5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları ATC kodu: L01FC01

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) içermektedir. rHuPH20, etkisini geçici ve lokal olarak göstererek, subkutan alanın hücre dışı matriksinde doğal olarak oluşan bir glikoaminoglikan olan hiyalüronanı (HA), HA'yı oluşturan iki şeker (N-asetilglukozamin ve glukuronik asit) arasındaki bağı kesmek suretiyle parçalar. rHuPH20'nin derideki yarılanma ömrü 30 dakikadan azdır. Deri altı dokusundaki hiyalüronan düzeyleri, hiyalüronanın hızlı biyosentezi sebebiyle 24 ila 48 saat içinde normale döner.

Etki mekanizması

Daratumumab, multipl miyelom ve AL amiloidozdaki klonal plazma hücreleri dahil çeşitli hematolojik malignitelerde hücrelerin yüzeyinde ve ayrıca diğer hücre tipleri ve dokuların yüzeylerinde eksprese edilen CD38 proteinine bağlanan bir IgG1κ insan monoklonal antikorudur (mAb). CD38 proteini, reseptör aracılı adezyon, sinyal iletimi ve enzim aktivitesi gibi birden çok fonksiyona sahiptir.

Daratumumabın, CD38 eksprese eden tümör hücrelerinin in vivo büyümesini etkili bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. In vitro çalışmalara göre, daratumumab birden fazla etki fonksiyonu sayesinde, bağışıklık aracılı tümör hücrelerinin ölümüne neden olabilmektedir. Bu çalışmalar, daratumumabın CD38 eksprese eden malignitelerde komplemana bağlı sitotoksisite, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve antikora bağlı hücresel fagositoz aracılığıyla tümör hücre lizisini başlatabileceğini ortaya koymaktadır. Daratumumabın aracılık ettiği hücre lizisi; miyeloid kökenli baskılayıcı hücrelerden oluşan bir alt kümeyi (CD38+MDSCs), düzenleyici T hücrelerini (CD38+Tregs) ve B hücrelerini (CD38+Bregs) azaltmaktadır. T hücrelerinin (CD3+, CD4+ ve CD8+) de, gelişim aşaması ve aktivasyon düzeyine bağlı olarak CD38 eksprese ettiği bilinmektedir. Daratumumab tedavisi ile periferik tam kan ve kemik iliğinde CD4+ ve CD8+ T hücre mutlak sayımlarında ve lenfosit yüzdelerinde anlamlı artışlar gözlenmiştir. Ayrıca, T hücre reseptörü DNA sekanslamasında T hücre klonalitesinin daratumumab tedavisi ile arttığı doğrulanmış ve bağışıklık düzenleyici etkilerin klinik yanıta katkı sağlayabileceği gösterilmiştir.

Daratumumab, in vitro ortamda Fc aracılı çapraz bağlanmadan sonra apoptozu başlatmıştır. Ayrıca daratumumab CD38 enzim aktivitesini modüle ederek, siklaz enzim aktivitesini inhibe ve hidrolaz aktivitesini stimüle etmiştir. Bu in vitro etkilerin klinik koşullarda anlamlılığı ve tümör gelişimi üzerindeki yansımaları tam olarak anlaşılmamıştır.

Farmakodinamik etkileri

Doğal Öldürücü (Natural Killer - NK) hücre ve T hücre sayımı

NK hücrelerinin yüksek düzeylerde CD38 eksprese ettiği bilinmektedir ve bu hücreler daratumumab aracılı hücre lizisine duyarlıdır. Daratumumab tedavisi ile periferik tam kan ve kemik iliğinde toplam NK hücreler (CD16+CD56+) ve aktive (CD16+CD56) NK hücrelerin mutlak sayımları ve yüzdelerinde azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, NK hücrelerin başlangıç düzeyleri klinik yanıt ile bir ilişki sergilememiştir.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda subkutan daratumumab monoterapisi ve kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında, hastaların %1'inden azı tedaviyle ortaya çıkan anti-daratumumab antikorları geliştirmiştir.

DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da kombinasyon tedavisi alan multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında tedaviyle ortaya çıkan non-nötralizan anti-rHuPH20 antikorların insidansı %7,3 olmuştur (55/750). Anti-rHuPH20 antikorların daratumumab maruziyetlerini etkilediği görülmemiştir. DARZALEX subkutan formülasyon tedavisinden sonra anti-daratumumab veya anti-rHuPH20 antikor gelişiminin klinik ilgisi bilinmemektedir.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (subkutan formülasyon) ile klinik deneyimler

Monoterapi – relaps/refrakter multipl miyelom

Açık etiketli, randomize, faz 3 eşit etkililik çalışması olan MMY3012 çalışmasında, bir proteazom inhibitörü ve bir immünomodülatör ajan da dahil daha önce en az üç basamak tedavi almış olan ya da bir proteazom inhibitörüne (PI) ve bir immünomodülatör ajana (IMiD) çift refrakter olan relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (1800 mg) ile intravenöz (16 mg/kg) daratumumab tedavilerinin etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Tedavi kabul edilemez toksisite veya hastalık progresyonu görülünceye kadar devam etmiştir.

Toplam 522 hasta randomize edilmiştir: 263'ü DARZALEX subkutan formülasyon koluna, 259'u ise intravenöz daratumumab koluna. Başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri iki tedavi grubu arasında benzerdi. Medyan hasta yaşı 67'ydi (aralık: 33-92), hastaların %55'i erkek ve %78'si beyaz ırktandı. Medyan hasta kilosu 73'tü (aralık: 29 – 138 kg). Hastalara, daha önce medyan 4 basamak tedavi uygulanmıştı. Hastaların toplam %51'ine daha önce otolog kök hücre nakli (OKHN) uygulanmış; hastaların %100'ü daha önce PI(ler) ve IMiD(ler) ile tedavi edilmiş ve hastaların çoğu PI ve IMiD içeren önceki sistemik tedaviye refrakterdi (%49).

Çalışma, IMWG yanıt kriterlerine (tablo 7) göre genel yanıt oranı (ORR) ve 3. kür 1. günde doz öncesi maksimum Cdeğeri olan ortak birincil sonlanım noktalarını karşılamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 7: MMY3012 çalışmasının önemli sonuçları

	Subkutan daratumumab (N=263)	İntravenöz daratumumab (N=259)
Birincil sonlanım noktası
Genel yanıt (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)	108 (%41,1)	96 (%37,1)
%95 GA (%)	(%35,1, %47,3)	(%31,2, %43,3)
Yanıt oranları (95% CI)		1,11 (0,89, 1,37)
CR veya daha iyi yanıt, n (%)	5 (%1,9)	7 (%2,7)
Çok iyi kısmi yanıt (VGPR)	45 (%17,1)	37 (%14,3)
Kısmi yanıt (PR)	58 (%22,1)	52 (%20,1)
İkincil sonlanım noktası
İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, n (%)	33 (%12,7)	89 (%34,5)

Progresyonsuz sağkalım, ay
Medyan (%95 GA)	5,59 (4,67, 7,56)	6,08 (4,67, 8,31)
Risk oranı (%95 GA)		0,99 (0,78, 1,26)

Ortalama 29,3 aylık takipten sonra, medyan OS, DARZALEX subkutan formülasyon kolunda 28,2 ay (%95 GA: 22.8, NE) ve intravenöz daratumumab kolunda 25,6 aydı (%95 GA: 22.1, NE).

Düşük vücut ağırlığı olan hastaları da kapsayan güvenlilik ve tolerabilite sonuçları, DARZALEX subkutan formülasyon ve intravenöz daratumumab için bilinen güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir.

Hastanın tedaviden memnuniyetini değerlendiren bir hasta tarafından bildirilen sonuç anketi olan değiştirilmiş CTSQ'nun sonuçları, DARZALEX subkutan formülasyon uygulanan hastaların intravenöz daratumumab alan hastalara kıyasla tedavilerinden daha memnun olduğunu göstermiştir. Ancak, açık etiketli çalışmalar yanlılığa açıktır.

Multipl miyelomda kombinasyon tedavileri

MMY2040, DARZALEX 1800 mg subkutan formülasyonun etkililiğini ve güvenliliğini aşağıdaki kullanımlarda değerlendiren açık etiketli bir çalışmadır:

Yeni multipl miyelom (MM) tanısı konmuş olan ve nakil için uygun olmayan hastalarda bortezomib, melfalan ve prednizon (D-VMP) ile kombine kullanımda. Bortezomib, ilk 6 haftalık kür için haftada iki kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda (1. kür; 8 doz) ve sonrasında sekiz

adet daha 6 haftalık kür için haftada bir kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda (2-9. kürler; 4 doz/kür) 1,3 mg/m vücut yüzey alanı dozunda subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmıştır. Melfalan 9 mg/m ve prednizon 60 mg/m, 9 adet 6 haftalık kürün (1-9. kürler) 1-4. günlerinde oral yoldan uygulanmıştır. DARZALEX subkutan formülasyonu ile tedaviye, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite görülünceye kadar devam edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim:

Multipl miyelomlu hastalarda önerilen 1800 mg dozda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin biyoyararlanımı 0,012 saat emilim hızı ile %69 olmuş ve pik konsantrasyonlar 70 ila 72 saat sonunda görülmüştür (T). AL amiloidoz hastalarında önerilen 1800 mg dozda mutlak biyoyararlanım hesaplanmamış, emilim hızı sabiti 0,77 gün (%8,31 CV) olmuş ve pik konsantrasyonlar 3 günün sonunda görülmüştür.

Önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu uygulandıktan sonra, ilk dozdan son haftalık doza kadar (8. doz) pik konsantrasyonlar (C) 4,8 misli ve toplam maruziyet (EAA) 5,4 misli artmıştır. DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin en yüksek dip konsantrasyonları, monoterapi ve kombinasyon tedavisinin her ikisi için tipik olarak haftalık dozlama rejimlerinin sonunda gözlenmiştir.

Multipl miyelomlu hastalarda yapılan monoterapi çalışmasında, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan formülasyon uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için 2 haftada bir, sonrasında aylık) ve aynı dozlama planında uygulanan 16 mg/kg intravenöz daratumumab tedavisinden sonra oluşan daratumumab maruziyeti, intravenöz daratumumab için 522 ± 226 µg/mL'ye kıyasla 593 ± 306 µg/mL ortalama ± SD ve %107,93 (%90 GA: 95,74- 121,67) geometrik ortalama oranı ile maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi) ortak birincil sonlanım noktası için eşit etkililik göstermiştir.

Multipl miyelomlu hastalarda, kombinasyon tedavisinde kullanılan 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin 6 adet haftalık dozunu takiben temsili dip konsantrasyonlar, monoterapi olarak kullanılan 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin değerlerine benzer olmuştur.

Multipl miyelom hastalarında, pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon çalışmasında (MMY3013 çalışması) daratumumab maruziyeti monoterapideki maruziyete benzer olmuş, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için iki haftada bir ve sonrasında aylık olarak) sonra maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi) ortalama ± SD değeri 537±277 μg/mL bulunmuştur.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti monoterapisi ve kombinasyon tedavisi içeren multipl miyelom çalışmalarına ait veriler kullanılarak bir popülasyon PK analizi

gerçekleştirilmiş ve tahmin edilen PK maruziyet tablo 17'de özetlenmiştir.

Tablo 17: Multipl miyelomlu hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon (1800 mg) veya intravenöz daratumumab (16 mg/kg) monoterapisinden sonra oluşan daratumumab maruziyeti

PK parametreler	Kürler	subkutan daratumumab Medyan (5.; 95. yüzdelik dilim)	intravenöz daratumumab Medyan (5.; 95. yüzdelik dilim)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	123 (36; 220)	112 (43; 168)
	2. Kür, son haftalık doz (3. kür 1. gün C)	563 (177; 1063)	472 (144; 809)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	132 (54; 228)	256 (173; 327)
	2. Kür, son haftalık doz	592 (234; 1114)	688 (369; 1061)
EAA (µg/mL•gün)	1. Kür, 1. haftalık doz	720 (293; 1274)	1187 (773; 1619)
	2. Kür, son haftalık doz	4017 (1515; 7564)	4019 (1740; 6370)

AL amiloidozlu hastalarda yapılan AMY3001 kombinasyon çalışmasında, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan formülasyon uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için 2 haftada bir, sonrasında aylık) sonra oluşan maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi), 597 ± 232 µg/mL ortalama ± SD ile multipl miyelomdaki değere benzer olmuştur.

AL amiloidozlu hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti kombinasyon tedavisinden elde edilen veriler kullanılarak, 211 hastaya ait verilerle bir popülasyon PK analizi gerçekleştirilmiştir. Önerilen 1800 mg dozda, hesaplanan daratumumab konsantrasyonları multipl miyelomlu hastalara kıyasla biraz daha yüksek ancak genel olarak aynı aralıkta olmuştur (tablo 17 ve 18).

Tablo 18: AL amiloidozlu hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon (1800 mg) uygulamasından sonra oluşan daratumumab maruziyeti

PK parametreler	Kürler	subkutan daratumumab Medya (5.; 95. yüzdelik dilim)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	138 (86; 195)
	2. Kür, son haftalık doz (3. kür 1. gün C)	662 (315; 1037)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	151 (88; 226)
	2. Kür, son haftalık doz	729 (390; 1105)
EAA (µg/mL•gün)	1. Kür, 1. haftalık doz	908 (482; 1365)
	2. Kür, son haftalık doz	4855 (2562; 7522)

Dağılım:

Daratumumab monoterapisinde dağılım hacminin modelle öngörülen ortalama tahmini santral kompartıman için 5,25 L (%36,9 CV) ve periferik kompartıman (V2) için 3.78 L olarak ve daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde verildiğinde dağılım hacminin modelle öngörülen ortalama tahmini V1 için 4,36 L (%28,0 CV) ve V2 için 2,80 L bulunmuştur. AL amiloidoz hastalarında, subkutan uygulamadan sonra modelle hesaplanan görünür dağılım hacmi 10.8 L'dir (%3,1 CV). Bu bulgular daratumumabın, sınırlı

ekstravasküler doku dağılımı ile vasküler sistemde lokalize olduğuna işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Bir IgG1Ò› mAb olarak, daratumumabın diğer herhangi bir endojen IgG ile aynı şekilde biyotransforme olması beklenir (katabolik yollar yoluyla küçük peptidlere ve amino asitlere indirgenir).

Eliminasyon:

Daratumumab, hedef aracılı klirense özgü paralel doğrusal ve doğrusal olmayan (doyurulabilir) eliminasyon ile konsantrasyona ve zamana bağlı farmakokinetik sergiler. Popülasyon PK modeliyle hesaplanan daratumumabın ortalama klirens değeri daratumumab monoterapisinde 4,96 mL/s (%58,7 CV) ve daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulandığında 4,32 mL/s (%43,5 CV) olarak bulunmuştur. AL amiloidoz hastalarında, subkutan uygulamadan sonra görünür klirens 210 mL/gün (%4,1 CV) olmuştur. Doğrusal eliminasyon ile ilişkili yarılanma ömrü için modele dayalı geometik ortalama, daratumumab monoterapisinde 20,4 gün (%22,4 CV), daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulandığında 19,7 gün (%15,3 CV) ve AL amiloidozlu hastalarda 27,5 gün (%74,0 CV) olmuştur. Monoterapi ve kombinasyon rejimleri için, kararlı duruma önerilen doz ve dozlama planı (1800 mg; 8 hafta için haftada bir, 16 hafta için 2 haftada bir ve sonrasında 4 haftada bir) ile 4 haftada bir dozlama dönemine başlandıktan yaklaşık 5 ay sonra ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Yaş ve cinsiyet

Monoterapi veya çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalardaki (33-92 yaş) popülasyon PK analizlerine dayanarak, yaşın daratumumab farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Hastalar için yaşa dayalı bireyselleştirme gerekli değildir.

Cinsiyetin multipl miyelomlu hastalarda PK parametresi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmuş, fakat AL amiloidozlu hastalarda olmamıştır. Kadınlarda erkeklerden biraz daha yüksek maruziyet gözlenmiş ancak maruziyet farkı klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Hastalar için cinsiyete dayalı bireyselleştirme gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon ile resmi çalışmalar yürütülmemiştir. DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da çeşitli kombinasyon terapileri alan hastalarda önceden var olan böbrek fonksiyonu verilerine dayanılarak popülasyon PK analizleri gerçekleştirilmiş ve böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında daratumumab maruziyeti yönünden klinik olarak önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon ile resmi çalışmalar yürütülmemiştir.

Daratumumab subkutan formülasyon monoterapisi veya çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalarda popülasyon PK analizleri gerçekleştirilmiştir. Normal hepatik fonksiyonları olan hastalar ile hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar arasında daratumumab maruziyetinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. İlgili popülasyonlar için anlamlı sonuçlara varmak için orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan çok az hasta mevcuttur.

Irk

DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalarda yürütülen popülasyon PK analizlerine dayanarak, daratumumaba maruziyet ırklar arasında benzerdi.

Vücut ağırlığı

DARZALEX 1800 mg subkutan formülasyonun monoterapi olarak sabit dozlu uygulaması ile tüm vücut ağırlığı alt grupları için yeterli maruziyet elde edilmiştir. Multipl miyelomlu hastalarda, düşük vücut ağırlığı alt grubunda (≤65 kg) ortalama 3. kür 1. gün Cdeğeri intravenöz daratumumab alt grubuna kıyasla %60 daha yüksek ve daha yüksek vücut ağırlığı (>85 kg) alt grubunda ise %12 daha düşük olmuştur. Vücut ağırlığı >120 kg olan bazı hastalarda, azalmış etkililiğe neden olabilen daha düşük maruziyet gözlenmiştir. Ancak bu gözlem, sınırlı sayıda hastaya dayanır.

AL amiloidoz hastalarında, vücut ağırlıkları arasında Ciçin anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Şempanzelerde daratumumab ile ve sinomolgus maymunlarda temsili anti-CD38 antikoru ile yapılan çalışmalardan toksikoloji verileri elde edilmiştir. Kronik toksisite testi gerçekleştirilmemiştir.

Daratumumabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Daratumumabın üreme ve gelişim üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek ya da erkek veya kadınlarda fertilite üzerindeki potansiyel etkilerini belirlemek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Rekombinant insan hiyalüronidazı için karsinojenisite, genotoksisite ya da fertilite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Maymunlara 39 hafta boyunca haftada 22,000 U/kg dozda subkutan yoldan (insan dozunun 12 katı) verilen hiyalüronidazın üreme dokuları ve fonksiyonu üzerinde bir etkisi ve sistemik maruziyeti gözlenmemiştir. Hiyalüronidaz, endojen insan hiyalüronidazının rekombinant bir formu olduğundan, fertilite üzerinde etki, karsinojenisite ya da mutagenez beklenmemektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.