3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti.

Çözelti berrak ila opalesan ve renksiz ila sarı renklidir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom DARZALEX;

Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni teşhis edilmiş multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde lenalidomid ve deksametazon veya bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombine kullanımda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

DARZALEX subkutan formülasyonu intravenöz kullanım için değildir ve belirtilen dozlar kullanılarak yalnızca subkutan enjeksiyon yoluyla verilmelidir.

DARZALEX, bir sağlık çalışanı tarafından uygulanmalıdır. İlk doz resüsitasyon imkanının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Hastaya, reçete edilen doğru formülasyon (intravenöz veya subkutan formülasyon) ve dozun verildiğinden emin olmak için flakon etiketlerini kontrol etmek önemlidir.

Daratumumab intravenöz formülasyon almakta olan hastalar için, bir sonraki planlanmış dozda başlayacak şekilde intravenöz daratumumab formülasyonuna alternatif olarak DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti kullanılabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Daratumumab kullanımında, infüzyonla ilgili reaksiyon (İİR) riskini azaltmak için, enjeksiyon öncesi ve sonrası ilaçlar uygulanmalıdır. Aşağıda “Tavsiye edilen eşzamanlı ilaçlarâ€� ve Bölüm

4.4'e bakınız.

Doz:

Multipl Miyelom

Monoterapi için ve lenalidomid veya pomalidomid ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (4 haftalık kür rejimi)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 1'de verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 1: Monoterapi için ve lenalidomid ve deksametazon (Rd), pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon (Pd) tedavisi için DARZALEX dozlama planı (4 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
9 - 24. Haftalar	iki haftada bir (toplam 8 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Deksametazon haftada 40 mg (veya >75 yaş hastalarda 20 mg/hafta azaltılmış doz) uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (6 haftalık kür rejimleri)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 2'de verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 2: Bortezomib, melfalan ve prednizon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VMP]; 6 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 6. Haftalar	haftada bir (toplam 6 doz)
7 - 54. Haftalar	üç haftada bir (toplam 16 doz)
55. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Bortezomib, ilk 6 haftalık kür için haftada iki kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda, ardından 6 haftalık 8 kür boyunca haftada bir kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda verilir. DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile uygulandığında VMP dozu ve doz çizelgesi hakkında bilgi için Bölüm

5.1'e bakınız.

Otolog kök hücre nakli (OKHT) için uygun olan yeni tanı alan hastaların tedavisi için bortezomib, talidomid ve deksametazon (4 haftalık kür rejimleri) ile kombinasyon halinde dozlama planı

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 3'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır.

Tablo 3: Bortezomib, talidomid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VTd]; 4 haftalık kür dozlama rejimi)

Tedavi fazı	Haftalar	Plan
İndüksiyon	1 - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
	9 - 16. Haftalar	iki haftada bir (toplam 4 doz)
Yüksek doz kemoterapi ve OKHT için ara veriniz.
Konsolidasyon	1 - 8. Haftalar	iki haftada bir (toplam 4 doz)

Deksametazon, kür 1 ve 2'nin 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde 40 mg ve 1-2. günlerde 40

mg ve kür 3-4'ün sonraki dozlama günlerinde (8, 9, 15, 16. günler) 20 mg uygulanmalıdır.

Deksametazon 20 mg, kür 5 ve 6'da 1, 2, 8, 9, 15, 16. günlerde uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Bortezomib ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (3 haftalık kür rejimi)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo

4'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır:

Tablo 4: Bortezomib ve deksametazon (Vd) ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı (3 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1 - 9. Haftalar	haftada bir (toplam 9 doz)
10 - 24. Haftalar	üç haftada bir (toplam 5 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

Deksametazon, ilk 8 bortezomib tedavi kürünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde 20 mg veya >75 yaş, düşük kilolu (BMI < 18.5), kötü kontrol edilen diabetes mellitus veya steroid tedavisine önceden toleranssızlıkta uygulanmalıdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

AL Amiloidoz

Bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için dozlama planı (4 haftalık kür rejimleri)

Tavsiye edilen DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu 1800 mg olup, aşağıda Tablo 5'te verilen dozlama planına göre yaklaşık 3-5 dakika içinde uygulanır:

Tablo 5: AL amiloidozda bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon ile kombinasyon tedavisi için DARZALEX dozlama planı ([VCd]; 4 haftalık kür dozlama rejimi)

Haftalar	Plan
1. - 8. Haftalar	haftada bir (toplam 8 doz)
9 - 24. Haftalar	iki haftada bir (toplam 8 doz)
25. Haftadan itibaren hastalık progresyonuna kadar	dört haftada bir

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ile birlikte uygulanan ilaçların dozu ve dozlama planı için Bölüm 5.1'e ve ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Unutulan doz

Planlanmış bir DARZALEX dozunun unutulması halinde, doz mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalı ve dozlama planı uygun şekilde ayarlanarak tedavi aralığı korunmalıdır.

Doz modifikasyonları

DARZALEX dozunun azaltılması önerilmez. Hematolojik toksisite durumunda, kan sayımlarının düzelmesine olanak vermek için dozun ertelenmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4). DARZALEX ile kombinasyon halinde verilen ilaçlar hakkında bilgi için ilgili Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Klinik çalışmalarda, İİR'leri kontrol altına almak için DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin hızı ya da dozunun değiştirilmesi gerekli olmamıştır.

Tavsiye edilen eşzamanlı ilaçlar Enjeksiyon öncesi ilaçlar

İİR riskini azaltmak için tüm hastalara, her DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti

uygulamasından 1 ila 3 saat önce enjeksiyon öncesi ilaçlar (oral ya da intravenöz) aşağıdaki gibi uygulanmalıdır:

Kortikosteroid (uzun etkili veya orta etkili)

Monoterapi:

100 mg metilprednizolon veya eşdeğeri. İkinci enjeksiyondan sonra, kortikosteroid dozu 60 mg metilprednizolon dozuna azaltılabilir.

Kombinasyon tedavisi:

Her DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltiden önce 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır. Deksametazon arka plan rejimine spesifik kortikosteroid olduğunda, bu deksametazon tedavi dozu DARZALEX uygulama günlerindeki enjeksiyon öncesi uygulanan ilacın yerine geçecektir (bkz. Bölüm 5.1). Enjeksiyon öncesi ilaç olarak deksametazon (veya eşdeğeri) alan hastalar, DARZALEX uygulama günlerinde ilave olarak arka plan rejimine spesifik kortikosteroidler (örn., prednizon) almamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takibini artırmak için, kullanılan ürünün marka ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça işlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, anafilaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere şiddetli ve/veya ciddi infüzyonla ilgili reaksiyonlara (İİR) sebep olabilir. Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %9'unda (74/832) bir İİR meydana gelmiştir. İİR'lerin çoğunluğu derece 1- 2 olup ilk enjeksiyondan sonra meydana gelmiştir. Daha sonraki enjeksiyonlarda meydana gelen İİR'ler hastaların %1'inde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8).

DARZALEX enjeksiyonundan sonra İİR başlangıcına kadar geçen medyan süre 3,2 saattir (aralık: 0,15-83 saat). İİR'lerin çoğunluğu tedavi gününde meydana gelmiştir. Hastaların

%1'inde gecikmiş İİR'ler meydana gelmiştir.

İİR'nin bulgu ve belirtileri ateş, göğüs ağrısı, pruritus, üşüme, kusma, bulantı ve hipotansiyonun yanı sıra burun tıkanıklığı, öksürük, boğaz tahrişi, alerjik rinit ve hırıltılı solunum gibi solunum belirtilerini içerebilir. Bronkospazm, hipoksi, dispne, hipertansiyon ve taşikardiyi içeren ciddi reaksiyonlar oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalara antihistaminik, antipiretik ve kortikosteroidler ile premedikasyon verilmeli ve hastalar özellikle birinci ve ikinci enjeksiyonlar sırasında ve sonrasında İİR'ler ile ilgili olarak izlenmeli ve bilgilendirilmelidir. Eğer bir anafilaktik reaksiyon ya da yaşamı tehdit eden (derece 4) reaksiyon meydana gelirse, uygun acil bakım hemen başlatılmalıdır. DARZALEX tedavisi derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Gecikmiş İİR'lerin riskini düşürmek için, tüm hastalara DARZALEX enjeksiyonundan sonra oral kortikosteroid verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda, ortaya çıkabilecek solunum komplikasyonlarını kontrol altına almak için ilave enjeksiyon sonrası ilaçların kullanılması gerekli olabilir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda enjeksiyon sonrası ilaçların (örn. kısa ve uzun etkili bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Nötropeni/trombositopeni

DARZALEX, arka plan tedavisi ile indüklenen nötropeni ve trombositopeniyi artırabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresince, arka plan tedavilerinin üretici kısa ürün bilgilerine göre tam kan hücresi sayımları periyodik olarak izlenmelidir. Nötropeni hastaları enfeksiyon bulguları açısından izlenmelidir. Kan hücre sayımlarının iyileşmesine izin vermek için, DARZALEX tedavisinin ertelenmesi gerekebilir. DARZALEX subkutan formülasyon alan düşük vücut ağırlığı olan hastalarda, yüksek nötropeni oranları gözlenmiş ancak yüksek ciddi enfeksiyon oranlarıyla ilişkilendirilmemiştir. DARZALEX'in doz azaltımı önerilmez. Transfüzyon veya büyüme faktörleri ile destekleyici bakım düşünülebilir.

İndirekt Antigobulin Testi (İndirekt Coombs Testi) ile etkileşim

Daratumumab, eritrositlerde düşük düzeylerde bulunan CD38'e bağlanır ve indirekt Coombs testinin pozitif çıkmasına neden olabilir. Daratumumaba bağlı indirekt Coombs testi pozitifliği, son daratumumab uygulamasından sonra 6 aya kadar devam edebilir. Eritrositlere bağlanan

daratumumabın, hastanın serumundaki minör antijenlere karşı gelişen antikorların saptanmasını maskeleyebileceği dikkate alınmalıdır. Hastanın ABO ve Rh kan grubu tayini bundan etkilenmez.

Daratumumab tedavisine başlamadan önce hastalar taranmalı ve kan grupları belirlenmelidir. Fenotipleme, yerel uygulamaya göre, daratumumab tedavisine başlamadan önce düşünülebilir. Kırmızı kan hücresi genotiplendirmesi daratumumab'dan etkilenmez ve herhangi bir zamanda yapılabilir.

Bir transfüzyon planlanması durumunda, kan transfüzyonu merkezleri indirekt antiglobulin testleriyle olan bu etkileşimden haberdar edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Acil bir transfüzyon gerekli olduğunda, yerel kan bankası uygulamaları doğrultusunda çapraz eşleştirilmemiş, ABO/RhD uyumlu eritrositler verilebilir.

Tam yanıtın belirlenmesi ile etkileşim

Daratumumab, endojen M proteininin klinik izlemi için kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) analizlerinde tespit edilebilen bir insan IgG kappa monoklonal antikordur (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşim, IgG kappa miyeloması proteini olan bazı hastalarda tam yanıtın ve hastalık ilerlemesinin belirlenmesini etkileyebilir.

Hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu

DARZALEX ile tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda ölümcül olan Hepatit B virüsü reaktivasyonu bildirilmiştir. DARZALEX ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır.

Pozitif HBV serolojisi olan hastalar, DARZALEX tedavisi boyunca ve tedavi bitiminden sonraki en az altı ay boyunca HBV reaktivasyonunun klinik ve laboratuvar bulguları açısından izlenmelidir. Hastalar mevcut klinik kılavuzlara göre yönetilmelidir. Klinik olarak belirtildiği gibi hepatit hastalığı uzmanına danışılabilir.

DARZALEX ile tedavi sırasında HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda, DARZALEX tedavisini kesin ve uygun tedaviyi uygulayın. HBV reaktivasyonu kontrol edilen hastalarda DARZALEX tedavisinin yeniden başlanması, HBV yönetiminde uzman doktorlar ile tartışılmalıdır.

Vücut ağırlığı (>120 kg)

Vücut ağırlığı >120 kg olan hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin etkililiğinin azalma potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yardımcı maddeler

Bu ilaç sorbitol (E420) içerir. Kalıtımsal fruktoz intoleransı (HFI) olan hastalara bu ilac verilmemelidir.

Ayrıca bu ilaç, her dozda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder, yani temelde “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Bir IgG1Ò› monoklonal antikoru olarak, bozulmamış daratumumabın renal atılımının ve karaciğer enziminin aracılık ettiği metabolizmasının temel eliminasyon yollarını temsil etmesi mümkün değildir. Bu nedenle, ilaç metabolize edici enzimlerdeki değişikliklerin daratumumab eliminasyonunu etkilemesi beklenmemektedir. CD38 üzerindeki benzersiz bir epitopa yüksek

afinite ve seçiciliği nedeniyle, daratumumabın, ilaç metabolize edici enzimleri değiştirmesi de beklenmemektedir.

Daratumumab intravenöz veya subkutan formülasyonları ile lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib, melfalan, prednizon, karfilzomib, siklofosfamid ve deksametazon kombinasyonları üzerinde gerçekleştirilen klinik farmakokinetik değerlendirmeler, daratumumab ile bu küçük moleküllü ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç- ilaç etkileşimi göstermemiştir.

İndirekt Antigobulin Testi (İndirekt Coombs Testi) ile etkileşim

Daratumumab eritrositler üzerindeki CD38'e bağlanır ve antikor taraması ve çapraz eşleştirme gibi uyumluluk testlerini etkiler (bkz. Bölüm 4.4). Daratumumab etkileşimini azaltma yöntemleri, daratumumab bağlanmasını bozmak için reaktif eritrositlerin ditiyotretol (DTT) ile işleme tabi tutulmasını veya diğer lokal valide edilmiş metotları içermektedir. Kell kan grubu sistemi DTT tedavisine de duyarlı olduğundan, DTT uygulanmış eritrositler kullanarak alloantikorların ekarte edilmesi veya tespit edilmesinin ardından Kell-negatif üniteler sağlanmalıdır. Alternatif olarak fenotipleme veya genotipleme de düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum protein elektroforezi ve immünofiksasyon testleri ile etkileşim

Daratumumab, hastalığa ait monoklonal immünoglobulinlerin (M proteini) görüntülenmesinde kullanılan serum protein elektroforezi (SPE) ve immünofiksasyon (IFE) analizlerinde saptanabilir. Bu da, IgG kappa miyelom proteini bulunan hastaların SPE ve IFE test sonuçlarının yanlış pozitif çıkmasına yol açarak, Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) kriterlerine göre değerlendirilen tam yanıtlara ilişkin ilk değerlendirmeyi etkileyebilir. Daratumumab etkileşiminin şüphelenildiği kalıcı çok iyi kısmi yanıt sergileyen hastalarda tam bir cevabın belirlenmesini kolaylaştırmak için, daratumumabı hastanın serumunda kalan endojen M proteininden ayırabilmek için valide bir daratumumab-spesifik IFE analizinin kullanılması düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, daratumumab tedavisi sırasında ve tedavi sona erdikten sonra 3 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya

/ doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

DARZALEX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Daratumumab'ın hamile kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya sınırlı miktardadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). DARZALEX hamilelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Daratumumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Daratumumabın sütle atılımı hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da DARZALEX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve DARZALEX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Daratumumabın erkekler veya kadınlarda fertilite üzerindeki potansiyel etkilerini belirleyecek veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DARZALEX, araç ve makine kullanımı üzerinde etkili değildir veya göz ardı edilebilir ölçüde etkilidir. Ancak, daratumumab kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiştir ve araç veya makine kullanırken bu durumun dikkate alınması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak uygulandığında daratumumab (intravenöz ya da subkutan formülasyon) ile en sık görülen herhangi bir dereceden advers reaksiyonlar (hastaların

≥%20'si) infüzyon reaksiyonları, yorgunluk, bulantı, diyare, konstipasyon, ateş, öksürük, nötropeni, trombositopeni, anemi, periferik ödem, periferik duyusal nöropati ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, sepsis, pulmoner ödem, influenza, ateş, dehidrasyon, diyare, atriyal fibrilasyon ve senkop olarak belirlenmiştir.

DARZALEX subkutan formülasyonun güvenlilik profili, daha düşük İİR oranı hariç olmak üzere intravenöz formülasyonun güvenlilik profiline benzerlik göstermiştir. Faz 3 MMY3012 çalışmasında, nötropeni, intravenöz daratumumaba kıyasla DARZALEX subkutan formülasyonu için ≥ %5 daha yüksek sıklıkta bildirilen tek advers reaksiyon olmuştur (derece 3 veya 4: %13 karşısında %8).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo 6 daratumumabın DARZALEX subkutan formülasyonu veya intravenöz formülasyonunu alan hastalarda görülen advers reaksiyonları özetlemektedir.

Veriler; 639 multipl miyelomlu (MM) hastada DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltiye (1800 mg) maruziyeti yansıtmaktadır. Veriler; monoterapi olarak DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti verilen faz 3 aktif kontrollü çalışmadan (MMY3012 çalışması) 260 hastayı ve pomalidomid ve deksametazon ile kombine kullanımda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (D-Pd) verilen faz 3 aktif kontrollü çalışmadan (MMY3013) 149 hastayı içermektedir. Ayrıca veriler, hastalara DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin monoterapi olarak (N=31, MMY1004 ve MMY1008) verildiği üç açık etiketli klinik çalışmayı ve DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin bortezomib, melfalan ve prednizon (D-

VMP, n=67), lenalidomid ve deksametazon (D-Rd, n=65) ya da bortezomib, lenalidomid ve deksametazon (D-VRd, n=67) ile kombine olarak verildiği MMY2040 çalışmasını yansıtmaktadır. Ayrıca veriler, DARZALEX subkutan formülasyonun bortezomib, siklofosfamid ve deksametazon (D-VCd) ile kombine olarak uygulandığı faz 3 aktif kontrollü çalışmada (AMY3001) yer alan 193 yeni tanı AL amiloidoz hastasındaki maruziyeti yansıtmaktadır.

Güvenlilik verileri, arka plan rejimleriyle kombine olarak intravenöz daratumumab uygulanan 1910 hasta ve monoterapi olarak intravenöz daratumumab uygulanan 414 hastayı kapsayan 2324 hastada intravenöz daratumumab (16 mg/kg) maruziyetini de yansıtmaktadır. Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar da dahil edilmiştir.

Sıklıklar; çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) şeklinde tanımlanmıştır. Advers reaksiyonlar, her sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Tablo 6: İntravenöz daratumumab veya subkutan daratumumab ile tedavi edilen multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında görülen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon	Sıklık	İnsidans (%)
			Herhangi bir derece	Derece 3-4
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Çok yaygın	37	2
	Pnömoni		17	10
	Bronşit		14	1
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın	6	1
	İnfluenza		4	1
	Sepsis		4	3
	Sitomegalovirüs enfeksiyonu	Yaygın olmayan	<1	<1
	Hepatit B Virüs reaktivasyonu		<1	<1
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni	Çok yYaygın	39	33
	Trombositopeni		29	17
	Anemi		27	12
	Lenfopeni		14	11
	Lökopeni		11	6
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipogamaglobulinemi	Yaygın	2	<1
	Anafilaktik reaksiyon	Seyrek	-	-
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah kaybı	Çok yaygın	10	1
	Hiperglisemi	Yaygın	6	3
	Hipokalsemi		5	1
	Dehidrasyon		2	1
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	Çok yaygın	15	1
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati	Çok yaygın	26	3
	Baş ağrısı		10	<1
	Baş dönmesi	Yaygın	9	<1

	Parestezi		9	<1
	Senkop		3	2
Kardiyak hastalıklar	Atriyal fibrilasyon	Yaygın	3	1
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Yaygın	9	4
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük	Çok yaygın	21	<1
	Dispne		18	2
	Pulmoner ödem	Yaygın	1	<1
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Çok yaygın	29	4
	Konstipasyon		28	1
	Bulantı		22	1
	Kusma		14	1
	Pankreatit	Yaygın	1	<1
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Döküntü	Çok yaygın	10	1
	Kaşıntı	Yaygın	6	<1
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Sırt ağrısı	Çok yaygın	16	2
	Kas spazmları		11	<1
	Artralji		10	<1
	Kas-iskelet göğüs ağrısı	Yaygın	6	<1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk	Çok yaygın	23	4
	Periferik ödem		22	1
	Ateş		21	1
	Asteni		18	2
	Üşüme	Yaygın	8	<1
	Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları		8	0
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar	İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
	Daratumumab intravenöz	Çok Yaygın	39	5
	Daratumumab subkutan	Yaygın	9	1

Not: Daratumumab intravenöz veya daratumumab subkutan formülasyon ile tedavi edilen 3156 multipl miyelomlu ve AL amiloidoz hasta temel alınmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (İİR'ler)

Klinik çalışmalarda (monoterapi ve kombinasyon tedavileri; N =832), DARZALEX subkutan

formülasyonu ile herhangi bir dereceden İİR'lerin insidansı ilk DARZALEX enjeksiyonu (1800 mg, 1. hafta) ile %8,2, 2. hafta enjeksiyonu ile %0,4 ve sonraki enjeksiyonlar ile %1,1 olmuştur. Derece 3 İİR'ler, hastaların %0,8'inde görülmüştür. Hiçbir hastada derece 4 İİR oluşmamıştır.

İİR'nin bulgu ve belirtileri ateş, göğüs ağrısı, kaşıntı, üşüme, kusma, bulantı ve hipotansiyonun yanı sıra burun tıkanıklığı, öksürük, boğaz tahrişi, alerjik rinit ve hırıltılı solunum gibi solunum belirtilerini içerebilir. Bronkospazm, hipoksi, dispne, hipertansiyon ve taşikardiyi içeren ciddi reaksiyonlar oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

DARZALEX subkutan formülasyon ile yapılan klinik çalışmalarda (N=832), herhangi bir derece enjeksiyon bölgesi reaksiyonu insidansı %7,7 olmuştur. Derece 3 ya da 4 enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülmemiştir. En yaygın (>%1) enjeksiyon bölgesi reaksiyonu eritem olmuştur.

Enfeksiyonlar

Monoterapi olarak daratumumab uygulanan hastalarda, genel enfeksiyon insidansı DARZALEX subkutan formülasyon (%52,9) ile intravenöz daratumumab grupları (%50,0) arasında benzerlik göstermiştir. Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar da DARZALEX subkutan formülasyon (%11,7) ile intravenöz daratumumab (%14,3) arasında benzer sıklıklarda meydana gelmiştir. Çoğu enfeksiyon kontrol altına alınabilmiş ve nadiren tedavinin sonlandırılmasına yol açmıştır. Çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen derece 3 veya 4 enfeksiyon pnömoni olmuştur. Çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen derece 3 veya 4 enfeksiyon pnömoni olmuştur. Aktif kontrollü çalışmalarda, hastaların %1 ila %4'ünün tedavisi enfeksiyon nedeniyle sonlandırılmıştır. Fatal enfeksiyonların primer nedeni pnömoni ve sepsisdir.

İntravenöz daratumumab kombinasyon tedavisi uygulanan hastalarda, aşağıdaki enfeksiyonlar bildirilmiştir:

Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar:

Relaps/refrakter hasta çalışmalarında: DVd: %21; Vd: %19; DRd: %28; Rd: %23; DPd: %28

Yeni tanılı hasta çalışmalarında: D-VMP: %23, VMP: %15; DRd: %32, Rd: %23; DVTd: %22,

VTd: %20.

Derece 5 (fatal) enfeksiyonlar:

Relaps/refrakter hasta çalışmalarında: DVd: %1; Vd: %2; DRd: %2; Rd: %1; DPd: %2

Yeni tanılı hasta çalışmalarında: D-VMP: %1, VMP: %1; DRd: %2, Rd: %2; DVTd: %0, VTd:

%0.

DARZALEX subkutan formülasyon ile kombinasyon tedavisi alan multipl miyelom hastalarda aşağıdakiler bildirilmiştir:

Derece 3 veya 4 enfeksiyonlar: DPd: %28, Pd: %23

Derece 5 (fatal) enfeksiyonlar: DPd: %5, Pd: %3

Açıklama: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon, VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; VTd=bortezomib- talidomid-deksametazon.

DARZALEX subkutan formülasyon kombinasyon tedavisi uygulanan AL amiloidoz hastalarında, enfeksiyon insidansı aşağıdaki gibi olmuştur:

Derece 3 veya 4: D-VCd: %17, VCd: %10

Derece 5: D-VCd: %1, VCd: %1

Açıklama: D=daratumumab; VCd=bortezomib-siklofosfamid-deksametazon

Hemoliz

Teorik olarak hemoliz riski bulunmaktadır. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası güvenlilik verilerinde bu güvenlilik bulgusu sürekli olarak takip edilecektir.

Kardiyak hastalıklar ve AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati

AMY3001 çalışmasındaki hastaların çoğunluğunda başlangıçta AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati mevcuttu (D-VCd %72'ye karşı VCd %71). Derece 3 veya 4 kardiyak hastalıklar, VCd alan hastaların %10'una kıyasla D-VCd alan hastaların %11'inde; ciddi kardiyak hastalıklar ise D-VCd alan hastaların %16'sında ve VCd alan hastaların %13'ünde meydana gelmiştir. Hastaların ≥%2'sinde meydana gelen ciddi kalp hastalıkları kalp yetmezliği (D-VCd %6,2'ye karşı VCd %4,3), kardiyak arrest (D-VCd 3.6% vs. VCd 1.6%) ve atriyal fibrilasyonu (D-VCd %2,1'e karşı VCd %1,1) içermiştir. Ciddi ya da ölümcül kardiyak hastalık deneyimleyen tüm D-VCd kolu hastalarında başlangıçta AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati mevcuttu. D-VCd kolunun VCd koluna kıyasla daha uzun medyan tedavi süresi (9,6 aya karşı 5,3 ay), iki tedavi grubu arasında kardiyak hastalıkların sıklığı karşılaştırılırken dikkate alınmalıdır. Genel derece 3 veya 4 kardiyak hastalıklar (1,2 ve 2,3), kalp yetmezliği (0,5 ve

0,6), kardiyak arrest (0,1 ve 0,0) ve atriyal fibrilasyonun (0,2 ve 0,1) maruziyete göre düzeltilmiş insidans oranları (risk altındaki 100 hasta ayı başına olay yaşayan hastaların sayısı), D-VCd kolu ile VCd arasında benzer olmuştur.

Medyan 11,4 aylık takip süresiyle, AMY3001 çalışmasındaki genel ölüm olayları (D-VCd

%14'e karşı VCd %15) her iki tedavi kolunda da primer olarak AL amiloidoz ilişkili kardiyomiyopati kaynaklı olmuştur.

Diğer özel popülasyonlar

Otolog kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında D-VMP tedavisinin VMP tedavisiyle karşılaştırıldığı faz 3 MMY3007 çalışmasında, ECOG performans skoru 2 olan alt grup hastaların güvenlilik analizi (D-VMP: n=89, VMP: n=84), genel popülasyon ile tutarlıydı (bkz. bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar

Önerilen dozda daratumumab (n=832 subkutan; n=2717 intravenöz) alan 3549 hastanın %38'i 65 yaş ila 75 yaş altı grupta ve %16'sı 75 yaş ve üzeri yaş grubunda idi. Yaşa göre etkililik açısından genel farklılıklar gözlenmemiştir. Ciddi advers reaksiyonların insidansı, yaşlı hastalarda daha genç hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur. Relaps ve refrakter multipl miyelom hastaları (n=1976) arasında, yaşlılarda (≥65 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve sepsistir. Otolog kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı multipl miyelom hastaları (n=777) arasında, yaşlılarda (≥75 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir. Yeni tanı AL amiloidoz hastaları (n=193) arasında, yaşlılarda (≥65 yaş) daha sık meydana gelen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar ve bulgular

Klinik çalışmalarda doz aşımı deneyimi yaşanmamıştır.

Tedavi

Daratumumab doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, hasta advers olayların bulgu ve belirtileri bakımından izlenmeli ve uygun semptomatik tedaviye hemen başlanmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları ATC kodu: L01FC01

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, rekombinant insan hiyalüronidaz (rHuPH20) içermektedir. rHuPH20, etkisini geçici ve lokal olarak göstererek, subkutan alanın hücre dışı matriksinde doğal olarak oluşan bir glikoaminoglikan olan hiyalüronanı (HA), HA'yı oluşturan iki şeker (N-asetilglukozamin ve glukuronik asit) arasındaki bağı kesmek suretiyle parçalar. rHuPH20'nin derideki yarılanma ömrü 30 dakikadan azdır. Deri altı dokusundaki hiyalüronan düzeyleri, hiyalüronanın hızlı biyosentezi sebebiyle 24 ila 48 saat içinde normale döner.

Etki mekanizması

Daratumumab, multipl miyelom ve AL amiloidozdaki klonal plazma hücreleri dahil çeşitli hematolojik malignitelerde hücrelerin yüzeyinde ve ayrıca diğer hücre tipleri ve dokuların yüzeylerinde eksprese edilen CD38 proteinine bağlanan bir IgG1κ insan monoklonal antikorudur (mAb). CD38 proteini, reseptör aracılı adezyon, sinyal iletimi ve enzim aktivitesi gibi birden çok fonksiyona sahiptir.

Daratumumabın, CD38 eksprese eden tümör hücrelerinin in vivo büyümesini etkili bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. In vitro çalışmalara göre, daratumumab birden fazla etki fonksiyonu sayesinde, bağışıklık aracılı tümör hücrelerinin ölümüne neden olabilmektedir. Bu çalışmalar, daratumumabın CD38 eksprese eden malignitelerde komplemana bağlı sitotoksisite, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve antikora bağlı hücresel fagositoz aracılığıyla tümör hücre lizisini başlatabileceğini ortaya koymaktadır. Daratumumabın aracılık ettiği hücre lizisi; miyeloid kökenli baskılayıcı hücrelerden oluşan bir alt kümeyi (CD38+MDSCs), düzenleyici T hücrelerini (CD38+Tregs) ve B hücrelerini (CD38+Bregs) azaltmaktadır. T hücrelerinin (CD3+, CD4+ ve CD8+) de, gelişim aşaması ve aktivasyon düzeyine bağlı olarak CD38 eksprese ettiği bilinmektedir. Daratumumab tedavisi ile periferik tam kan ve kemik iliğinde CD4+ ve CD8+ T hücre mutlak sayımlarında ve lenfosit yüzdelerinde anlamlı artışlar gözlenmiştir. Ayrıca, T hücre reseptörü DNA sekanslamasında T hücre klonalitesinin daratumumab tedavisi ile arttığı doğrulanmış ve bağışıklık düzenleyici etkilerin klinik yanıta katkı sağlayabileceği gösterilmiştir.

Daratumumab, in vitro ortamda Fc aracılı çapraz bağlanmadan sonra apoptozu başlatmıştır. Ayrıca daratumumab CD38 enzim aktivitesini modüle ederek, siklaz enzim aktivitesini inhibe ve hidrolaz aktivitesini stimüle etmiştir. Bu in vitro etkilerin klinik koşullarda anlamlılığı ve tümör gelişimi üzerindeki yansımaları tam olarak anlaşılmamıştır.

Farmakodinamik etkileri

Doğal Öldürücü (Natural Killer - NK) hücre ve T hücre sayımı

NK hücrelerinin yüksek düzeylerde CD38 eksprese ettiği bilinmektedir ve bu hücreler daratumumab aracılı hücre lizisine duyarlıdır. Daratumumab tedavisi ile periferik tam kan ve kemik iliğinde toplam NK hücreler (CD16+CD56+) ve aktive (CD16+CD56) NK hücrelerin mutlak sayımları ve yüzdelerinde azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, NK hücrelerin başlangıç düzeyleri klinik yanıt ile bir ilişki sergilememiştir.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda subkutan daratumumab monoterapisi ve kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında, hastaların %1'inden azı tedaviyle ortaya çıkan anti-daratumumab antikorları geliştirmiştir.

DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da kombinasyon tedavisi alan multipl miyelom ve AL amiloidoz hastalarında tedaviyle ortaya çıkan non-nötralizan anti-rHuPH20 antikorların insidansı %7,3 olmuştur (55/750). Anti-rHuPH20 antikorların daratumumab maruziyetlerini etkilediği görülmemiştir. DARZALEX subkutan formülasyon tedavisinden sonra anti-daratumumab veya anti-rHuPH20 antikor gelişiminin klinik ilgisi bilinmemektedir.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (subkutan formülasyon) ile klinik deneyimler

Monoterapi – relaps/refrakter multipl miyelom

Açık etiketli, randomize, faz 3 eşit etkililik çalışması olan MMY3012 çalışmasında, bir proteazom inhibitörü ve bir immünomodülatör ajan da dahil daha önce en az üç basamak tedavi almış olan ya da bir proteazom inhibitörüne (PI) ve bir immünomodülatör ajana (IMiD) çift refrakter olan relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti (1800 mg) ile intravenöz (16 mg/kg) daratumumab tedavilerinin etkililik ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Tedavi kabul edilemez toksisite veya hastalık progresyonu görülünceye kadar devam etmiştir.

Toplam 522 hasta randomize edilmiştir: 263'ü DARZALEX subkutan formülasyon koluna, 259'u ise intravenöz daratumumab koluna. Başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri iki tedavi grubu arasında benzerdi. Medyan hasta yaşı 67'ydi (aralık: 33-92), hastaların %55'i erkek ve %78'si beyaz ırktandı. Medyan hasta kilosu 73'tü (aralık: 29 – 138 kg). Hastalara, daha önce medyan 4 basamak tedavi uygulanmıştı. Hastaların toplam %51'ine daha önce otolog kök hücre nakli (OKHN) uygulanmış; hastaların %100'ü daha önce PI(ler) ve IMiD(ler) ile tedavi edilmiş ve hastaların çoğu PI ve IMiD içeren önceki sistemik tedaviye refrakterdi (%49).

Çalışma, IMWG yanıt kriterlerine (tablo 7) göre genel yanıt oranı (ORR) ve 3. kür 1. günde doz öncesi maksimum Cdeğeri olan ortak birincil sonlanım noktalarını karşılamıştır (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 7: MMY3012 çalışmasının önemli sonuçları

	Subkutan daratumumab (N=263)	İntravenöz daratumumab (N=259)
Birincil sonlanım noktası
Genel yanıt (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)	108 (%41,1)	96 (%37,1)
%95 GA (%)	(%35,1, %47,3)	(%31,2, %43,3)
Yanıt oranları (95% CI)		1,11 (0,89, 1,37)
CR veya daha iyi yanıt, n (%)	5 (%1,9)	7 (%2,7)
Çok iyi kısmi yanıt (VGPR)	45 (%17,1)	37 (%14,3)
Kısmi yanıt (PR)	58 (%22,1)	52 (%20,1)
İkincil sonlanım noktası
İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, n (%)	33 (%12,7)	89 (%34,5)

Progresyonsuz sağkalım, ay
Medyan (%95 GA)	5,59 (4,67, 7,56)	6,08 (4,67, 8,31)
Risk oranı (%95 GA)		0,99 (0,78, 1,26)

Ortalama 29,3 aylık takipten sonra, medyan OS, DARZALEX subkutan formülasyon kolunda 28,2 ay (%95 GA: 22.8, NE) ve intravenöz daratumumab kolunda 25,6 aydı (%95 GA: 22.1, NE).

Düşük vücut ağırlığı olan hastaları da kapsayan güvenlilik ve tolerabilite sonuçları, DARZALEX subkutan formülasyon ve intravenöz daratumumab için bilinen güvenlilik profili ile tutarlılık göstermiştir.

Hastanın tedaviden memnuniyetini değerlendiren bir hasta tarafından bildirilen sonuç anketi olan değiştirilmiş CTSQ'nun sonuçları, DARZALEX subkutan formülasyon uygulanan hastaların intravenöz daratumumab alan hastalara kıyasla tedavilerinden daha memnun olduğunu göstermiştir. Ancak, açık etiketli çalışmalar yanlılığa açıktır.

Multipl miyelomda kombinasyon tedavileri

MMY2040, DARZALEX 1800 mg subkutan formülasyonun etkililiğini ve güvenliliğini aşağıdaki kullanımlarda değerlendiren açık etiketli bir çalışmadır:

Yeni multipl miyelom (MM) tanısı konmuş olan ve nakil için uygun olmayan hastalarda bortezomib, melfalan ve prednizon (D-VMP) ile kombine kullanımda. Bortezomib, ilk 6 haftalık kür için haftada iki kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda (1. kür; 8 doz) ve sonrasında sekiz

adet daha 6 haftalık kür için haftada bir kez 1, 2, 4 ve 5. haftalarda (2-9. kürler; 4 doz/kür) 1,3 mg/m vücut yüzey alanı dozunda subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmıştır. Melfalan 9 mg/m ve prednizon 60 mg/m, 9 adet 6 haftalık kürün (1-9. kürler) 1-4. günlerinde oral yoldan uygulanmıştır. DARZALEX subkutan formülasyonu ile tedaviye, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite görülünceye kadar devam edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim:

Multipl miyelomlu hastalarda önerilen 1800 mg dozda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin biyoyararlanımı 0,012 saat emilim hızı ile %69 olmuş ve pik konsantrasyonlar 70 ila 72 saat sonunda görülmüştür (T). AL amiloidoz hastalarında önerilen 1800 mg dozda mutlak biyoyararlanım hesaplanmamış, emilim hızı sabiti 0,77 gün (%8,31 CV) olmuş ve pik konsantrasyonlar 3 günün sonunda görülmüştür.

Önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti dozu uygulandıktan sonra, ilk dozdan son haftalık doza kadar (8. doz) pik konsantrasyonlar (C) 4,8 misli ve toplam maruziyet (EAA) 5,4 misli artmıştır. DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin en yüksek dip konsantrasyonları, monoterapi ve kombinasyon tedavisinin her ikisi için tipik olarak haftalık dozlama rejimlerinin sonunda gözlenmiştir.

Multipl miyelomlu hastalarda yapılan monoterapi çalışmasında, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan formülasyon uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için 2 haftada bir, sonrasında aylık) ve aynı dozlama planında uygulanan 16 mg/kg intravenöz daratumumab tedavisinden sonra oluşan daratumumab maruziyeti, intravenöz daratumumab için 522 ± 226 µg/mL'ye kıyasla 593 ± 306 µg/mL ortalama ± SD ve %107,93 (%90 GA: 95,74- 121,67) geometrik ortalama oranı ile maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi) ortak birincil sonlanım noktası için eşit etkililik göstermiştir.

Multipl miyelomlu hastalarda, kombinasyon tedavisinde kullanılan 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin 6 adet haftalık dozunu takiben temsili dip konsantrasyonlar, monoterapi olarak kullanılan 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözeltinin değerlerine benzer olmuştur.

Multipl miyelom hastalarında, pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon çalışmasında (MMY3013 çalışması) daratumumab maruziyeti monoterapideki maruziyete benzer olmuş, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için iki haftada bir ve sonrasında aylık olarak) sonra maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi) ortalama ± SD değeri 537±277 μg/mL bulunmuştur.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti monoterapisi ve kombinasyon tedavisi içeren multipl miyelom çalışmalarına ait veriler kullanılarak bir popülasyon PK analizi

gerçekleştirilmiş ve tahmin edilen PK maruziyet tablo 17'de özetlenmiştir.

Tablo 17: Multipl miyelomlu hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon (1800 mg) veya intravenöz daratumumab (16 mg/kg) monoterapisinden sonra oluşan daratumumab maruziyeti

PK parametreler	Kürler	subkutan daratumumab Medyan (5.; 95. yüzdelik dilim)	intravenöz daratumumab Medyan (5.; 95. yüzdelik dilim)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	123 (36; 220)	112 (43; 168)
	2. Kür, son haftalık doz (3. kür 1. gün C)	563 (177; 1063)	472 (144; 809)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	132 (54; 228)	256 (173; 327)
	2. Kür, son haftalık doz	592 (234; 1114)	688 (369; 1061)
EAA (µg/mL•gün)	1. Kür, 1. haftalık doz	720 (293; 1274)	1187 (773; 1619)
	2. Kür, son haftalık doz	4017 (1515; 7564)	4019 (1740; 6370)

AL amiloidozlu hastalarda yapılan AMY3001 kombinasyon çalışmasında, önerilen 1800 mg DARZALEX subkutan formülasyon uygulamasından (8 hafta için haftalık olarak, 16 hafta için 2 haftada bir, sonrasında aylık) sonra oluşan maksimum C(3. kür 1. gün doz öncesi), 597 ± 232 µg/mL ortalama ± SD ile multipl miyelomdaki değere benzer olmuştur.

AL amiloidozlu hastalarda DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti kombinasyon tedavisinden elde edilen veriler kullanılarak, 211 hastaya ait verilerle bir popülasyon PK analizi gerçekleştirilmiştir. Önerilen 1800 mg dozda, hesaplanan daratumumab konsantrasyonları multipl miyelomlu hastalara kıyasla biraz daha yüksek ancak genel olarak aynı aralıkta olmuştur (tablo 17 ve 18).

Tablo 18: AL amiloidozlu hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon (1800 mg) uygulamasından sonra oluşan daratumumab maruziyeti

PK parametreler	Kürler	subkutan daratumumab Medya (5.; 95. yüzdelik dilim)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	138 (86; 195)
	2. Kür, son haftalık doz (3. kür 1. gün C)	662 (315; 1037)
C(µg/mL)	1. Kür, 1. haftalık doz	151 (88; 226)
	2. Kür, son haftalık doz	729 (390; 1105)
EAA (µg/mL•gün)	1. Kür, 1. haftalık doz	908 (482; 1365)
	2. Kür, son haftalık doz	4855 (2562; 7522)

Dağılım:

Daratumumab monoterapisinde dağılım hacminin modelle öngörülen ortalama tahmini santral kompartıman için 5,25 L (%36,9 CV) ve periferik kompartıman (V2) için 3.78 L olarak ve daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde verildiğinde dağılım hacminin modelle öngörülen ortalama tahmini V1 için 4,36 L (%28,0 CV) ve V2 için 2,80 L bulunmuştur. AL amiloidoz hastalarında, subkutan uygulamadan sonra modelle hesaplanan görünür dağılım hacmi 10.8 L'dir (%3,1 CV). Bu bulgular daratumumabın, sınırlı

ekstravasküler doku dağılımı ile vasküler sistemde lokalize olduğuna işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Bir IgG1Ò› mAb olarak, daratumumabın diğer herhangi bir endojen IgG ile aynı şekilde biyotransforme olması beklenir (katabolik yollar yoluyla küçük peptidlere ve amino asitlere indirgenir).

Eliminasyon:

Daratumumab, hedef aracılı klirense özgü paralel doğrusal ve doğrusal olmayan (doyurulabilir) eliminasyon ile konsantrasyona ve zamana bağlı farmakokinetik sergiler. Popülasyon PK modeliyle hesaplanan daratumumabın ortalama klirens değeri daratumumab monoterapisinde 4,96 mL/s (%58,7 CV) ve daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulandığında 4,32 mL/s (%43,5 CV) olarak bulunmuştur. AL amiloidoz hastalarında, subkutan uygulamadan sonra görünür klirens 210 mL/gün (%4,1 CV) olmuştur. Doğrusal eliminasyon ile ilişkili yarılanma ömrü için modele dayalı geometik ortalama, daratumumab monoterapisinde 20,4 gün (%22,4 CV), daratumumab pomalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulandığında 19,7 gün (%15,3 CV) ve AL amiloidozlu hastalarda 27,5 gün (%74,0 CV) olmuştur. Monoterapi ve kombinasyon rejimleri için, kararlı duruma önerilen doz ve dozlama planı (1800 mg; 8 hafta için haftada bir, 16 hafta için 2 haftada bir ve sonrasında 4 haftada bir) ile 4 haftada bir dozlama dönemine başlandıktan yaklaşık 5 ay sonra ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar

Yaş ve cinsiyet

Monoterapi veya çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalardaki (33-92 yaş) popülasyon PK analizlerine dayanarak, yaşın daratumumab farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Hastalar için yaşa dayalı bireyselleştirme gerekli değildir.

Cinsiyetin multipl miyelomlu hastalarda PK parametresi üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmuş, fakat AL amiloidozlu hastalarda olmamıştır. Kadınlarda erkeklerden biraz daha yüksek maruziyet gözlenmiş ancak maruziyet farkı klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Hastalar için cinsiyete dayalı bireyselleştirme gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon ile resmi çalışmalar yürütülmemiştir. DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da çeşitli kombinasyon terapileri alan hastalarda önceden var olan böbrek fonksiyonu verilerine dayanılarak popülasyon PK analizleri gerçekleştirilmiş ve böbrek yetmezliği olan hastalar ile böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında daratumumab maruziyeti yönünden klinik olarak önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda DARZALEX subkutan formülasyon ile resmi çalışmalar yürütülmemiştir.

Daratumumab subkutan formülasyon monoterapisi veya çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalarda popülasyon PK analizleri gerçekleştirilmiştir. Normal hepatik fonksiyonları olan hastalar ile hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar arasında daratumumab maruziyetinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. İlgili popülasyonlar için anlamlı sonuçlara varmak için orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan çok az hasta mevcuttur.

Irk

DARZALEX subkutan formülasyon monoterapisi ya da çeşitli kombinasyon tedavileri alan hastalarda yürütülen popülasyon PK analizlerine dayanarak, daratumumaba maruziyet ırklar arasında benzerdi.

Vücut ağırlığı

DARZALEX 1800 mg subkutan formülasyonun monoterapi olarak sabit dozlu uygulaması ile tüm vücut ağırlığı alt grupları için yeterli maruziyet elde edilmiştir. Multipl miyelomlu hastalarda, düşük vücut ağırlığı alt grubunda (≤65 kg) ortalama 3. kür 1. gün Cdeğeri intravenöz daratumumab alt grubuna kıyasla %60 daha yüksek ve daha yüksek vücut ağırlığı (>85 kg) alt grubunda ise %12 daha düşük olmuştur. Vücut ağırlığı >120 kg olan bazı hastalarda, azalmış etkililiğe neden olabilen daha düşük maruziyet gözlenmiştir. Ancak bu gözlem, sınırlı sayıda hastaya dayanır.

AL amiloidoz hastalarında, vücut ağırlıkları arasında Ciçin anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Şempanzelerde daratumumab ile ve sinomolgus maymunlarda temsili anti-CD38 antikoru ile yapılan çalışmalardan toksikoloji verileri elde edilmiştir. Kronik toksisite testi gerçekleştirilmemiştir.

Daratumumabın karsinojenik potansiyelini belirlemek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Daratumumabın üreme ve gelişim üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek ya da erkek veya kadınlarda fertilite üzerindeki potansiyel etkilerini belirlemek için hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Rekombinant insan hiyalüronidazı için karsinojenisite, genotoksisite ya da fertilite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Maymunlara 39 hafta boyunca haftada 22,000 U/kg dozda subkutan yoldan (insan dozunun 12 katı) verilen hiyalüronidazın üreme dokuları ve fonksiyonu üzerinde bir etkisi ve sistemik maruziyeti gözlenmemiştir. Hiyalüronidaz, endojen insan hiyalüronidazının rekombinant bir formu olduğundan, fertilite üzerinde etki, karsinojenisite ya da mutagenez beklenmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat L-metiyonin

Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6'da belirtilenler dışındaki diğer maddelerle birlikte kullanılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon 1 yıl

6.3. Raf ömrü

Hazırlanmış enjektör

Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi, 30°C'ye (86°F) kadar ortam sıcaklığında ve ortam ışığında 4 saat süreyle gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, açma yöntemi mikrobik kontaminasyon riskini önlemediği sürece, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasında saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2°C-8°C). Dondurulmaz.

Işıktan korumak için, orijinal ambalajında saklayınız.

Tıbbi ürünün açıldıktan sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1800 mg daratumumab içeren elastomerik ve flip-off alüminyum kapaklı tip 1 cam flakon içerisinde 15 mL çözelti. Ambalaj büyüklüğü 1 flakondur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti tek kullanımlıktır ve kullanıma hazırdır.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, berrak ila opalesan ve renksiz ila sarı renkli bir çözelti olmalıdır. Opak partiküller, renk değişimi veya başka yabancı partiküller mevcut ise, çözelti kullanılmaz.

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti, polipropilen veya polietilen enjektör materyali; polipropilen, polietilen veya polivinil klorür (PVC) subkutan infüzyon setleri ve paslanmaz çelik transfer ve enjeksiyon iğneleri ile geçimlidir.

Açılmamış flakon

DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti flakonu buzdolabından (2°C-8°C) çıkarılır ve ortam sıcaklığına (15°C-30°C) gelmesi beklenir. Delinmemiş flakon, ışıktan korunması için orijinal ambalajı içerisinde maksimum 24 saat süreyle ortam sıcaklığı ve ortam ışığı koşullarında saklanabilir. Doğrudan güneş ışığından uzak tutun. Çalkalanmaz.

Hazırlanmış enjektör

Dozlama enjektörü kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda hazırlanır. Flakondan enjektöre aktarıldıktan sonra DARZALEX subkutan enjeksiyonluk çözelti ortam sıcaklığı ve ortam ışığında 4 saat süreyle saklanır (bkz. Bölüm 6.3).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�lerine uygun olarak imha edilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.