ACTIVELLE 1 Mg/0.5 Mg Film Kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: progestogenler ve östrojenler, sabit kombinasyon.

ATC kodu: G03FA01 Etki mekanizması:

Östradiol: Etkin madde, sentetik 17P-östradiol, kimyasal ve biyolojik olarak endojen insan östradiol’ü ile aynıdır. Menopozal kadınlardaki östrojen üretimi eksikliğini yerine koyar ve menopozal semptomları ortadan kaldırır.

Östrojenler, menopoz veya overlerin çıkarılmasını takiben kemik kayıplarını önler.

Noretisteron asetat: Östrojenlerin endometriyumun büyümesini uyarması nedeniyle, tek başına kullanılan östrojenler, endometriyal hiperplazi ve kanser riskini artırır. Progestagenin eklenmesi, non-histerektomize kadınlarda östroj enlerle uyarılmış endometriyal hiperplazi riskini büyük oranda azaltır.

ACTIVELLE ile yapılan klinik çalışmalarda, noretisteron komponentinin eklenmesi, 17 beta- östradiol’ün vazomotor semptomları giderici etkisini artırmıştır.

Menopozal semptomların iyileşmesi, tedavinin ilk birkaç haftasında elde edilmektedir.

ACTIVELLE, siklik veya ardışık HRT ile ilişkili düzenli çekilme kanamalarının önlenmesi amacıyla verilen kesintisiz kombine bir HRT’dir. 9-12 aylık tedavi sonrası kadınların %90’ında amenore (kanama veya lekelenme olmaması) gözlenmektedir. Kanama ve/veya lekelenme tedavinin ilk 3 ayında kadınların %27’sinde, 10-12 aylık tedavi sonrasında ise %10’unda görülmüştür.

Menopoz sırasındaki östrojen eksikliği ile, kemik döngüsünün artışı ve kemik kütlesinde azalma ilişkilidir. Östrojenlerin kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkileri doza bağlıdır.
Koruyuculuğun tedavi devam ettiği sürece etkili olduğu görülmektedir.

HRT’nin kesilmesini takiben, kemik kütlesi tedavi edilmeyen kadınlardakine benzer oranda kaybedilir.

WHI çalışması ve meta-analizi yapılmış çalışmalardaki kanıtlar, halihazırda tek başına veya bir progestagen ile kombine HRT kullanımının -genel olarak sağlıklı kadınlara verildiğinde- kalça, omurga ve diğer osteoporotik kırıkların riskini azalttığını göstermektedir. HRT ayrıca düşük kemik yoğunluğu olan ve/veya tespit edilmiş osteoporozu olan kadınlarda da kırıkları önleyebilir, ancak bu konudaki kanıtlar sınırlıdır.

ACTIVELLE’in kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etkisi, 2 yıllık randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada postmenopozal kadınlarda (bir çalışmada n=327, ACTIVELLE ile 47, Kliogest (2 mg östradiol ve 1 mg noretisteron asetat) ile 48 ve hastanın dahil olduğu ve bir başka çalışmada n=135, 46 hasta ACTIVELLE kullanmaktaydı) incelenmiştir. Bütün kadınlar günlük 500 ila 1000 mg kalsiyum desteği almıştır. ACTIVELLE, kalsiyum destekli plasebo ile tedavi edilen kadınlarla karşılaştırıldığında, lomber omurga, tüm kalça, distal radius ve vücudun tümünde kemik kaybını anlamlı olarak önlemiştir. Erken postmenopozal kadınlarda (son adetinin üzerinden 1 ila 5 yıl geçen hastalar) 2 yıllık ACTIVELLE tedavisini tamamlayan hastalarda, kemik mineral yoğunluğunda plaseboya karşı, başlangıçtan itibaren yüzde değişim lomber omurga, femur boynu ve femoral trokanter de sırasıyla %4.8±0.6, %1.6±0.7 ve %4.3±0.7

(ortalama±SEM) iken 2 mg E2 ve 1 mg NETA (Kliogest) içeren yüksek dozlu kombinasyon ile değerler sırasıyla %5.4±0.7, %2.9±0.8 ve %5.0±0.9 dur. 2 yıllık tedavi sonrasında, kemik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

17B-östradiol

Emilim:

Mikronize formdaki 17P-östradiol’ün oral uygulanması sonrası, gastrointestinal sistemde hızlı bir emilim meydana gelir.

Dağılım:

Karaciğerde ve diğer enterik organlarda yoğun ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve 5-8 saat içinde yaklaşık 35 pg/ml’lik (aralık 21-52 pg/ml ) bir pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. 170- östradiol’ün yarılanma ömrü yaklaşık 12-14 saattir. Dolaşımda SHBG’lere (%37) ve albumine (%61) bağlı bulunurken, sadece yaklaşık %1-2’si serbest haldedir.

Biyotransformasyon/Metabolizma:

17P-östradiol esas olarak karaciğer ile barsakta ve aynı zamanda diğer hedef organlarda metabolize olur ve metabolize olması sonucunda östron, katekolöstroj enler ve çeşitli östrojen sülfatları ve glukuronidleri de kapsayan daha az aktif ya da inaktif metabolitleri meydana gelir.

Eliminasyon/Atılım:

Östrojenler hidrolize ve reabsorbe oldukları yerden (enterohepatik dolaşım), safrayla ve esas olarak biyolojik inaktif form şeklinde idrar ile atılırlar.

Noretisteron asetat

Emilim:

Noretisteron asetat oral olarak uygulandıktan sonra hızla emilir ve noretisteron’a (NET) dönüşür.
Dağılım:

Karaciğerde ve diğer enterik organlarda ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve 0.5-1.5 saat içinde yaklaşık 3.9 ng/ml’lik (aralık 1.4 - 6.8 ng/ml) bir pik plazma konsantrasyonuna ulaşır.

Biyotransformasyon/Metabolizma:

NET’in sonlanma yarı ömrü yaklaşık 8-11 saattir. NET, SHBG’ye (%36) ve albumine (%61) bağlanır. En önemli metabolitleri, temel olarak sülfat veya glukuronid konjugatları olarak idrarla atılan 5a-dihidro-NET ve tetrahidro-NET izomerleridir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Östrojenlerin akut toksisitesi düşüktür. Hayvan türleri arasındaki belirgin farklılıklardan dolayı hayvanlar ve insanlar arasındaki preklinik sonuçlar, östrojenlerin insanlarda uygulanması için sınırlı tahmini değerlere sahiptir.

Deney hayvanlarında, östradiol veya östradiol valerat nispeten düşük dozlarda bile embriyoletal etki göstermiş; ürogenital yolda malformasyonlar ve erkek fötuslarda dişileşme belirtileri gözlenmiştir.

Noretisteron, sıçan ve maymunlarda, diğer progestagenler gibi, dişi fötusların erkekleşme belirtilerine sebep olmuştur. Nor eti ster onun yüksek dozları sonrası, embriyoletal etkiler gözlenmiştir.

Tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayalı preklinik veriler, bu kısa ürün bilgisinin içerisindeki diğer bölümlerde anlatılanın dışında insana özgü risk bildirmemektedir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.