son çalışmada da gözlenmiştir. Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun CELLCEPT ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimus alan hastalara çoklu CELLCEPT dozları uygulandığında, takrolimus EAA’ında yaklaşık % 20 azalma olmuştur.

Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:

CELLCEPT herhangi bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, MPA’nın sistemik maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin ve metronidazol kombinasyonu, tek doz CELLCEPT sonrasında MPA EAA0-48’ını % 30 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, CELLCEPT’in norfloksasin ve metronidazol kombinasyonu ile birlikte verilmesi tavsiye edilmemektedir. MMF’nin, norfloksasin veya metronidazol ile ayrı olarak uygulanmasının MPA EAA0-48’ında belirgin bir etkisi olmamıştır.

Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulanik asit:

Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında % 54 oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlerin klinik ilgisi net değildir.

Diğer etkileşmeler:

Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG’nın plazma EAA’ını 3 kat arttırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG’nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Gastrointestinal florayı etkileyen ilaçlar enterohepatik resirkülasyonu bozarak mikofenolat mofetil ile etkileşebilir. MPAG hidrolizi ile etkileşim, daha az MPA absorbsiyonuna sebep olur.

Sevelamer ve CELLCEPT’in erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, MPA Cmaks ve EAA0-12’ını sırasıyla % 30 ve %25 azaltmıştır. Bu veriler, MPA emilimine etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının tercihen CELLCEPT ile aynı anda verilmemesi gerektiğini göstermektedir. Ya da sevelamer ve kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının tercihen CELLCEPT alımından 2 saat sonra verilmesi önerilmektedir.

Canlı aşılar:

CELLCEPT tedavisi sırasında canlı aşı kullanımından kaçınılmalı ve hastalar aşının daha az etkili olacağı konusunda uyarılmalıdırlar. Grip aşısı önemli olabilir. Doktorlar grip aşısı için lokal kılavuzları referans almalıdırlar. Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Mikofenolat mofetil’in gebelik ve/veya fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda CELLCEPT kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 hafta önceki serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/mL duyarlılıkla negatif olması gerekir. Negatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksızın, hekim CELLCEPT ile tedaviye başlamamalıdır.

Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile CELLCEPT tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten 6 hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse iki güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanın gerekliliği üzerinde görüşerek karar vermelidir.

Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında CELLCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.

Gebelik dönemi

CELLCEPT’in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital malformasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yarık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtları’na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde advers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, maternal toksisite ile ilişkili dozlardan daha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer trasplantasyonu için klinik çalışmalarda önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara ilişkin yeterli ve kontrollü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, CELLCEPT gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara neden olabilir. Bu nedenle hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda CELLCEPT kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Mikofenolat mofetil’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetil’in sütle atıldığını göstermektedir.

Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetil’e karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle CELLCEPT emziren annelerde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

İmmün süpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, altta yatan hastalıkların varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle genellikle zordur.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır

CELLCEPT’in böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin (örn. fırsatçı enfeksiyonlar) görülme sıklığında artma gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
CELLCEPT i.v. uygulamasıyla ilişkili olan yan etki profili oral uygulamadan sonra gözlenenle benzerdir.

Refrakter böbrek transplantasyonu reddi için tedavi edilen hastalarda CELLCEPT’in güvenlilik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engellenmesi için yapılan üç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. CELLCEPT uygulanan hastalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağrı, sepsis, kusma ve bulantı ve dispepsi ile devam eden diyare ve lökopeni’dir.

Maligniteler:

İlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immün supresif tedavinin bir parçası olarak CELLCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4).

En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte CELLCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygın olmayan) ile %1’inde (yaygın) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.

Çocuklarda lenfoproliferatif bozukluktan (2/148 hasta) başka herhangi bir malignite gözlemlenmemiştir.

Hastaların %1.6 ile %3.2’sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0.7 (yaygın olmayan) ile %2.1’inde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır.
Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlilik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refrakter böbrek reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfoma oranı %3.9’dur (yaygın).

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Bütün transplantasyon hastaları artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4). En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte CELLCEPT (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks’tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5’tir (çok yaygın).

CELLCEPT intravenöz uygulamasını takiben güvenlilik profili

CELLCEPT i.v. uygulamasıyla ilişkili olan yan etki profili oral uygulamadan sonra gözlenenle benzerdir. Periferal venöz infüzyona bağlanan yan etkiler flebit, trombozdur. Her ikisi de CELLCEPT i.v. ile tedavi edilen hastaların %4’ünde (yaygın olarak) gözlenmiştir.

Klinik Deneylerde Siklosporin ve Kortikosteroidlerle Birlikte Kullanıldığında CELLCEPT ile Tedavi Edilen Hastalarda Çok yaygın ve Yaygın Olarak Rapor Edilen Advers Olaylar

*(toplam n=1,483) **(toplam n=578) ***(toplam n=564)

Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan üç kontrollü çalışmada, günde 2 g CELLCEPT alan hastalar, 3 g CELLCEPT alanlardan daha iyi bir güvenlilik profili göstermişlerdir.

Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilere

dayanmaktadır:

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu görülen bozukluklar

• Bazen menenjit ve endokardit gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar

bildirilmiştir ve tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi bazı

enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artış vardır.

• CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosüpresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur.

• CELLCEPT ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili nefropati

görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir.

• CELLCEPT’i diğer immünosüpresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır.

Solunum sistemi bozuklukları

Ölümcül pulmoner fibrozisi de içeren interstisyel akciğer bozuklukları seyrek olarak bildirilmiştir ve CELLCEPT kullanan posttransplant hastalarda dispneden solunum yetmezliğine kadar olan pulmoner belirtilerin ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır.

Gastrointestinal sistem bozuklukları

• Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir),

• Pankreatit,

• İzole olgularda intestinal villus atrofisi.

Konjenital ve kalıtımsal/genetik bozukluklar

• Hamilelikleri sırasında diğer immünosüpresanlarla kombine olarak MMF’e maruz kalan hastaların bebeklerinde, kulak şekil bozuklukları da dahil olmak üzere konjenital bozukluklar bildirilmiştir.

Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon (3 ay-18 yaş arası):

Günde iki kez oral yoldan 600 mg/m2 mikofenolat mofetil verilen, 3 aydan 18 yaşa kadar 100 pediatrik hastanın katıldığı bir klinik çalışmada gözlenen yan etkilerin sıklığı ve tipi, günde iki kez 1 g CELLCEPT verilen yetişkin hastalar ile genel olarak benzerdir. Fakat yukarıda yer alan tedaviye bağlı advers olaylar, çocuklarda, özellikle 6 yaşın altındaki çocuklar olmak üzere, >%10 sıklıkla görülmüştür ve pediyatrik topluluklarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha sık görülen advers olaylar şunlardır: Diyare, lökopeni, sepsis, enfeksiyon, anemi, karın ağrısı, ateş, ağrı, kusma, farenjit, solunum yolu enfeksiyonu ve hipertansiyon.

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda CELLCEPT doz aşımı ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Bildirilen doz aşımı vakaları ilacın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Klinik çalışmalarda böbrek nakli hastalarına uygulanan en yüksek doz 4 g/gün’dür. Kalp ve karaciğer nakli hastalarında yapılan sınırlı sayıda klinik çalışmalarda en yüksek doz 4 g/gün veya

5 g/gün’dür. 4 g/gün veya 5 g/gün dozlarında, 3 g/gün veya daha az miktarda kullanımına göre doz azaltmaya veya ilacı kesmeye varabilecek gastrointestinal intolerans (bulantı, kusma ve/veya diyare) ve başta nötropeni olmak üzere genel hematolojik anormaliler daha yüksek oranda görülmüştür.

Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Eğer nötropeni gelişirse, CELLCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Ancak, yüksek MPAG plazma konsantrasyonlarında (>100 mikrogram/mL), küçük miktarlardaki MPAG uzaklaştırılabilir. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımını artırarak MPA’yı uzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.