ACTEMRA 162 mg/ 0.9 ml SC enj. çözelti içeren kullanıma hazır 4 enjektör Kısa Ürün Bilgisi

Tosilizumab }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Tocilizumab
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş. | 15 November  2019

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACTEMRA 162 mg/0.9 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör Steril

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Tosilizumab    162 mg

*: Çin hamster över (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insan interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı hümanize IgGl monoklonal antikorudur.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti

Renksiz veya açık sarı renkte çözelti.


4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ACTEMRA’nm, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifıye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan erişkin hastalarda kullanımı endikedir. ACTEMRA tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD’larla kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA’nm metotreksatla kombine olarak kullanıldığında X-ray ile ölçülebilir şekilde eklem hasarı progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonlarda iyileşme sağladığı gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Romatoid Artrit konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Başka herhangi bir biyolojik ürün ile değiştirilmesi için reçete eden doktorun onayı gereklidir.

ACTEMRA subkutan formülasyonu tek kullanımlık bir kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması ile uygulanır. İlk enjeksiyon kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulanmalıdır. Önerilen uygulama yerlerine (karın, uyluk ve üst kol) dönüşümlü şekilde uygulanmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman beni erin veya izlerin içine veya derinin hassas, bereli, kırmızı, sert veya sağlam olmayan alanlarına yapılmamalıdır.

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalar için önerilen tosilizumab dozu subkutan enjeksiyon halinde verilen haftada bir 162 mg’dır.

Tosilizumab tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARDTar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA’nın intravenöz formülasyonundan sabit doz subkutan formülasyonuna geçiş yapan hastalarla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Haftada bir dozlama aralığı benimsenmelidir.

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. tedavisine geçen hastalar ilk S.C. dozunu, kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde, planlanan bir sonraki I.V. dozu zamanında uygulamalıdırlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz modifikasyon önerileri (bkz. bölüm 4.4 Laboratuvar testleri):

• Karaciğer enzimi anormallikleri

Laboratuvar Değeri

Modifikasyon

> 1 ila 3 x Normalin Üst Sınırı (NÜS)

Uygunsa, eşzamanlı DMARDTarın dozu modifıye edilir

Bu aralıktaki kalıcı artışlar için tosilizumab enjeksiyon sıklığı iki haftada bire düşürülür veya ALT/AST normale dönene kadar tosilizumaba ara verilir

Klinik açıdan uygun olduğu şekilde, haftada bir veya iki haftada bir enjeksiyon ile yeniden başlanır

> 3 ila 5 x NÜS

< 3 x NÜS elde edene kadar tosilizumab dozlamasına ara verilir ve >1 ila 3x NÜS için yukarıda verilen önerilere uyulur

> 3 x NÜS’de kalıcı artışlarda (tekrarlı testlerle doğrulanır, bkz. bölüm 4.4) tosilizumab kesilir

> 5 x NÜS

Tosilizumab kesilir

• Düşük mutlak nötrofıl sayısı (MNS)

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) 2 x 109/fden düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir.

Laboratuvar Değeri (hücreler xl071)

Modifikasyon

MNS > 1

Doza devam edilir

MNS 0.5 ila 1

Tosilizumab dozlamasına ara verilir

MNS > lx 109/1 olduğunda, iki haftada bir tosilizumab enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir

MNS <0.5

Tosilizumab kesilir

• Düşük trombosit sayısı

Laboratuvar Değeri (hücre x 103/jliI )

Modifikasyon

50 ila 100

Tosilizumab dozlamasına ara verilir

Trombosit sayısı > 100x 10 /mikrolitre olduğunda, iki haftada bir tosilizumab enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir

< 50

Tosilizumab kesilir

Uygulama şekli:

Subkutan kullanım içindir.

Hekimleri uygun olduğunu söylediği takdirde hastalar enjeksiyon tekniği konusunda uygun eğitimin ardından, ACTEMRA enjeksiyonunu kendileri uygulayabilirler. Kullanıma hazır enjektörün toplam içeriği (0.9 ml) subkutan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Önerilen uygulama yerlerine (karın, uyluk ve üst kol) dönüşümlü olarak uygulanmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman beni erin veya izlerin içine veya derinin hassas, bereli, kırmızı, sert veya sağlam olmayan alanlarına yapılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA orta ila ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 5.2). Bu hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

ACTEMRA’nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ACTEMRA’nm Subkutan formülasyonu için çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    Tosilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

•    Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin takibini artırmak için, kullanılan ürünün marka ismi hasta dosyasına açıkça işlenmelidir.

Enfeksiyonlar

ACTEMRA dahil immünsupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalarda ACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tosilizumab uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet) bulunan hastalarda tosilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir.

Akut faz reaksiyonunun bastırılmasıyla ilişkili olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, orta ila şiddetli romatoid artrit, poliartiküler juvenil idiopatik artrit veya sistemik juvenil idiopatik artrit için biyolojik maddelerle tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, tosilizumabin C-reaktif protein, nötrofıller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda hastalar yönlendirilmelidir.

Divertikülit komplikasyonları

RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir.

Tosilizumab, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji, ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir.

Tüberküloz

Romatoid artritte kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tosilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tosilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn.; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır.

Aşılama

Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden tosilizumab ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. Tosilizumab alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur.

Tüm hastalara, mümkün olduğunda, tosilizumab tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tosilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immünosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tosilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastalan, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakarid ve tetanoz toksoid aşılannın her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tosilizumab ile ilişkili olarak anafılaksi dahil olmak üzere ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Pazarlama sonrası dönemde, konkomitan artrit tedavisi gören veya görmeyen, premedikasyon alan veya almayan ve/veya daha önce hipersensitivite reaksiyonu yaşamış ya da yaşamamış, çeşitli tosilizumab dozlanyla tedavi gören hastalarda, ciddi aşın duyarlılık reaksiyonları ve anafılaksi görülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde, intravenöz tosilizumabla ilişkili olarak ölümle sonuçlanan vakalar raporlanmıştır. Tosilizumab tedavisi sırasında anafılaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafılaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, tosilizumab uygulaması derhal durdurulmalı ve tosilizumab tamamen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8).

Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği

Özellikle metotreksat ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlannda artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.8 )

Viral reaktivasyon

Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tosilizumab’ın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir.

Demiyelinizan bozukluklar

Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. Tosilizumab ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir.

İlaç suiistimali ve bağımlılığı

Tosilizumabın bağımlılık yapma potansiyeli konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, eldeki verilere göre ACTEMRA tedavisinin bağımlılıkla sonuçlanacağına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Laboratuvar testleri Nötropeni

Tosilizumab ile tedavi, daha yüksek nötropeni insidansıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda, tedaviyle ilgili nötropeni ciddi enfeksiyonla ilişkilendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Daha önce tosilizumab tedavisi görmemiş, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) 2 x 109/l’den düşük olan hastalarda tedavinin başlatılması önerilmemektedir. MNS<0.5 x 109/Tnin altına düşen hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir.

RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofıl sayısına bakılmalıdır. MNS sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bölüm 4.2’ye bakınız.

Trombositopeni

Tosilizumab ile tedavi, trombosit sayımlarında düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedaviyle ilgili trombosit düşüşü klinik çalışmalarda ciddi kanama olaylarıyla ilişkilendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Trombosit sayısı 100 x 10 /mikrolitre altında olan hastalarda tosilizumab tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Trombosit sayısı 50x10 / mikrolitre’nin altına düşen hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmez.

RA hastalarında tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8 hafta süresince ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre trombositler izlenmelidir. Trombosit sayımlarına göre önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2’ye bakınız.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri

Klinik çalışmalarda, tosilizumab tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir; ancak ciddi karaciğer hasarına progresyon olmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. metotreksat (MTX)) tosilizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, bilirubin dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir.

ALT veya AST > 1.5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda tosilizumab tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez.

RA hastalarında tedavinin başlangıcından sonra ilk 6 ayda 4-8 haftada bir, daha sonra 12 haftada bir ALT ve AST izlenmelidir. Transaminazlara göre önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2’ye bakınız.

Lipid parametreleri

Total kolesterol, trigliseridler ve/veya düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

RA hastalarında lipid parametrelerinin değerlendirmesi tosilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Kardiyovasküler risk

RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde yönetilmelidir.

TNF antagonistleriyle kombinasyon

ACTEMRA’nm RA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA’nm diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmez.

Malignite

RA’b hastalarda malignite riski artmıştır. İmmünomodülatör tıbbi ürünlermalignite riskini artırır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar veya kortikosteroidlerin tosilizumab klerensi üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır.

Tek doz 10 mg/kg tosilizumabın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Tosilizumab, diğer biyolojik DMARDTarla kombinasyon halinde çalışılmamıştır.

Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Böylece, tosilizumab gibi bir potent sitokin inhibitörü ile CYP450 ekspresyonu tersine çevirilebilir.

Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitro çalışmalar IL-6’nm CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunu göstermiştir. Tosilizumab bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.

Karaciğerdeki P450 sitokromları, JL-6 gibi sitokinler dahil olmak üzere enfeksiyon ve enflamasyon stimuluslarıyla baskılanmaktadır. Tosilizumab ile tedavi gören RA hastalarında IL-6 sinyalizasyonunun inhibisyonuyla CYP450 aktivitesi, tosilizumabın kullanılmadığı durumdakinden daha yüksek seviyelere çıkabilir ve bu da CYP450 substratı olan ilaçların artmış metabolizasyonuna yol açabilir. İn vitro çalışmalar tosilizumabın, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere pek çok CYP enziminin ekspresyonunu etkileme ihtimali olduğunu göstermiştir. CYPC28 veya taşıyıcılar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek tosilizumab dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun biraz üzerindedir.

Tosilizumab ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofılin, varfarin, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar ne etki görüleceğini (örn.; varfarin) ya da ilaç konsantrasyonunun nasıl değişeceğini (örn.; siklosporin veya teofılin) saptamak için terapötik olarak izlenmelidir, zira bu ürünlerin terapötik etkilerinin korunması için dozlarının tek tek ayarlanması gerekebilir. Uzun eliminasyon yanlanma ömrü (tU) göz önüne alındığında, tosilizumabın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmalan yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi:

ACTEMRA’nm gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Maymunlar üzerinde yürütülen bir çalışma dismorfojenik bir potansiyele işaret etmemiştir, fakat yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük /embriyo-fetal ölüm meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Tosilizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tosilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Mevcut klinik dışı veriler, tosilizumab tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACTEMRA’nm araç ve makine kullanımı üzerine etkisi azdır (bkz. bölüm 4.8, baş dönmesi).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARDTarla kombinasyon halinde tosilizumab alan hastaların > 5%’inde görülen) üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları ciddi enfeksiyonlar, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

İntravenöz Kullanım

Tosilizumab’m güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (II, III, IV ve V numaralı çalışmalar), 1 adet MTX kontrollü çalışma (I numaralı çalışma) ve bunların uzatma periyotlarında çalışılmıştır.

Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tosilizumab, 1870 hasta MTX/diğer DMARDTar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tosilizumab ve 288 hasta da 8 mg/kg tosilizumab monoterapisi almıştır.

Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tosilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bu popülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806 tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya metotreksat ya da diğer DMARD’larla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının özeti:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları

Yaygın: Selülit, oral herpes simpleks, herpes zoster, pnömoni

Yaygın olmayan: Divertikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Lökopeni, nötropeni

Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Hiperkolesterolemi Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları Yaygın: Konjonktivit

Vasküler hastalıklar Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Karın ağrısı, oral ülser, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, gastrik ülser

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, kaşıntı, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek taşı (nefrolitiyaz)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Periferik ödem, aşırı duyarlılık reaksiyonu, enjeksiyon yeri reaksiyonları

Laboratuvar testleri

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tosilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3.9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5.3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tosilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3.6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1.5 olay olmuştur.

Tüm maruziyet popülasyonunda tosilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4.7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmoner hastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz, pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Akciğer fonksiyonlarındaki bozulma enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Bazıları ölümle sonuçlanmış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve akciğer fıbrozisi dahil) pazarlama sonrasında rapor edilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

İnfüzyon reaksiyonları: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tosilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6.9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5.1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafılaksi oranı (3778 hastanın 6 tanesinde meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tosilizumab ile tedavi edilen 3778 hastanın 13’ünde (%0.3) tosilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tosilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Pazarlama onayı sonrasında, intravenöz tosilizumab ile tedavi sırasında ölümle sonuçlanan anaflaksi rapor edilmiştir.

İmmünoj eni site: 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tosilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1.6) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiş, bunların 5’inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1.1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal perforasyon: Tosilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0.26 olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0.28 olaydır. Tosilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fıstül ve abse şeklinde bildirilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri

Hematolojik anormallikler:

Nötrofıller:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %3.4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0.Tine kıyasla, nötrofıl sayılarında lxl09/L’nin altında değerler görülmüştür. Ixl09/L’nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %0.3’ünde 0.5xl09/L’nin altında değerler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4).

Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir.

Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofıl sayısındaki düşüşlerin insidansı ve patemi, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur.

Trombositler

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tosilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1.7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%Tine kıyasla,

trombosit sayılarında 100x10 /mikrolitre’nin altında değerler görülmüştür.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve patemi, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4.9’una kıyasla, 8 mg/kg tosilizumab alan hastaların %2.Tinde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1.5’ine kıyasla, 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastaların %6.5’inde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir. Tosilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (öm. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tosilizumab monoterapisi hastalarının %0.T sinde ve tosilizumab + DMARD alan hastaların %1.4’ünde, ALT/AST’de >3xNÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. bölüm 4.2; bölüm 4.4). Bu yükselmeler, bilirubinde klinik olarak ilgili hiçbir artışla ilişkilendirilmediği gibi, hepatit veya karaciğer yetmezliğinin klinik kanıtıyla da ilişkilendirilmemiştir. Tüm kontrol popülasyonunda 8 mg/kg tosilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6.2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5.8’i, >1 ila 2xULNTik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0.4’lük bir bölümü >2xULNTik indirekt bilirubin artışı yaşamıştır.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve patemi, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Çalışma Vl’da tüm kontrol popülasyonuna göre, MTX naif orta ila ciddi, aktif, erken RA’lı (ortalama hastalık süresi < 6 ay) yetişkin hastalar, ALT değerlerinde ALT > 3xULN seviyelerine artışlar daha geçici olmuştur. Bu sonuç hem tosilizumab ile tedavi gören hastalarda hem de MTX monoterapi hastalarında görülmüştür.

Lipid parametrelerinde yükselmeler:

öaylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tosilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda tosilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6.2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, >4.1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır.

Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki artışların insidansı ve patemi, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Maligniteler:

Klinik data tosilizumab’a maruziyeti takiben malignitenin potansiyel insidansım değerlendirmek için yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Subkutan Kullanım

RA’daki subkutan tosilizumabın güvenliliği, çift-kör, kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan SC-I’i kapsamaktadır. SC-I, her hafta uygulanan 162 mg tosilizumabın etkililiğini ve güvenliliğini, 8 mg/kg intravenöz tosilizumabın etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran RA’lı 1262 hastada gerçekleştirilen bir eşdeğer etkililik çalışmasıdır. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Subkutan olarak uygulanan tosilizumab için gözlenen güvenlilik ve immünoj eni site, intravenöz tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur ve beklenmeyen veya yeni advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1). İntravenöz kollardaki subkutan plasebo enjeksiyonları ile kıyasla subkutan kollarda daha yüksek sıklıkta enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir.

Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları

6 aylık kontrollü periyot esnasında, SC-I’de enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının sıklığı haftalık subkutan tosilizumab ve subkutan plasebo (intravenöz grup) enjeksiyonları için sırası ile %10.1 (64/631) ve %2.4 (15/631) olmuştur. Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (eritema, kaşıntı, ağrı ve hematom) hafıf-orta şiddette olmuştur. Çoğu herhangi bir tedavi olmaksızın çözülmüştür ve hiçbiri ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

İmmünoj eni site

SC-I’da haftalık olarak 162 mg tosilizumab ile tedavi edilen toplam 625 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tosilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Beş hastada (%0.8) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların hepsinde nötralize edici anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir. Bir hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0.2).

SC-II’de, iki haftada bir 162 mg tosilizumab ile tedavi edilen toplam 434 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tosilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Yedi hastada (%1.6) pozitif anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların altısında (%1.4) nötralize edici anti-tosilizumab antikorları gelişmiştir. Dört hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0.9).

Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında bir ilişki gözlenmemiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofıller

Tosilizumaba ilişkin altı aylık kontrollü klinik çalışma SC-I’deki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozdaki hastaların %2.9’unda nötrofıl sayısında 1 x 109/L’nin altında bir düşüş olmuştur.

Nötrofıllerdeki 1 x 109/L’nin altındaki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların oluşması arasında belirgin bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler

Tosilizumaba ilişkin 6 aylık klinik çalışma olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi

sırasında, SC haftalık dozdaki hastaların hiçbirinde, trombosit sayısında <50x10 /pl’ye bir düşüş olmamıştır.

Hepatik transaminaz yükselmeleri

6 aylık kontrollü tosilizumab klinik çalışması olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda ALT veya AST >3 x ULN’deki yükselme sırası ile hastaların %6.5’i ve %1.4’ünde meydana gelmiştir.

Lipit Parametreleri

6 aylık kontrollü tosilizumab klinik çalışması olan SC-I’daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda, hastaların %9’unun, >4.1 mmol/1 (160 mg/dl) olacak şekilde sürekli bir artış yaşaması ile birlikte %19’u toplam kolesterolde > 6.2 mmol/1 (240 mg/dl) şeklinde sürekli yükselmelerle karşılaşmıştır.

Pazarlama sonrası dönem

Pazarlama sonrası dönemde gözlemlenen güvenlilik profili, tosilizumab tedavisi sırasında raporlanan ölümcül anafılaktik reaksiyon haricinde, klinik çalışmalarda gözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tosilizumab ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir.

Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Immünosüpresanlar, Interlökin inhibitörleri;

ATC kodu: L04AC07

Tosilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir. Tosilizumab, demir yararlanmamı artırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tosilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofıl sayısı, uygulamanın ardından 2 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofıller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit hastaları tosilizumab uygulaması sonrasında mutlak nötrofıl paterninde sağlıklı gönüllülerle benzer bir düşüş göstermişlerdir.

Etki mekanizması:

Tosilizumab, immünoglobin (Ig) IgGı alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tosilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrin fonksiyonunda yer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patoj enezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Tosilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alan savunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türlerinin gelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir.

Klinik/-Etkililik çalışmaları:

İntravenöz Kullanım Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tosilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastalan kapsamıştır.

Çalışma I’de, tosilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V’te tosilizumab plasebo ve MTX’e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV’te, tosilizumab plasebo ve diğer DMARD’lara karşı diğer DMARD’lar ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlamın noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastalann oranıdır.

Çalışma I’de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle daha önceki MTX tedavisini bırakmamış 673 hasta incelenmiştir. Hastalann çoğunluğu (%67), MTX kullanmamıştır. Tosilizumab 8 mg/kg dozu her dört haftada bir monoterapi olarak verilmiştir. Karşılaştırma gurubu haftalık MTX olmuştur (doz 7.5 mg’dan maksimum 20 mg’a haftalık olarak sekiz haftalık periyotta titre edilmiştir).

2 yıllık bir çalışma olan Çalışma II’de MTX’e yetersiz klinik yanıt veren 1.196 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumabın 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo, her dört haftada bir körlenmiş tedavi olarak 52 hafta süreyle sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir. 52. haftadan sonra, tüm hastalar tosilizumab 8 mg/kg ile açık etiketli tedavi alabilmişlerdir. Çalışmayı tamamlayan hastalardan orijinal olarak plasebo + MTX grubuna randomize edilenlerin %86’sı, 2. yılda açık etiketli tosilizumab 8 mg/kg almışlardır. 24. haftadaki birincil sonlamın noktası bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. hafta ve 104. haftadaki ortak birincil sonlamın noktaları eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir.

Çalışma IITte MTX’e yetersiz klinik yanıt gösteren 623 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir, sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma IV’te, bir veya daha fazla DMARDT kapsayan mevcut romatolojik tedaviye yetersiz yanıt veren 1.220 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit DMARDTar ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma V’te, bir veya daha fazla TNF antagonisti tedavisine yetersiz klinik yanıt gösteren veya intoleransı olan 499 hasta değerlendirilmiştir. TNF antagonisti tedavisi randomizasyondan önce bırakılmıştır. Tosilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit MTX (haftalık 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranlan göstermiştir (Tablo 2). Çalışma I’de, tosilizumab 8 mg/kg’ın üstünlüğü aktif karşılaştırma ilacı MTX’e karşı kanıtlanmıştır.

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I-V’te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tosilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V’teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6.5-6.8 bulunmuştur. Tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubundaki hastalara kıyasla (1.3-2.1) DAS28’de başlangıçtan itibaren (ortalama iyileşme) 3.1-3.4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinik remisyona (DAS28 < 2.6) ulaşan hasta oranı tosilizumab alan hastalarda (%28-34) kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Çalışma II’de hastaların %65’i 104. haftada DAS28 <2.6 değerine ulaşmış olup, 52. haftada %48’i ve 24. haftada %33’ü bu değere ulaşmıştır.

Çalışma II, III ve IV’ün birleştirilmiş analizinde ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı (sırasıyla %50’ye karşı %59, %27’ye karşı %37, %11’e karşı %18) tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD grubunda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (p<0.03). Benzer şekilde bir DAS28 remisyonuna ulaşan hasta oranı da tosilizumab 8 mg/kg artı DMARD alan hastalarda tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %16’ya karşı %31; p<0.0001).

Tablo 1 .Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

Çalışma I AMBITION

Çalışma II LITHE

Çalışma III OPTION

Çalışma IV TOWARD

Çalışma V RADIATE

Hafta

TCZ

mg/kg

MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

PBO + MTX

TCZ

8 mg/kg + DMARD

PBO 4 DMARD

TCZ 8 mg/kg 4-MTX

PBO

4-

MTX

N=286

N=28

N=398

N=393

N=205

N=204

N=803

N=413

N=170

N=158

ACR 20

%70***

%52

%56**

%27

%59***

%26

%61***

%24

%50***

%10

52

%56***

%25

ACR 50

%44**

%33

%32***

%10

%44***

%11

%38***

%9

%29***

%4

52

%36***

%10

ACR 70

%28**

%15

%13***

%2

%22***

%2

%21***

%3

%12**

%1

52

%20***

%4

TCZ

- Tosilizumab

MTX

- Metotreksat

PBO

- Plasebo

DMARD

- Hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaç

**

-p<0.01, PBO + MTX/DMARD ’a karşı TCZ

***

-p<0.0001, PBO + MTX/DMARD ’a karşı TCZ

Majör Klinik Yanıt

Tosilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14’ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografık yanıt

Çalışma II’de MTX’e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiş ve modifıye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tosilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografık progresyon ile gösterilmiştir (Tablo

3).

Çalışma Il’nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tosilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda (p<0.0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 2. Çalışma H’de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

PBO + MTX

(24. haftadan itibaren + TCZ) N = 393

TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398

Total Sharp-Genant skoru

1.13

0.29*

Erozyon skoru

0.71

0.17*

JSN skoru

0.42

0.12**

PBO

- Plasebo

MTX

- Metotreksat

TCZ

- Tosilizumab

JSN

- Eklem boşluğunda daralma

DMARD

- Hastalık modifıye edici anti-romatizmal ilaç

-p< 0.0001, PBO + MTX’e karşı TCZ

**

-p<0.005, PBO + MTX’e karşı TCZ

Tosilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85’inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p<0.001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93’ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tosilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi - HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARDTar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma IFnin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada, HAQ-DFda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0.58, plasebo + MTX grubunda ise -0.39 olmuştur. HAQ-DFda ortalama değişim tosilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0.61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tosilizumab ile DMARDTara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0.0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla tosilizumab

Tosilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi yeterli bulunmayan RATı 326 hasta değerlendirilmiştir. Tosilizumab kolundaki hastalar her 4 haftada bir intravenöz (IV) yolla tosilizumab (8 mg/kg) infüzyonu ve her 2 haftada bir subkutan (SC) yolla plasebo enjeksiyonu almışlardır. Adalimumab kolundaki hastalar ise iki haftada bir SC yolla adalimumab enjeksiyonu (40 mg) artı 4 haftada bir IV plasebo infüzyonu almışlardır. Birincil sonlamın noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlamın noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre

tosilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

ADA + Plasebo (IV) N = 162

TCZ + Plasebo p değeri(a) (SC)

N = 163

Birincil Sonlanım Noktası - Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim

DAS28 (düzeltilmiş ortalama) -1.8 Düzeltilmiş ortalamadaki fark (%95 GA) -1.5 (-1.8,-1.1)

-3.3

<0.0001

İkincil Sonlanım Noktası - 24. Haftada Tedaviye Cevap Verenlerin Yüzdesi(b)

DAS28 < 2.6, n (%)

17(10.5)

65 (39.9)

<0.0001

DAS28 < 3.2, n (%)

32(19.8)

84 (51.5)

<0.0001

ACR20 yanıtı, n (%)

80 (49.4)

106 (65.0)

0.0038

ACR50 yanıtı, n (%)

45 (27.8)

77 (47.2)

0.0002

ACR70 yanıtı, n (%)

29(17.9)

53 (32.5)

0.0023

a p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tosilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi gruplan arasında dengelidir (adalimumab %9.9’a karşı tosilizumab %11.7). Tosilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlannın tipleri tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo l’de karşılaştırılmıştır. Ciddi enfeksiyonlann insidansında (%3.1) fark bildirilmemekle birlikte Tosilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42’ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofıl ve trombosit sayılannda düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tosilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tosilizumab kolunda dört (%2.5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1.2) hastada nötrofıl sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tosilizumab kolundaki on bir (%6.8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3.1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tosilizumab kolundaki hastalar için 0.64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0.19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tosilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tosilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).

Subkutan Kullanım

Klinik Etkililik

Radyografık yanıtın ve RA’nın belirtilerinin ve semptomlarının hafifletilmesinde, subkutan olarak uygulanan tosilizumabın etkililiği iki adet randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I (SC-I) için ACR’ye göre hastaların, başlangıçta en az 4 hassas ve 4 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA

teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Çalışma II (SC-II) için hastaların, başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir.

İntravenöz olarak her dört haftada bir uygulanan 8 mg/kg’dan subkutan olarak haftada bir kez uygulanan 162 mg’a geçiş, hastadaki maruz kalımı değiştirecektir. Maruz kalımın derecesi hastanın vücut ağırlığı ile değişmektedir (hafif vücut ağırlığı olan hastalarda artış, ağır vücut ağırlığı olan hastalarda azalma) fakat klinik sonuç, intravenöz olarak tedavi edilen hastalarda gözlenen ile uyumludur.

Klinik yanıt

SC-I Çalışması, yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’sı olan hastalan değerlendirmiştir. SC-I’de, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her hafta 162 mg subkutan tosilizumab veya her dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tosilizumab almak üzere, 1262 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmadaki primer sonlamın noktası 24. haftada bir ACR20 yanıtı alan hastaların oranındaki fark olmuştur. SC-I çalışmasından elde edilen sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5. SC-I çalışmasında (% hasta) 24. haftadaki ACR yanıtları

SC-Ia

TCZ SC 162 mg her hafta + DMARD

N=558

TCZ IV 8 mg/kg + DMARD

N=537

ACR20 24. hafta

%69.4

%73.4

Tartılmış fark (%95 CI)

-4.0 (-9.2, 1.2)

ACR50 24. hafta

%47.0

%48.6

Tartılmış fark (%95 CI)

-1.8 (-7.5, 4.0)

ACR70 24. Hafta

%24.0

%27.9

Tartılmış fark (%95 CI)

-3.8 (-9.0, 1.3)

TCZ = tosilizumab a = Protokol Popülasyonu başına

SC-I çalışmasındaki hastalar, subkutan ve intravenöz kollarda sırası ile 6.6’lık ve 6.7’lik başlangıç seviyesinde ortalama bir Hastalık Aktivite Skoru’na (DAS28) sahip olmuşlardır. 24. haftada her iki tedavi kolunda, DAS28’da 3.5’luk başlangıç (ortalama gelişim) seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve karşılaştırılabilir oranda hasta, subkutan (%38.4) ve IV (%36.9) kollarda DAS28 klinik azalmaya (DAS28 < 2.6) ulaşmıştır.

Radyografık yanıt

Subkutan uygulanan tosilizumaba ilişkin radyografık yanıt, aktif RA’sı olan hastalarda yürütülen kontrollü, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (SC-II). SC-II çalışması yaklaşık %20’sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine karşı yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA’lı hastalan değerlendirmiştir. ACR’ye göre, hastalann başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. SC-II’de 656 hasta,

biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her iki haftada bir 162 mg subkutan tosilizumaba veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

SC-II Çalışmasında yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografık olarak değerlendirilmiştir ve van der Heijde modifıye ortalama toplam Sharp skorunda (mTSS) başlangıçtan olan değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada yapısal hasarın inhibisyonu, plasebo ile kıyasla subkutan tosilizumab alan hastalarda önemli ölçüde daha az radyografık progresyon ile gösterilmiştir (ortalama 0.62’lik TSS’ye karşı 1.23; p=0.0149 (van Elteren). Bu sonuçlar intravenöz tosilizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen sonuçlar ile uyumludur.

SC-II çalışmasında, 24. haftada, plasebo verilen hastalar için %31.5’lik ACR20, % 12.3’lük ACR50 ve %5.0’lık ACR 70’e karşı her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar için %60.9’luk ACR20, %39.8’lik ACR50 ve %19.7’lik ACR70 mevcuttur. Hastalar subkutan kolda 6.7 ve plasebo kolunda 6.6’lık başlangıç değerinde ortalama DAS28’e sahip olmuşlardır. 24. haftada, DAS28’de subkutan kolda 3.Elik başlangıç seviyesinden ve plasebo kolunda 1.7’lik başlangıç seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve DAS28 < 2.6 için subkutan kolda %32.0 ve plasebo kolunda %4.0 gözlenmiştir.

Sağlıkla ilişkili ve hayat kalitesine yönelik sonuçlar

SC-I çalışmasında, hem subkutan hem de intravenöz kollarda, HAQ-DI’da başlangıçtan 24. Haftaya kadar olan ortalama azalma 0.6 olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik açıdan anlamlı bir gelişme elde eden hastaların oranı da (başlangıçtan > 0.3 birim değişme) intravenöz (%67.4) kollar ile subkutan (%65.2) kollar arasında da - %2.3’lük (%95 CI - 8.1, 3.4) oranlarda tartılmış bir fark ile karşılaştırılabilir olmuştur. SF-36 için mental bileşen skorunda 24. Haftadaki başlangıç değerinden olan değişiklik subkutan kol için 6.22 ve intravenöz kol için 6.54 olmuştur. Fiziksel bileşen skoru da subkutan kol için 9.49 ve intravenöz kol için 9.65 değerleri ile benzer olmuştur.

SC-II çalışmasında, başlangıçtan 24. haftaya kadar HAQ-DI’daki azalma, plaseboya kıyasla (0.3) her iki haftada bir subkutan tosilizumab ile tedavi edilen hastalar (0.4) için önemli ölçüde daha büyük olmuştur. 24. haftada HAQ-DI’da klinik olarak anlamlı bir ilerlemeye ulaşan hastaların oranı plaseboya (%46.8) kıyasla iki haftada bir uygulanan subkutan tosilizumab için daha yüksek olmuştur (%58). SF-36 (mental ve fiziksel bileşen skorlarındaki ortalama değişiklik), plasebo grubuna (3.8 ve 2.9) kıyasla subkutan tosilizumab grubu (6.5 ve 5.3) ile önemli ölçüde daha büyük olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

İntravenöz Kullanım:

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 1793 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman ile değişmemiştir. Her 4 haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarda, eğri altındaki alan (EAA) ve en düşük konsantrasyon (Cmin) parametrelerinde doza bağlı artıştan daha fazlası gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) doza bağlı olarak artmıştır. Kararlı durumda, 4mg/kg ile kıyaslandığında 8 mg/kg için tahmini EAA, 2.7 ve Cmin 6.5 kat daha yüksektir.

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tosilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tosilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaks değerleri sırasıyla 35000±15500 saat.mcg/mL, 9.74±183 mcg /mL ve 183±85.6mcg /mL olmuştur. EAA ve Cmaksbirikme oranlan küçük; sırasıyla 1.22 ve 1.06 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, Cmin (2.35) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaks, EAA ve Cmin değerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tosilizumab EAA, Cmin ve Cmaksdeğerleri artmıştır. Vücut ağırlığı > 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaks değerleri sırasıyla 55500±14100 saat.pg/mL, 19.0±12.0 pg/mL ve 269±57 mcg /mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tosilizumab dozunun infüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Her 4 haftada bir verilen 4 mg/kg tosilizumab dozu için şu parametreler geçerlidir. Öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaksdeğerleri sırasıyla 13000±5800 saat, mcg /mL, 1.49±2.13 mcg /mL ve 88.3±41.4 mcg/mL olmuştur. EAA ve Cmaks birikme oranları küçük; sırasıyla 1.11 ve 1.02 olmuştur. Cmin (1-96) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaksve EAA değerlerinde kararlı hale, birinci uygulamanın ardından ve Cmin değerinde 16 hafta sonra erişilmiştir.

Dağılım:

I.V. dozlamanın ardından tosilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3.5 L, periferal dağılım hacmi 2.9 L olmuştur, bu da kararlı halde 6.4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Metabolizma:

Metabolizma ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

İntravenöz uygulamayı takiben tosilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tosilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve romatoid artrit hastalarında 12.5 ml/sa ve sistemik juvenil idiopatik artrit hastalarında 7.1 mL/sa olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tosilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tosilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

RA hastalarında tosilizumabın değeri konsantrasyona bağlıdır. Konsantrasyona bağlı belirgin tm değeri, kararlı halde, 4 haftada bir verilen 4 mg/kg için 11 güne kadar ve 8 mg/kg için 13 güne kadardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 2.7 ve 6.5 kat yüksek olmuştur.

Subkutan Kullanım

Tosilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca her dört haftada bir intravenöz olarak 8 mg/kg, subkutan olarak her hafta 162 mg, subkutan olarak iki haftada bir 162 mg ile tedavi edilen 1759 RA hastalarından oluşan bir veri tabanı üzerine popülasyon farmakokinetik analizi ile belirlenmiştir.

Tosilizumabın farmakokinetik parametreleri zamanla değişmemiştir. Her hafta uygulanan 162 mg’lık doz için tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 1. hafta, Cmin ve Cmaksdeğerleri sırası ile 8200 ± 3600 mcg*h/mL, 44.6 ± 20.6 mcg/mL ve 50.9 ± 21.8 mcg/mL olmuştur. EAA Cminve Cmaksiçin birikim oranlan sırası ile 6.83, 6.37 ve 5.47 olmuştur. EAA Cmin ve Cmaksiçin kararlı duruma 12 hafta sonra ulaşılmıştır.

İki haftada bir uygulanan 162 mg’lık doz için, tosilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) AUC2, hafta, Cmin ve Cmaksdeğerleri sırası ile 3200 ± 2700 mcg*h/mL, 5.6 ± 7.0 mcg/mL ve 12.3 ± 8.7 mcg/mL olmuştur. EAA Cmin ve Cmaks için birikim oranlan sırası ile 2.67, 5.6 ve 2.12 olmuştur. EAA Cmin için kararlı duruma 12 hafta sonra ve Cmaks için 10 hafta sonra ulaşılmıştır.

Emilim:

RA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim tmaks değeri 2.8 gün olmuştur. Subkutan formülasyon için biyoyararlanım %80 olmuştur.

Metabolizma:

Metabolizma ile ilgili veri yoktur.

Eliminasvon:

Subkutan uygulama için konsantrasyona bağlı görünen tı/2, kararlı durumdaki RA hastalarında, her hafta uygulanan 162 mg için 13 gün, her iki haftada bir uygulanan 162 mg için 5 gün olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit hastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault’a dayanarak kreatinin klerensi <80 ml/dak ve >50 ml/dak) tosilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tosilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalannda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tosilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibi demografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:

IgGl monokl onal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tosilizumabın karsinoj eni site çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-ö’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tosilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tosilizumab’m bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir.

Teratojenite:

Tosilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.

Diğer:

Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerler dahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veya tosilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tosilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Tosilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Tosilizumab’ın sinomolgus maymunlardaki non-klinik güvenlilik profili intravenöz ve subkutan kullanım arasında bir fark ortaya koymamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

L-Histidin

L-Histidin monohidroklorür monohidrat L-Arjinin

L-Arjinin hidroklorür L-Metionin Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da bahsedilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Buzdolabından çıkarıldıktan sonra, 30°C’nin altında saklanmalı ve 8 saat içinde kullanılmalıdır.

Kapak çıkartıldıktan sonra, kullanıma hazır enjektör hemen kullanılmalıdır. 5 dakika içinde kullanılmazsa, kullanıma hazır enjektör uygun bir çöpe atılmalı ve yeni bir kullanıma hazır enjektör kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8 °C arasındaki sıcaklıklarda buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Kullanıma hazır enjektörleri ışıktan korumak için karton kutusunun içinde tutunuz ve nemden koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

0.9 mL çözelti içeren tek bir Tip I cam kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizmasından oluşmaktadır. Enjektör sert iğne kılıfıyla (polipropilen kılıfı olan elastomer mühür) ve baskı stoperiyle (flororesin kaplamalı bütil plastik) kapatılmıştır.

4 adet kullanıma hazır enjektör içeren ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ACTEMRA, steril, tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması şeklinde sunulmaktadır. Kullanıma hazır enjektörü buzdolabından çıkardıktan sonra enjeksiyondan önce oda sıcaklığına ulaşması için 24-30 dakika beklenir. Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır. Kullanıma hazır enjektörün kapağı çıkartıldıktan sonra 5 dakika içinde enjeksiyon yapılmalıdır.

Eğer üründe bulanıklık veya partiküller görülüyorsa, renksiz veya hafif sarı renk haricinde bir renkteyse veya kullanıma hazır enjektörün herhangi bir parçası hasarlıysa kullanmayınız.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Astım Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır. Parkinson  Hastalığı Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
Geri Ödeme KoduA17111
Satış Fiyatı 3465.49 TL [ 15 Nov 2019 ]
Önceki Satış Fiyatı 3465.49 TL [ 8 Nov 2019 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuKırmızı Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699505952840
Etkin Madde Tosilizumab
ATC Kodu L04AC07
Birim Miktar 162/0,9
Birim Cinsi MG/ML
Ambalaj Miktarı 4
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Tocilizumab
İthal ( ref. ülke : Fransa ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
ACTEMRA 162 mg/ 0.9 ml SC enj. çözelti içeren kullanıma hazır 4 enjektör Barkodu