3.   FARMASÖTİK FORMU

Steril göz damlası, çözelti

Yeşilimsi-sarı renkli berrak çözelti.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Topikal beta-blokörlere yeterli yanıt vermeyen kronik açık açılı glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda intraoküler basıncı (GİB) düşürmek için kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinler için önerilen doz (yaşlılar dahil):

Önerilen BRİMO-TİM dozu, etkilenen göze (gözlere) 12 saat arayla günde 2 kez 1 damladır.

Uygulama şekli:

Göze damlatılarak uygulanır.

Diğer göz damlalarıyla olduğu gibi, olası bir sistemik emilimi azaltmak için, gözyaşı kesesine medial kantusta baskı uygulanmalıdır (punktum oklüzyonu) ya da göz kapakları iki dakika

boyunca kapanmalıdır. Bu yöntem, her bir damlanın damlatılmasından hemen sonra uygulanmalıdır. Bu, sistemik yan etkilerin azalmasını ve lokal aktivitenin artmasını sağlayabilir.

Gözlerin ya da göz damlasının kontaminasyonundan kaçınmak için, damlalığın ucu herhangi bir yüzey ile temas ettirilmemelidir.

Birden fazla topikal oftalmik ilaç kullanılıyorsa, ilaçlar en azından 5 dakika arayla uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

BRİMO-TİM, karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Dolayısıyla bu hastaların tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

BRİMO-TİM yeni doğanlarda ve küçük çocuklarda (2 yaşın altındakiler) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.8 ve 4.9).

BRİMO-TİM'in etkililiği ve güvenliliği çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaş arası) saptanmamış olduğundan, çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 4.9).

Geriyatrik popülasyon:

Topikal oftalmik kullanım ile ilgili olarak yaşlılarda herhangi bir dozaj ayarlaması bildirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediyatrik popülasyon:

İki yaş ve üstündeki çocukların, özellikle 2 ila 7 yaş arasındakilerin ve/veya 20 kg'dan az olanların, tedavisi dikkatli bir şekilde yapılmalı ve somnolansın yüksek insidansı ve ağırlığı nedeniyle yakından takip edilmelidir. BRİMO-TİM'in etkililiği ve güvenliliği çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaş arası) saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Göz hastalıkları:

Bazı hastalar, klinik çalışmalarda brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu ile alerjik tipte reaksiyonlar (alerjik konjunktivit ve alerjik blefarit) yaşamıştır. Alerjik konjunktivit, hastaların %5,2'sinde görülmüştür. Başlangıç genelde 3 ve 9 ay arasında olmuştur ve %3,1 oranında çalışma sonlandırılmıştır. Alerjik blefarit yaygın olmayan oranda (<%1) raporlanmıştır. Alerjik reaksiyonlar görüldüğü taktirde BRİMO-TİM tedavisi kesilmelidir.

BRİMO-TİM ile gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir, bazı bildirimler intraoküler basınçta artış ile ilişkilendirilmiştir.

BRİMO-TİM, dar (kapalı) açılı glokom hastalarında çalışılmamıştır.

Sistemik etkiler:

Topikal olarak uygulanan diğer oftalmik ajanlar gibi, BRİMO-TİM de sistemik olarak absorbe edilebilir. Bileşimindeki etken maddelerin bireysel olarak sistemik emiliminde bir artış gözlenmemiştir.

Bileşimindeki beta-adrenerjik madde timolol nedeniyle, sistemik beta-blokörlerle görülebilen bazı kardiyovasküler, pulmoner ve sistemik beta-adrenerjik blokör ajanlarla görülen diğer tipte advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Topikal oftalmik uygulamadan sonraki sistemik advers reaksiyonlar insidansı, sistemik uygulamadan daha düşüktür. Sistemik absorpsiyonun düşürülmesi için, bkz. Bölüm 4.2.

Kardiyak hastalıklar:

Timolol uygulamasını takiben, kardiyak yetmezlikle ilişkili nadir ölüm vakaları da dahil kardiyak reaksiyonlar raporlanmıştır. Kardiyovasküler hastalığı (ör. koroner kalp hastalığı,

Prinzmetal anjin ve kardiyak yetmezlik) ve hipotansiyonu olan hastalarda, beta-blokörler ile tedavi dikkatli bir şekilde değerlendirilmeli ve diğer etkin maddelerle tedavi düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalıkları olan hastaların, bu hastalıkların kötüye gitme belirtileri ve advers reaksiyonlar bakımından izlenmesi gerekir.

Betablokörler, kondüksiyon süresine olumsuz etkilerinden dolayı birinci derece kalp bloğu olan hastalara dikkatli verilmelidir.

Sistemik beta blokörler ile olduğu üzere, koroner kalp hastalığı olan hastalarda tedavinin sonlandırılması gerekliyse, tedavi ritim hastalıkları, miyokardiyal enfarktüs veya ani ölümün engellenmesi için aşamalı olarak sonlandırılmalıdır.

Vasküler hastalıklar:

Ciddi periferal dolaşım bozukluğu (ör. ciddi Raynaud's hastalığı veya Raynaud's sendromu) olan hastaların tedavisi dikkatli yapılmalıdır.

Respiratuar hastalıklar:

Bazı oftalmik beta-blokörlerin uygulanmasından sonra, astımlı hastalarda bronkospazma bağlı ölüm dahil, respiratuar tepkiler bildirilmiştir. BRİMO-TİM, hafif/orta şiddette kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda dikkatle ve sadece olası yarar potansiyel riskten fazlaysa uygulanmalıdır.

Hipoglisemi/diyabet:

Beta-blokör ajanlar, spontan hipoglisemisi olan veya labil diyabetik hastalara dikkatle uygulanmalıdır, zira beta-blokörler akut hipogliseminin belirti ve bulgularını maskeleyebilmektedir.

Hipertiroidizm:

Beta-blokörler hipertiroidizm bulgularını maskeleyebilir.

BRİMO-TİM, metabolik asidozu ve tedavi edilmeyen feokromositoması olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Korneal hastalıklar:

Oftalmik beta-blokörler, gözde kuruluğa neden olabilir. Korneal hastalıkları olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Diğer beta-blokör ajanlar:

Halihazırda bir sistemik beta-blokör ajan kullanan hastalara timolol verildiğinde, intraoküler basınca etkisini veya sistemik beta-blokörlerin bilinen etkilerini potansiyelize edebilir. Bu hastaların tedaviye cevabı dikkatle izlenmelidir. İki adet topikal beta-adrenerjik blokör kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Anafilaktik reaksiyonlar:

Beta-blokörler kullanılırken, çeşitli alerjenlere karşı ağır anafilaktik reaksiyon hikayesi ya da atopi hikayesi olan hastalar, bu alerjenlerin sebep olduğu tekrarlanan zorluklara karşı daha reaktif olabilir ve anafilaktik reaksiyonların tedavisinde kullanılan olağan adrenalin dozuna yanıt vermeyebilirler.

Koroidal dekolman:

Aközü baskılayan tedavinin (ör. timolol, asetazolamid) uygulanmasıyla, filtrasyon prosedüründen sonra koroid dekolmanı bildirilmiştir.

Cerrahi anestezi:

Beta-blokör oftalmolojik preparatlar, bazı maddelerin sistemik beta-agonist etkilerini bloke edebilir, ör. adrenalin. Hasta timolol kullandığını anestezi uzmanına bildirmelidir.

Yardımcı maddeler

Benzalkonyum klorür:

BRİMO-TİM'in içeriğinde koruyucu olarak bulunan benzalkonyum klorür, göz irritasyonuna, kuru göz semptomlarına neden olabilir ve uzun kullanımda göz yaşı filmini ve korneal yüzeyi etkileyebilir. Yumuşak kontak lenslerle temasından kaçınınız. İlacı uygulamadan önce kontak lensi çıkartınız ve lensi tekrar takmak için en az 15 dakika bekleyiniz. Benzalkonyum klorürün yumuşak kontak lenslerin renklerinin bozulmasına neden olduğu bilinmektedir.

BRİMO-TİM'in kuru göz hastalarında ve kornea hasarı yaşayabilecek hastalarda dikkatle kullanılması gerekmektedir. Uzun kullanımlar sırasında hastaların takip edilmesi gerekmektedir.

Fosfat tamponu:

BRİMO-TİM fosfat içerir ve bu madde, çok nadir vakada tedavi sırasındaki kalsiyum birikmesine bağlı olarak korneada bulanık alanlar gelişmesine sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Brimonidin timolol sabit kombinasyonu ile etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

BRİMO-TİM ile spesifik ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiş olmasına rağmen, santral sinir sistemi depresanları ile (alkol, barbitüratlar, opiatlar, sedatifler veya anestezikler) additif ya da potansiyelize edici bir etkinin teorik olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Oftalmik beta-blokör çözeltisi, oral kalsiyum kanal blokörleri, beta-adrenerjik blokör ajanlar, anti-aritmikler (amyodaron dahil), digitalis glikozidleri, parasempatomimetikler veya guanetidin ile birlikte uygulandığında, hipotansiyon ve/veya belirgin bradikardi ile sonuçlanabilen additif etki potansiyeli mevcuttur. Brimonidin uygulamasından sonra, çok nadiren (10.000'de 1'den az) hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Dolayısıyla, brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu sistemik antihipertansiflerle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Oftalmik beta-blokörler ve adrenalin (epinefrin) birlikte kullanıldığında, bazen midriyazisin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Beta-blokörler, antidiyabetik ajanların hipoglisemik etkisini arttırabilir. Beta-blokör ajanlar, hipogliseminin belirti ve bulgularını maskeleyebilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Beta-blokörler kullanılırken, klonidinin aniden kesilmesine karşı verilen hipertansif reaksiyon güçlenebilir.

CYP2D6 inhibitörleri (ör. kinidin, fluoksetin, paroksetin) ve timololün kombine tedavisi sırasında, güçlenmiş sistemik beta-blokaj (ör. kalp hızında azalma, depresyon) bildirilmiştir.

Bir beta-blokör ile anestetik ilaçların birlikte kullanılması, kompensatuvar taşikardiyi azaltabilir ve hipotansiyon riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4), bu nedenle hasta BRİMO-TİM kullanıyor ise, anestezi uzmanı bilgilendirilmelidir.

BRİMO-TİM, iyotlu kontrast maddeler ile veya intravenöz verilen lidokain ile birlikte kullanılıyor ise, dikkatli olunmalıdır.

Simetidin, hidralazin ve alkol, timololün plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

BRİMO-TİM uygulamasından sonra dolaşımdaki katekolamin düzeyine ait veri bulunmamaktadır. Ancak, dolaşımdaki aminlerin metabolizmasını ve alımını (up-take) etkileyebilen ilaçları (ör. klorpromazin, metilfenidat, rezerpin) alan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Adrenerjik reseptör agonistleri veya antagonistleri gibi (ör. izoprenalin, prazosin) α-adrenerjik agonistlerle etkileşebilecek ya da bunların aktivitelerine müdahale edebilecek sistemik bir ajanla (farmasötik formuna bakılmaksızın) birlikte tedaviye başlarken (veya dozaj değiştirilirken) dikkatli olunmalıdır.

BRİMO-TİM ile spesifik ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiş olmasına rağmen, prostamidler, prostaglandinler, karbonik anhidraz inhibitörleri ve pilokarpin ile additif göz içi basınç düşürücü etkinin teorik olarak olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Brimonidinin MAO inhibitörleri ile tedavi gören veya noradrenerjik transmisyonu etkileyen antidepresan (ör. trisiklik antidepresanlar ve miyaserin) kullanan hastalarda birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). MAO inhibitörü tedavisi almakta olan hastalarda, BRİMO-TİM tedavisine başlamadan önce, ilaç kesildikten sonra 14 gün beklenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

İlk trimesterde: Gebelik kategorisi C'dir

2. ve 3. trimesterde: Gebelik kategorisi D'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrolüyle ilgili klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Brimonidin timolol sabit kombinasyonunun hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. BRİMO-TİM hamilelik sırasında açıkça gerekmediği haller dışında kullanılmamalıdır. Sistemik absorpsiyonun azaltılmasıyla ilgili olarak, bkz. Bölüm 4.2.

Brimonidin tartarat

Brimonidin tartaratın hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, yüksek maternotoksik dozlarda reproduktif toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Timolol

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, klinik kullanımda olacağından önemli ölçüde daha yüksek dozlarda reproduktif toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Epidemiyolojik çalışmalar malformatif etki açığa çıkarmamıştır. Ancak bu çalışmalarda betablokörler oral yoldan uygulandığında intrauterin gelişim geriliği riski gösterilmiştir. Ek olarak, doğuma kadar beta-blokörler uygulandığında yenidoğanda beta-blokaj bulgu ve semptomları (örn: bradikardi, hipotansiyon, solunum yetersizliği ve hipoglisemi) gözlemlenmiştir. BRİMO-TİM hamilelik esnasında doğuma kadar uygulandığında, yenidoğan ilk günlerde dikkatle takip edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Brimonidin tartarat

Brimonidinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak emziren ratların sütüne geçmektedir.

Timolol

Beta-blokörler, anne sütüne geçmektedir. Ancak, göz damlasındaki timololün terapötik dozunda, infantta beta-blokaj klinik semptomlarını oluşturması için gereken miktarın anne sütünde bulunması olası değildir. Sistemik absorpsiyonu azaltmak için, bkz. Bölüm 4.2.

BRİMO-TİM emziren kadınlar tarafından kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BRİMO-TİM'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

BRİMO-TİM araba veya makine kullanımını etkileyecek şekilde geçici bulanık görmeye, görme bozukluğuna, yorgunluk ve/veya sersemliğe neden olabilir. Bu nedenle, hasta araç ya da makine kullanmadan önce bu semptomlar geçene kadar beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

12 aylık klinik verilere dayanarak, en yaygın bildirilen advers olaylar konjunktival hiperemi (yaklaşık olarak hastaların %15'inde) ve gözde yanma hissidir (yaklaşık olarak hastaların

%11'inde). Bu olguların çoğu hafiftir ve sırasıyla yalnızca %3,4 ve %0,5 oranında ilaç kesilmesine yol açmışlardır.

Advers olaylar, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Advers olayların sıklık derecelerini sınıflandırmak için aşağıdaki terminoloji kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, somnolans

Yaygın olmayan: Sersemlik, senkop

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Konjunktival hiperemi, gözde yanma

Yaygın: Gözde batma hissi, alerjik konjunktivit, korneal erozyon, yüzeyel noktalı keratit, göz kaşıntısı, konjunktival follikulozis, görme bozukluğu, blefarit, epifora, göz kuruluğu, gözde akıntı, gözde ağrı, gözde irritasyon, yabancı cisim hissi

Yaygın olmayan: Görme keskinliğinde kötüleşme, konjunktivada ödem, foliküler konjunktivit, alerjik blefarit, konjunktivit, vitreusta bulanıklık, astenopia, fotofobi, papiller hipertrofi, göz kapağında ağrı, konjunktivada solukluk, kornea ödemi, kornea infiltratları, vitreus dekolmanı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Konjestif kalp yetmezliği, çarpıntı.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Rinit, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Ağızda kötü tat hissi, bulantı, ishal

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Göz kapağında ödem, göz kapağında kaşıntı, göz kapağında eritem Yaygın olmayan: Alerjik kontakt dermatiti

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenik durumlar

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu piyasaya çıktıktan sonra bildirilmiştir:

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, bradikardi, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Hipotansiyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Yüzde eritem

Komponentlerden biri ile görülen ve brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu ile görülmesi muhtemel ek istenmeyen etkiler:

Brimonidin:

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İnsomnia

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: İritis, iridosiklit (anterior üveit), miyozis

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Üst solunum semptomları, dispne

Sindirim sistemi hastalıklar

Bilinmiyor: Gastrointestinal semptomlar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Eritem, yüzde ödem, pruritus, döküntü ve vazodilatasyon dahil deri reaksiyonları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Sistemik alerjik reaksiyonlar

Pediyatrik popülasyon:

Brimonidinin konjenital glokom tedavisinin parçası olarak kullanıldığı vakalarda, brimonidin uygulanan yenidoğan ve infantlarda (2 yaşın altındaki çocuklarda) bilinç kaybı, letarji, somnolans, hipotansiyon, hipotoni, bradikardi, hipotermi, siyanoz, solukluk, respiratuar depresyon ve apne gibi doz aşımı semptomları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3).

2 yaş ve üzerindeki çocuklar, özellikle 2-7 yaşındakiler ve/veya ≤20 kg olanlarda, yüksek insidansta ve ciddiyette somnolans bildirilmiştir.

Timolol:

Diğer topikal uygulanan oftalmik ilaçlar gibi BRİMO-TİM da sistemik dolaşıma absorbe edilir. Timololün absorpsiyonu, sistemik beta-blokör ajanlarla görülen benzer istenmeyen etkilere neden olabilir.

Sistemik istenmeyen etkiler insidansı, topikal uygulamada sistemik uygulamaya göre daha düşüktür. Sistemik absorpsiyonun azaltılması için, bkz. Bölüm 4.2.

Oftalmik beta blokörler ile görülen ve brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu ile görülmesi muhtemel ek istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, ürtiker, lokalize ve generalize döküntü, pruritus, anafilaktik reaksiyon dahil sistemik alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İnsomnia, kabus, hafıza kaybı, halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serebrovasküler kaza, serebral iskemi, myasthenia gravis belirti ve bulgularında artış, parestezi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Keratit, filtrasyon cerrahisini takiben azalmış koriod dekolmanı (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), kornea duyarlığında azalma, kornea erozyonu, diplopi, ptozis

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Göğüs ağrısı, ödem, atriyoventriküler blok, kardiyak arest, kardiyak yetmezlik

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Raynaud fenomeni, el ve ayaklarda soğukluk

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bronkospazm (daha önceden bronkospastik hastalığı olan hastalarda), dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Dispepsi, abdominal ağrı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Alopesi, psöriasiform döküntü veya psöriasisde alevlenme, deride döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Cinsel işlev bozukluğu, libidoda azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Bitkinlik

Fosfat içeren göz damlalarında bildirilen istenmeyen etkiler:

Ciddi korneal hasarı olan hastalarda, fosfat içeren göz damlalarının kullanımına bağlı olarak, çok seyrek olarak korneal kalsifikasyon bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Seyrek olarak bildirilen brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonunun doz aşımı vakaları, olumsuz sonuçlanmamıştır. Doz aşımı tedavisi, destekleyici ve semptomatik tedavi içermektedir, hastanın hava yolları açık tutulmalıdır.

Brimonidin:

Oftalmik doz aşımı (Yetişkinler):

Bildirilen vakalarda, genelde istenmeyen etkilerde listelenen advers olaylar olmuştur. Yanlışlıkla yutma sonucu oluşan doz aşımı (Yetişkinler):

Brimonidinin yetişkinlerde yanlışlıkla yutulması hakkında çok az bilgi mevcuttur. Günümüze kadar bildirilen tek istenmeyen etki hipotansiyondur. Hipotansiyon episodunu posthipotansif hipertansiyonun izlediği bildirilmiştir. Diğer alfa-2-agonistlerin oral doz aşımlarının hipotansiyon, asteni, kusma, letarji, sedasyon, bradikardi, aritmi, miyozis, apne, hipotoni, hipotermi, solunum depresyonu ve nöbet gibi semptomlara neden olduğu bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik bireylerin brimonidin oftalmik çözeltisini kazara yutması sonucu ciddi istenmeyen etkiler yayınlanmış ya da Allergan'a bildirilmiştir. Bu bireyler, SSS depresyonu, genelde geçici koma veya düşük bilinç seviyesi, letarji, somnolans, hipotoni, bradikardi, hipotermi, solgun beniz, solunum depresyonu ve apne gibi semptomlar tecrübe etmiştir ve gerektiğinde intübasyonlu yoğun bakıma gereksinim duymuşlardır. Bütün bireylerin, genelde 6-24 saat içinde tamamıyla iyileştiği bildirilmiştir.

Timolol:

Sistemik timolol doz aşımı semptomları, bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, baş ağrısı, baş dönmesi ve kardiyak arest içermektedir. Hastalarla yapılan bir çalışma, timololün kolayca diyalize edilemediğini göstermiştir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmik – antiglokom preparatlar ve miyotikler-beta blokör ajanları – timolol kombinasyonları

ATC kodu: S01ED51

Etki mekanizması:

BRİMO-TİM iki etkin maddeden oluşmaktadır, brimonidin tartarat ve timolol maleat. Bu iki bileşen tamamlayıcı etki mekanizmalarıyla yüksek göz içi basıncını düşürmektedirler (GİB) ve kombine etkileri, iki bileşiğin tek tek uygulanmalarına kıyasla ilave göz içi basıncı azalmasıyla sonuçlanmaktadır. BRİMO-TİM'in etki başlangıcı hızlıdır.

Brimonidin tartarat, bir alfa-2 adrenerjik reseptör agonistidir ve alfa-1 adrenoseptörlere göre alfa-2 adrenoseptör selektivitesi 1000 kat daha fazladır. Bu seçiciliğe bağlı olarak midriyazis ve insan retina ksenogreftleri ile ilişkili olarak mikrosirkülasyonda vazokonstriksiyon görülmez.

Brimonidin tartaratın hümör aköz yapımını azaltıp, uveoskleral yoldan dışa akımı arttırarak göz içi basıncını düşürdüğü düşünülmektedir.

Timolol non-selektif beta-1 ve beta-2 adrenerjik reseptör blokörü ajandır; anlamlı bir intrensek sempatomimetik aktivitesi, direkt miyokard baskılayıcı etkisi veya lokal anestezik etkisi (membran stabilize edici) yoktur. Timolol, göz içi basıncını hümör aközün yapımını azaltarak düşürmektedir. Kesin etki mekanizması açıkça tanımlanmamış olsa da, endojen beta-adrenerjik uyarının neden olduğu artmış siklik AMP sentezinin inhibisyonu olasıdır.

Klinik etkiler:

Üç adet kontrollü, çift kör klinik çalışmada BRİMO-TİM (günde iki kere uygulanan), timolol (günde iki kere uygulanan) ve brimonidin (günde iki kere ya da üç kere uygulanan) monoterapi ile karşılaştırıldığında ortalama diürnal göz içi basıncının klinik olarak anlamlı şekilde düşmesini sağlamıştır.

Minimum 3 haftalık herhangi bir monoterapi ile göz içi basıncı yeterince kontrol edilemeyen hastalarla yapılan bir çalışmada, 3 aylık brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu (günde 2 kez), timolol (günde 2 kez) ve brimonidin (günde 2 kez) tedavisi sırasında ortalama diürnal göz içi basıncında sırasıyla 4.5, 3.3 ve 3.5 mmHg'lık ilave azalmalar gözlenmiştir. Bu çalışmada göz içi basıncında önemli ilave düşüş, sadece brimonidin ile kıyaslandığında gösterilebilmiştir, timolol ile gösterilememiştir. Yine de diğer zamanlarda üstün bir pozitif trend görülmüştür. Diğer iki çalışmanın havuzlanmış verilerin genelinde timolole göre istatistiksel üstünlük görülmüştür.

Ek olarak, BRİMO-TİM'in göz içi basıncı düşürücü etkisi, brimonidin ve timolol adjuvant tedavisi ile (tümü, günde 2 kez) ulaşılanın altında olmamıştır.

Brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonunun göz içi basıncı düşürücü etkisinin, çift kör çalışmalarda 12 aya kadar devam ettiği gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Brimonidin tartarat-timolol maleat

Sağlıklı kişilerde brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyon tedavisi ile monoterapi tedavilerinin karşılaştırılmasıyla plazma brimonidin ve timolol konsantrasyonları belirlenmiştir. Brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu ve brimonidin ile timolol monoterapileri arasında, brimonidin ve timolol EAA'larında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktur. Brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu dozu uygulamasını takiben brimonidin ve timolol için ortalama plazma Cdeğerleri sırasıyla 0,0327 ve 0,406 ng/mL'dir.

Brimonidin:

İnsanda %0,2 göz damlası uygulamasından sonra, plazma brimonidin konsantrasyonu düşüktür.

İnsanda oral uygulamayı takiben, brimonidinin emilimi iyidir ve hızla atılmaktadır. Brimonidin büyük oranda insan gözünde metabolize olmamaktadır.

Timolol:

Katarakt cerrahisi geçiren hastalara timolol %0,5 göz damlası uygulamasından sonra, timololün hümör aközdeki doruk konsantrasyonu doz sonrası ilk saatte 898 ng/mL'dir. Dozun bir kısmı sistemik olarak absorbe edilerek, yaygın bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır.

Dağılım:

Brimonidin:

Erkeklerde topikal uygulamadan sonra sistemik dolaşımda brimonidinin ortalama görünür yarı ömrü yaklaşık 3 saattir.

Brimonidin, herhangi bir istenmeyen etki olmaksızın oküler dokularda yaygın ve reversibl olarak melanine bağlanmaktadır. Melaninin yokluğunda, birikim ortaya çıkmamaktadır.

Timolol:

Timololün plazmadaki yarı ömrü 7 saat kadardır. Timolol plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Brimonidin:

Brimonidin, insan gözü ve insan plazmasında yaygın olarak metabolize edilmemektedir ve insan plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %29'dur. Hayvanlarda ve insan karaciğerinde yapılan in vitro çalışmalar, metabolizmaya büyük ölçüde aldehid oksidaz ve sitokrom P450'nin aracılık ettiğini göstermiştir.

Timolol:

Timolol kısmen karaciğer tarafından metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Brimonidin:

Brimonidinin oral verilen dozun büyük bölümü (dozun yaklaşık %75'i) 5 gün içinde metabolize olarak idrarla atılmıştır. İdrarda dönüşmemiş ilaç tespit edilmemiştir.

Sistemik eliminasyon primer olarak hepatik metabolizma gibi görünmektedir.

Timolol:

Timololün metabolitleri böbrek tarafından atılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı ayrı bileşenlerinin oküler ve sistemik güvenlilik profili iyi bilinmektedir. Non-klinik veriler ayrı ayrı bileşenlerinin güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel hiç bir tehlike göstermemektedir. Brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonunun ilave tekrarlanan oküler doz toksisite çalışmaları da, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Brimonidin:

Brimonidin tartarat, hayvanlarda herhangi bir teratojenik etkiye neden olmamıştır, fakat tavşanlarda ve sıçanlarda, insanda tedaviyle elde edilen sistemik ilaç miktarının sırasıyla 37 ve 134 katı konsantrasyonlarda, düşüklere (tavşan) ve postnatal büyüme geriliğine (sıçan) neden olmuştur.

Timolol:

Hayvan çalışmalarında beta-blokörlerin göbek kordonu kan akımını ve fötal gelişimi azalttığı, kemikleşmeyi geciktirdiği ve fötal ve post-natal ölümleri artırdığı, ancak teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Timolol ile, yüksek maternal dozlarda, tavşanlarda embriyotoksisite (rezorpsiyon) ve sıçanlarda fötotoksisite (kemikleşmede gecikme) görülmüştür.

Brimonidin tartarat-timolol maleat kombinasyonu insandaki günlük dozunun 4200 katı kadar olan oral timolol dozlarında, fare, sıçan ve tavşanlardaki teratojenisite çalışmalarında, fötal malformasyona ait herhangi bir kanıt gösterilememiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Benzalkonyum klorür

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat heptahidrat Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3. Raf ömrü

Açmadan önce: 24 ay

Açıldıktan sonra 28 gün içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ËšC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda; 5 mL çözelti içeren LDPE şişelerde sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
AZARGA	8699760710070
BIMASOPT	8680199619911	370.02TL
BRIMO-TIM	8699844611880	138.60TL
BRITIL-T	8680199615579	127.71TL
COMBIGAN	8699490561102	138.60TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.