ALTUZAN ROCHE 400mg/16ML kons.inf.çöz.içeren 1 flakon Klinik Özellikler

Bevasizumab }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları > Bevasizumab
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş. | 13 September  2019

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

ALTUZAN (bevasizumab), 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. Daha önceki basamaklarda bevasizumabın kullanılmadığı durumlarda 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Genel

ALTUZAN uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Advers olaylar için ALTUZAN doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, bölüm 4.4’de anlatıldığı şekilde ALTUZAN tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan ALTUZAN için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya

3 haftada bir verilen 7.5 mg/kg vücut ağırlığı

İkinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 10 mg/kg vücut ağırlığı veya

3 haftada bir verilen 15 mg/kg vücut ağırlığı.

ALTUZAN tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

Uygulama şekli:

Başlangıç ALTUZAN dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60 dakikanın üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiği takdirde sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Demografik özelliklerin etkilerini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetikleri analiz edilmiştir. Sonuçlar bevasizumab farmakokinetiğinde yaşa bağlı olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

ALTUZAN’ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.
Karaciğer yetmezliği:

ALTUZAN’ın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ALTUZAN’ın çocuklardaki ve ergenlik çağındakilerdeki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

• ALTUZAN’ın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

• Çin hamster over hücresi ürünlerine veya diğer rekombinant insan veya hümanize edilmiş antikorlara aşırı duyarlılığı olan kişilerde,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gastrointestinal Perforasyonlar

Hastalar ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon gelişme riski artabilir (bkz. bölüm 4.8). Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir.

Fistüller (ayrıca bkz. bölüm 5.1)

Hastalar, ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde artan fistül gelişme riski altında olabilirler.
Trakeoözofageal (TE) fistül veya Derece 4 herhangi bir fistülü olan hastalarda, ALTUZAN’ı kalıcı olarak kesiniz. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, ALTUZAN’ın kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastroinestinal (GI) sistemde görülmeyen internal fistül vakalarında, ALTUZAN’ın kesilmesi düşünülmelidir.

Kanama (bkz. bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar (bkz. bölüm 4.8). ALTUZAN tedavisi sırasında Derece 3 veya 4 kanama görülen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir.

Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, ALTUZAN ile yürütülen klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riski prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar SSS kanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda ALTUZAN tedavisi kesilmelidir.

ALTUZAN tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda ALTUZAN’ın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş olmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda ALTUZAN tedavisini başlatmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, ALTUZAN tedavisi alırken venöz tromboz geliştiren hastalar, eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde Derece 3 veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir.

Hipertansiyon

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir.
Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir. Önceden var olan hipertansiyonun ALTUZAN tedavisine başlamadan önce iyice kontrol edilmesi gerekir. ALTUZAN tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olan hastalar üzerinde ALTUZAN’ın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. ALTUZAN tedavisi sırasında kan basıncının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veya hasta hipertansif kriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde ALTUZAN’ın tamamen kesilmesi gerekir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

ALTUZAN tedavisi görmüş Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome; RPLS) ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. RPLS diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti ve semptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. Beyin görüntülemeleri RPLS teşhisini konfirme eder.
RPLS gelişen hastalarda, ALTUZAN tedavisinin kesilmesi ve hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiye edilmektedir. RPLS geçiren hastalarda tekrar ALTUZAN tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8).

Arteriyel tromboembolizm

Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak ALTUZAN verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve miyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm olaylarının görülme sıklığı daha yüksek olmuştur.

Arteriyel tromboembolik olaylar gelişen hastalarda ALTUZAN kalıcı olarak kesilmelidir.
ALTUZAN artı kemoterapi alan ve arteriyel tromboembolizm hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, ALTUZAN tedavisi sırasında arteriyel tromboembolik olay geliştirme riski yüksektir. Bu tür hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

Venöz tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

Hastalar, ALTUZAN tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik olay geliştirme riski altında olabilir. Yaşamı tehdit eden (Derece 4) pulmoner embolizm yaşayan hastalarda ALTUZAN’ın tamamen kesilmesi, <Derece 3 hastaların da yakından takip edilmesi gerekir.

Konjestif kalp yetmezliği (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine (KKY) uyan olgular rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya da hastaneye yatırmayı gerektiren semptomatik KKY’ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar rapor edilmiştir.

Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları ALTUZAN ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır

Nötropeni

Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile ALTUZAN tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetli nötropeniyle enfeksiyon (bazı fataliteler de dahil) gözlenmiştir.

Yara iyileşmesi

ALTUZAN yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN tedavisi başlatılmamalıdır. ALTUZAN tedavisi sırasında yara iyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için ALTUZAN uygulaması durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Proteinüri (bkz. bölüm 4.8)

Klinik çalışmalarda, proteinüri görülme oranı kemoterapiyle kombinasyon halinde ALTUZAN alan hastalarda tek başına kemoterapi alanlara göre daha yüksektir. ALTUZAN alan hastalarda Derece 4 proteinüri (nefrotik sendrom) yaygın değildir. Derece 4 proteinüri durumunda, ALTUZAN tedavisi tamamen kesilmelidir.Hipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişimi açısından risk altında olabilir.
Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğu gibi, bevasizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakından gözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedaviler verilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.8)

ALTUZAN ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi almışlardır ve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. ALTUZAN ve i.v. bifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antineoplastik ajanların bevasizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin ALTUZAN farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimi gözlenmemiştir. Monoterapi olarak ALTUZAN ile tedavi edilen hastalar, ALTUZAN ile kombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL,

5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında, ALTUZAN klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hem de klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

Bevasizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

İlaç-ilaç etkileşim çalışması olan AVF3135g’nin sonuçlarında irinotekanın ve aktif metaboliti

SN38’in farmakokinetiği üzerinde bevasizumabın anlamlı hiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

NP18587 çalışmasının sonuçlarında, serbest ve toplam platin ölçümüyle yapılan belirlemelere göre, kapesitabinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine ve okzaliplatinin farmakokinetiği üzerine bevasizumabın anlamlı hiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

B017705 çalışmasının sonuçları, bevasizumabın interferon alfa-2a farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.

B017704 çalışması sonuçları, bevasizumabın sisplatin farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve sınırlı numune almaya bağlı olarak, B017704’den elde edilen sonuçlar, bevasizumabın gemsitabin’in farmakokinetiği üzerindeki etkisi üzerine kesin sonuçlar çıkarılmasına olanak vermemektedir.

Bevasizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7’sinde mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif krizi içeren), yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevasizumab ve sunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. bölüm 4.4).

Radyoterapi

Radyoterapi ile eş zamanlı olarak ALTUZAN uygulamasının güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Doğurganlık çağındaki kadınlar ALTUZAN tedavisi boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır. Farmakokinetik açıdan ele alındığında kontraseptif önlemlerin son ALTUZAN dozunu takiben en az 6 ay devam ettirilmelidir.

Gebelik dönemi

Anjiyogenezin fetusun gelişiminde kritik bir önem taşıdığı gösterilmiştir. ALTUZAN uygulanması sonrasındaki anjiyogenez inhibisyonu gebelikte istenmeyen bir sonuç doğurabilir.

Gebe kadınlar üzerinde yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.
IgG’lerin plasenta engelini aştığı bilinmektedir ve ALTUZAN fetusta anjiyogenezi inhibe edebilir. Bu nedenle ALTUZAN, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Bevasizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve ALTUZAN bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden, kadınlara ALTUZAN tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son ALTUZAN dozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, ALTUZAN tedavisinin araç ve makine kullanma becerisinde veya zihinsel fonksiyonlarda bozukluğa yol açabilecek advers etkilerde bir artışa neden olacağına dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalardan edinilen deneyimler

Klinik çalışmalar ağırlıklı olarak kemoterapiyle kombinasyon halinde, ALTUZAN ile tedavi edilen çeşitli maligniteleri olan hastalar ile yapılmıştır. 3500’den fazla hastadan oluşan klinik çalışma popülasyonundan elde edilen güvenlilik profili bu bölümde sunulmaktadır. Pazarlama sonrası deneyim için bkz. bölüm 4.8, Pazarlama sonrası deneyim. Büyük çalışmalarla ilgili, çalışma tasarımları ve büyük etkinlik sonuçları gibi ayrıntılı bilgiler için bkz. bölüm 5.1 Klinik etkinlik çalışmaları.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları şunlar olmuştur:

■ Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. bölüm 4.4)

■ Kanama (bkz. bölüm 4.4ve bölüm 4.8)

■ Arteriyel tromboembolizm (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8)

Klinik güvenlilik verilerinin analizi, ALTUZAN tedavisi ile hipertansiyon ve proteinüri meydana gelmesinin doza bağlı olabileceğini düşündürmektedir.

ALTUZAN alan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları hipertansiyon, bitkinlik veya asteni, diyare ve karın ağrısı olmuştur.

Tablo 1’de, birden çok endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde ALTUZAN kullanımıyla ilişkili advers ilaç reaksiyonları listelenmektedir. Bu reaksiyonlar, büyük klinik çalışmaların en az birinde, kontrol koluna göre en az %2 farkla (NCI-CTC Derece 3-5 reaksiyonlar) ya da kontrol koluna göre en az %10 farkla (NCI-CTC Derece 1-5 reaksiyonlar) ortaya çıkmıştır. Bu tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları Çok Yaygın (>%10) ve Yaygın (>%1 - <%10) kategorilerine girmektedir. Advers ilaç reaksiyonları büyük klinik çalışmalardan herhangi birinde en yüksek görülme oranına göre aşağıdaki tabloda uygun kategoriye eklenmiştir. Her sıklık grubunda advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet düzeyine göre sunulmaktadır. Advers reaksiyonların bazıları kemoterapiyle yaygın olarak görülen reaksiyonlardır, bununla birlikte, ALTUZAN tedavisiyle alevlenme göz ardı edilemez.

Sistem Organ Sınıfı (S0C)

NCI-CTC Derece 3-5 Reaksiyonlar (en az bir klinik çalışmada çalışma kolları arasında >%2 fark)

Tüm Derecelerdeki Reaksiyonlar (en az bir klinik çalışmada çalışma kolları arasında >%10 fark)

Çok yaygın

Yaygın

Çok Yaygın

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis

Apse

Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni Lökopeni Nötropeni Trombositopeni

Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Dehidrasyon

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati

Serebrovasküler olay Senkop Somnolans Baş ağrısı

Disguzi Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Göz bozukluğu Lakrimasyonda artış

Kardiyak hastalıklar

Konj estif kardiyak yetmezlik Supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon

Tromboembolizm

(arteriyel)

Derin ven trombozu Kanama

Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Pulmoner embolizm

Dispne

Hipoksi

Epistaksis

Dispne

Epistaksis

Rinit

Gastrointestinal

hastalıkları

Diyare

Bulantı

Kusma

İntestinal perforasyon

İleus

İntestinal

obstrüksiyon

Karın ağrısı

Gastrointestinal

bozukluk

Stomatit

Konstipasyon Stomatit Rektal kanama

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Palmar-plantar

eritrodizestezi

sendromu

Eksfolyatif dermatit Kuru cilt

Cilt renginin değişmesi

Sistem Organ Sınıfı (S0C)

NCI-CTC Derece 3-5 Reaksiyonlar (en az bir klinik çalışmada çalışma kolları arasında >%2 fark)

Tüm Derecelerdeki Reaksiyonlar (en az bir klinik çalışmada çalışma kolları arasında >%10 fark)

Çok yaygın

Yaygın

Çok Yaygın

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas zayıflığı Miyalji

Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüri İdrar yolu enfeksiyonu

Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni

Bitkinlik

Ağrı

Letarji

Mukozal iltihap

Ateş

Asteni

Ağrı

Mukozal iltihap

Belirli, ciddi advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili ilave bilgiler

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, NCI-CTC (yaygın toksisite kriterleri) kullanılarak rapor edilen aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları gözlenmiştir:

Gastrointestinal Perforasyon (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN, ciddi gastrointestinal perforasyon vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, gastrointestinal perforasyonlar metastatik kolorektal kanserli hastalarda ise %2’ye kadar görülme oranıyla rapor edilmiştir.

Ciddi gastrointestinal perforasyon vakalarının yaklaşık üçte birinde ölüm rapor edilmiştir, bu da ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %0.2 - %1’ini temsil eder.

Bu olaylar, tedavisiz düzelen düz abdominal röntgende görünen serbest havadan, abdominal apse ve ölümle sonuçlanan intestinal perforasyona kadar, farklı tip ve şiddette ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda, gastrik ülser hastalığı, tümör nekrozu, divertikülit veya kemoterapiyle ilişkili kolitten kaynaklanan altta yatan intraabdominal enflamasyon vardır.
İntraabdominal enflamasyon prosesi ve gastrointestinal perforasyonun ALTUZAN ile nedensel ilişkisi belirlenmemiştir.

Fistüller (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN kullanımı, ölümle sonuçlanan olaylar dahil ciddi fistül vakalarıyla ilişkilendirilmiştir.

ALTUZAN klinik çalışmalarında, gastrointestinal yoldaki fistüller, metastatik kolorektal kanser hastalarında %2’ye varan sıklıkta raporlanmıştır, ancak diğer tip kanserli hastalarda daha az yaygın olarak rapor edilmiştir. Ayrıca, çeşitli endikasyonlarda, gastrointestinal yoldan başka vücut alanlarını (örn. bronkoplevral, ürogenital, biliyer) kapsayan fistüllere ait yaygın olmayan (>%0.1 ile <%1) raporlar gözlenmiştir. Fistüller pazarlama sonrası deneyimlerde de bildirilmiştir.

Olaylar, tedavi sırasında ALTUZAN’a başlanmasından sonra bir hafta ile 1 yıldan uzun süre arasında değişen çeşitli zaman noktalarında rapor edilmiştir; çoğu olay tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.

Kanama

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, NCI-CTC Derece 3-5 kanamanın genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0.4 - %5 aralığında yer almış, kemoterapi kontrol grubundaki hastalarda ise bu oran 0 - %2.9 olmuştur. ALTUZAN klinik çalışmalarında gözlenen kanama olayları daha çok tümörle ilişkili kanamalar (aşağıda verilmiştir) ve minör mükokütanöz kanamalar olmuştur (örn. epistaksis).

- Tümörle ilişkili kanama

Rektal kanama ve melena gibi gastrointestinal kanamalar kolorektal kanser hastalarında rapor edilmiş ve tümörle ilişkili kanamalar olarak değerlendirilmiştir.

Tümörle ilişkili kanamalar diğer tümör tiplerinde ve yerleşimlerinde de nadiren görülmüş, bunlar arasında SSS metastazı olan hastalarda SSS kanaması vakaları yer almıştır.

Bevasizumab tedavisi alan önceden tedavi görmemiş SSS metastazlı hastalarda, SSS kanaması insidansı prospektif olarak randomize klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
Çeşitli tipte tümörü olan hastalar ile tamamlanmış 13 randomize klinik çalışma verilerinin açıklayıcı retrospektif analizinde, bevasizumab ile tedavi edildiğinde beyin metastazlı 91 hastadan 3’ü (%3.3) SSS kanaması (hepsi Derece 4) geçirirken, bevasizumab’a maruz kalmayan hastaların 96’sının 1’inde (%1) Derece 5 vaka görülmüştür. Devam etmekte olan, tedavi edilmiş beyin metastazlı hastalarda yürütülen iki çalışmada, ara güvenlilik analizleri sırasında, bevasizumab ile tedavi edilen 83 olgudan 1’inde Derece 2 SSS kanama vakası (%1.2) raporlanmıştır.

Tüm ALTUZAN klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %50’ye varan oranda mükokütanöz kanamalar görülmüştür. Bunlar çoğunlukla NCI-CTC Derece 1 epistaksisler olmuş, 5 dakikadan kısa süren ve tıbbi müdahale gerektirmeden düzelen bu olaylar ALTUZAN tedavi rejiminde herhangi bir değişiklik de gerektirmemiştir. Klinik güvenlilik verileri minör mükokütanöz kanamaların (örn. epistaksis) doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir.

Başka yerleşimlerde de, dişeti kanaması veya vajinal kanama gibi daha az yaygın küçük mükokütanöz kanama olayları görülmüştür.

Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %34’e kadar yükselen hipertansiyon görülme oranı (tüm dereceler) gözlenmiş, bu oran karşılaştırma kolunda en çok %14 olmuştur. Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda NCI-CTC Derece 3 ve 4. hipertansiyonun genel görülme oranı ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %0.4 - %17.9 aralığında yer almıştır. ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %1.0 kadarında Derece 4 hipertansiyon (hipertansif kriz) ortaya çıkmış, bu oran aynı kemoterapiyi tek başına alan hastalarda en çok %0.2 olmuştur.

Hipertansiyon, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, diüretikler ve kalsiyum kanal blokerleri gibi oral hipertansiflerle genel olarak yeterince kontrol edilmiştir. Nadiren ALTUZAN tedavisinin kesilmesi veya hastaneye yatırmayla sonuçlanmıştır.

Çok nadir hipertansif ensefalopati rapor edilmiş, bunların bir kısmı ölümcül olmuştur (bkz.
bölüm 4.4). ALTUZAN ile ilişkili hipertansiyon riski bulunan hastaların başlangıç noktası özellikleri, altta yatan hastalıkları veya konkomitan tedaviyle ilişkili olmamıştır.

Tromboemboli

Arteriyel tromboemboli

ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olaylar, miyokard infarktüsü, geçici iskemik ataklar ve diğer arteriyel tromboembolik olaylar gibi arteriyel tromboembolik olayların görülme oranının arttığı gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda, genel görülme oranı ALTUZAN içeren kollarda %3.8’e kadar olmuş, kemoterapi kontrol kollarında bu oran en çok %1.7 olmuştur. Kemoterapiyle kombinasyon halinde ALTUZAN alan hastaların %0.8’inde ölüm rapor edilmiş, bu oran tek başına kemoterapi alanlarda %0.5 olmuştur. Serebrovasküler olaylar (geçici iskemik ataklar dahil) kontrol grubundaki hastalarda en çok %0.5 iken, ALTUZAN ile tedavi edilen hastaların %2.3’ünde rapor edilmiştir: Miyokard infarktüsü, gözlenen kontrol grubundaki hastalardaki %0.7’ye karşın ALTUZAN ile tedavi edilenlerin %1.4’ünde rapor edilmiştir.
AVF2192g klinik çalışmasına, metastatik kolorektal kanserli olup irinotekan ile tedavi adayı olmayan hastalar dahil edilmiştir. Bu çalışmada, arteriyel tromboembolik olaylar kemoterapi kontrol grubundaki %5.8’e (6/104) karşın ALTUZAN alan hastaların %11’inde (11/100) gözlenmiştir.

Venöz tromboemboli

Tüm endikasyonlara yönelik yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik olayların genel görülme oranı kemoterapi kontrol kollarındaki %3.2 - % 15.6 aralığına karşın ALTUZAN içeren kollarda %2.8 - 17.3 aralığında yer almıştır. Venöz tromboembolik olaylar arasında derin ven trombozu ve pulmoner embolizm de yer almıştır.

Derece 3-5 venöz tromboembolik olaylar kemoterapi ve ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda %7.8’e varan oranda raporlanmasına karşın sadece kemoterapi alan hastalarda %4.9’a varan oranda raporlanmıştır. Venöz tromboembolik olay yaşayan hastalarda nüksetme riski kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde ALTUZAN aldıklarında tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olabilir.

Konjestif kalp yetmezliği

ALTUZAN ile yapılan klinik çalışmalarda, konjestif kalp yetmezliği (KKY) o tarihe kadar çalışılan tüm kanser endikasyonlarında gözlenmiştir. Bu hastaların çoğu, uygun tıbbi tedavinin ardından semptomlarda ve/veya sol ventriküler fonksiyonda iyileşme göstermiştir.
ALTUZAN üzerine klinik çalışmaların çoğuna, önceden NYHA Evre II-IV KKY’si olan hastalar dahil edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda KKY riskiyle ilgili bir bilgi yoktur.
Önceden antrasiklin maruziyeti ve/veya önceden göğüs duvarına radyasyon, KKY geliştirme açısından olası risk faktörleri olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Yara İyileşmesi (bkz. bölüm 4.4)

ALTUZAN yara iyileşmesini olumsuz etkileyebileceğinden, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalar Faz III çalışmalara katılımın dışında tutulmuştur.

mKRK klinik çalışmaları arasında, ALTUZAN tedavisine başlamadan önceki 28-60 gün içinde büyük cerrahi müdahale geçiren hastalarda ameliyat sonrası kanama veya yara iyileşme komplikasyonlarında yüksek risk gözlenmemiştir. Hasta büyük cerrahi müdahale geçirdiğinde ALTUZAN tedavisi almaktaysa, büyük cerrahi müdahale sonrası 60 gün içinde meydana gelen ameliyat sonrası, kanama veya yara iyileşme komplikasyonları gözlenmiştir. Görülme oranı %10 (4/40) ile %20 (3/15) arasında değişmiştir.

Proteinüri (bkz. bölüm 4.4)

Klinik çalışmalarda, ALTUZAN alan hastaların %0.7 - %38’i aralığında proteinüri rapor edilmiştir. Proteinürinin şiddeti, klinik olarak asemptomatik, geçici, eser miktarda proteinüri ile nefrotik sendrom aralığında yer almıştır. Derece 3 proteinüri, tedavi edilen hastaların <%3’ünde rapor edilmiştir. Derece 4 proteinüri (nefrotik sendrom), tedavi edilen hastaların en çok %1.4’ünde rapor edilmiştir. ALTUZAN klinik çalışmalarında görülen proteinüri böbrek yetmezliği ile ilişkili olmamış ve nadiren ALTUZAN tedavisinin tamamen kesilmesini gerektirmiştir.

Hipertansiyon hikayesi olan hastaların, ALTUZAN ile tedavi edildiklerinde proteinüri geliştirme riski yüksek olabilir. Derece 1 proteinürinin ALTUZAN dozuyla ilgili olabileceğini düşündüren kanıtlar vardır. ALTUZAN tedavisine başlamadan önce proteinüri testi yapılması önerilir. Çoğu klinik çalışmada >2 g/24 saatlik idrar protein düzeyleri <2 g/24 saat olacak şekilde düzelene kadar ALTUZANın durdurulmasına neden olmuştur.

Hipersensitivite reaksiyonları, infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8)

Bazı klinik çalışmalarda, kemoterapi ile kombine olarak Altuzan alan hastalarda anafilaktik ve anafilaktoid-türdeki reaksiyonların, sadece kemoterapi alan hastalardan daha sık görüldüğü raporlanmıştır. Altuzan klinik çalışmalarında bu reaksiyonların insidansı yaygındır (bevasizumab ile tedavi edilen hastaların %5’ine kadar).

Laboratuvar Anormallikleri

Düşük nötrofil sayımı, düşük lökosit sayımı ve idrarda protein varlığı ALTUZAN tedavisiyle ilişkilendirilebilir.

Klinik çalışmalarda, kontrol grubundaki hastalara kıyasla ALTUZAN ile tedavi edilen hastalarda yüksek görülme oranıyla (>%2) aşağıdaki Derece 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri görülmüştür: Hiperglisemi, düşük hemoglobin, hipokalemi, hiponatremi, düşük lökosit sayımı, uzamış protrombin zamanı, uluslararası normalize edilmiş oran (INR).

Pazarlama sonrası deneyim

Sistem Organ Sınıfı (SOC)

Reaksiyonlar (sıklık*)

Sinir sistemi bozuklukları

Hipertansif ensefalopati (çok seyrek)

(bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 4.8.)

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (seyrek) (bkz. bölüm 4.4.)

Vasküler bozukluklar

Renal Trombotik Mikroanjiyopati, klinik olarak proteinüri şeklinde kendini belli etmektedir (sıklığı bilinmiyor).

(bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.8’de (klinik çalışmalardan edinilen deneyimler) proteinüri

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Nazal septum perforasyonu (sıklık bilinmiyor) Pulmoner hipertansiyon (sıklık bilinmiyor) Disfoni (yaygın)

Gastrointestinal

hastalıkları

Gastrointestinal ülser (sıklık bilinmiyor)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite, infüzyon reaksiyonları (sıklık bilinmiyor)

Birlikte görülmesi olası belirtiler: dispne/nefes almada güçlük, sıcak basması (flushing)/kızarıklık/döküntü, hipotansiyon veya hipertansiyon, oksijen desatürasyonu, göğüs ağrısı, rigor, ve bulantı/kusma.

Çene osteonekrozu

ALTUZAN ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eşzamanlı olarak i.v. bifosfonat tedavisi almışlardır ve/veya invaziv dental işlemler gerektiren dental hastalık hikayesine sahiptir ve bu durumlar çene osteonekrozu için belirlenmiş risk faktörleridir (ayrıca bölüm 4.4’e bakınız).

*Eğer belirtilmişse, sıklık klinik çalışma verilerinden elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Randomize klinik çalışmalarda, >65 yaş olan hastalar, ALTUZAN ile tedavi edildiğinde, <65 yaş olanlara kıyasla serebrovasküler olaylar, geçici iskemik ataklar ve miyokard infarktüsü gibi arteriyel tromboembolik olaylar geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir (bkz.
bölüm 4.4 ve bölüm 4.8,). 65 yaş üzeri hastalarda yüksek frekanslı diğer reaksiyonlar; derece 3-4 lökopeni ve trombositopeni, tüm derecelerde nötropeni, diyare, bulantı, baş ağrısı ve bitkinliktir.

ALTUZAN ile tedavi edilen 65 yaş üzeri hastalarda gastrointestinal perforasyon, yara iyileşme komplikasyonları, hipertansiyon, proteinüri, konjestif kalp yetmezliği ve kanama gibi diğer reaksiyonların görülme oranında, ALTUZAN ile tedavi edilen <65 yaşındakilere kıyasla hiçbir artış gözlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur.

Mesane Kanseri Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir. Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.