4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Akut miyokard enfarktüsünün trombolitik tedavisi:

90 dakikalık (hızlandırılmış) doz rejimi (Bkz. Bölüm 4.2.): Tedaviye semptomların başlangıcını izleyen 6 saat içinde başlanabilen hastalarda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

ACTILYSE semptomların başlangıcından sonra mümkün olan en erken zamanda uygulanmalıdır. Aşağıdaki doz kılavuzları geçerlidir.

Akut miyokard enfarktüsü

Pozoloji

Tedaviye, semptomların başlangıcını izleyen 6 saat içinde başlanabilen akut miyokard

enfarktüsü hastalarında, 90 dakikalık (hızlandırılmış) doz rejimi Vücut ağırlığı (va) ≥65 kg olan hastalarda:

	Alteplaz konsantrasyonuna göre uygulanması gereken hacim
	1 mg/mL	2 mg/mL
İntravenöz bolus olarak 15 mg, hemen sonrasında ise	15 mL	7,5 mL
İlk 30 dakika boyunca sabit hızla infüzyon şeklinde 50 mg, hemen sonrasında ise	50 mL	25 mL
60 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 35 mg, maksimum toplam doz olan 100 mg'a ulaşıncaya kadar	35 mL	17,5 mL

Vücut ağırlığı <65 kg olan hastalarda toplam doz, aşağıdaki tablo doğrultusunda vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır:

	Alteplaz konsantrasyonuna göre uygulanması gereken hacim
	1 mg/mL	2 mg/mL
İntravenöz bolus olarak 15 mg, hemen sonrasında ise	15 mL	7,5 mL
İlk 30 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 0,75 mg/kg vücut ağırlığı (va), hemen sonrasında ise	0,75 mL/kg va	0,375 mL/kg va
60 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı (va)	0,5 mL/kg va	0,25 mL/kg va

4.3. Kontrendikasyonlar

Akut miyokard enfarktüsü, akut masif akciğer embolisi ve akut iskemik inme için

4.3. Kontrendikasyonlar

ACTILYSE, aşağıdakiler gibi kanama riski yüksek olan olgularda kontrendikedir:

Halen var olan veya son 6 ay içindeki önemli kanama bozukluğu

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik ilaçların izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri

numarası hasta dosyasına net bir şekilde kaydedilmelidir.

Alteplaz ürününün uygun yitiliği dikkatle ve amaçlanan kullanım doğrultusunda seçilmelidir. Alteplazın 2 mg' lık yitiliği, akut miyokard enfarktüsü, akut masif pulmoner embolizm veya akut iskemik inme (masif doz altı riski nedeniyle) için endike değildir. Bu endikasyonlarda, sadece 10 mg, 20 mg veya 50 mg'lık preparatları endikedir.

Trombolitik / fibrinolitik tedavi uygun izleme yapılmasını gerektirir. ACTILYSE, yalnızca trombolitik tedavilerin kullanımı konusunda eğitimli ve deneyimli ve bu kullanımın izlenmesi için imkanları olan doktorların sorumluluğu ve takibi altında kullanılmalıdır. ACTILYSE uygulanırken, standart resussitasyon ekipmanının ve farmakoterapinin her türlü koşulda hazır bulundurulması önerilmektedir.

Aşırı duyarlılık

ACTILYSE uygulaması ile ilişkili olarak immün sistemin aracılık ettiği hipersensitivite reaksiyonları, etkin madde alteplaza veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ortaya çıkabilir. Tedaviden sonra, rekombinant insan doku-tipi plazminojen aktivatör molekülüne karşı kalıcı bir antikor oluşumu gözlenmemiştir. ACTILYSE' in tekrar kullanılması konusunda sistematik bir deneyim bulunmamaktadır.

İmmünolojik olmayan mekanizmalar aracılığıyla da hipersensitivite ortaya çıkma riski vardır.

Anjiyoödem, ACTILYSE ile bildirilen en yaygın hipersensitivite reaksiyonudur. Bu risk, akut iskemik inme endikasyonunda ve/veya birlikte uygulanan ADE inhibitörleri ile artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Onaylı herhangi bir endikasyon için tedavi gören hastalar, infüzyon sırasında ve infüzyondan sonraki 24. saate kadar anjiyoödem açısından izlenmelidir.

Eğer şiddetli bir hipersensitivite reaksiyonu (örneğin, anjiyoödem) ortaya çıkarsa, infüzyon durdurulmalı ve derhal uygun tedaviye başlanmalıdır. Bu tedavi entübasyonu da kapsayabilir.

Hemoraji

ACTILYSE tedavisi ile karşılaşılan en yaygın komplikasyon kanamadır. Pıhtılaşma veya trombosit fonksiyonunu etkileyen diğer etkin maddelerin eş zamanlı kullanılması kanamaya katkıda bulunabilir. ACTILYSE tedavisi sırasında fibrin lizisi olduğundan, son ponksiyon yerlerinden kanama oluşabilir. Bu nedenle, trombolitik tedavi sırasında tüm olası kanama yerlerinin (kateter takılması, arteriyel veya venöz ponksiyon cut-down ve iğne yerleri dahil) dikkatle izlenmesi gerekir. ACTILYSE kullanımı sırasında, rijid kateterlerin kullanılmasından, intramusküler enjeksiyonlardan ve hastaya gereksiz müdahaleden kaçınmak gereklidir.

Potansiyel olarak tehlikeli bir kanama oluşursa (özellikle serebral kanama durumunda), fibrinolitik tedavi kesilmeli ve eş zamanlı heparin tedavisine de derhal son verilmelidir. Bununla birlikte, genel olarak, kısa yarılanma ömrü ve sistemik pıhtılaşma faktörleri üzerindeki minimal etki nedeniyle pıhtılaşma faktörlerinin yerine konulması gerekli değildir. Hastalardaki kanamaların çoğu, trombolitik ve antikoagülan tedavinin kesilmesi, hacim

replasmanı ve yapısı bozulmuş damara uygulanan manuel basınçla kontrol edilebilir. Kanamanın başlangıcından itibaren 4 saat içinde heparin uygulanmış ise protamin kullanılması düşünülmelidir. Bu konservatif önlemlere cevap vermeyen az sayıdaki hastada, transfüzyon ürünlerinin dikkatle irdelenerek kullanılması endike olabilir. Kriyopresipitat, taze donmuş plazma ve trombosit transfüzyonu, her uygulama sonrasında klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri tekrarlanarak düşünülmelidir. Kriyopresipitat infüzyonunda arzu edilen hedef fibrinojen düzeyi 1 g/L'dir. Antifibrinolitik ajanlar hemorajiye yaklaşımda son seçenek olmalıdır.

Yaşlı hastalarda intrakraniyal hemoraji riski artmaktadır, dolayısıyla bu hastalarda risk / yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Bütün trombolitik ajanlarda olduğu gibi, özellikle aşağıdaki tablolara sahip hastalarda, beklenen terapötik yarar olası riske karşı özellikle dikkatle tartılmalıdır:

Biyopsiler, büyük damarlara ponksiyon, intramusküler enjeksiyonlar, resüsitasyon

amacıyla kalp masajı gibi, son dönemde geçirilmiş küçük travmalar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Akut miyokard enfarktüslü hastalara sıklıkla uygulanan ilaçlar ve ACTILYSE ile sistematik

bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Koagülasyon/trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlar

Kumarin türevleri, oral antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, fraksiyone edilmemiş heparin ya da düşük molekül ağırlıklı heparin veya koagülasyon ile etkileşen etkin maddeler (ACTILYSE tedavisinden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki ilk 24 saat içinde) uygulandığında, kanama riski artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3.).

ADE inhibitörleri

ADE inhibitörleriyle eşzamanlı tedavi, bir hipersensitivite reaksiyonu gelişmesi riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

GPIIb/IIIa antagonistlerinin birlikte kullanılması kanama riskini artırır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

‌

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Özel veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Alteplazın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

İnsan dozlarından daha yüksek alteplaz dozlarıyla hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar, ilacın bilinen farmakolojik aktivitesine sekonder olarak fetal immatürite ve/veya embriyotoksisite göstermiştir. Alteplaz teratojenik olarak kabul edilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Yaşamı tehdit edici akut hastalık durumlarında yarar, potansiyel riske karşı değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Alteplazın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ve alteplazın hayvan sütüne

geçmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

ACTILYSE emziren bir kadın için kullanıldığında dikkatli olunmalıdır ve ACTILYSE kullanımından sonraki ilk 24 saat içinde emzirmenin kesilip kesilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

ACTILYSE için fertilite ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Alteplaz ile yürütülen klinik dışı çalışmalar fertilite üzerinde advers bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özel veri bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ACTILYSE ile ilişkili en sık görülen advers reaksiyon, hematokrit ve / veya hemoglobin

değerlerinde düşüşe neden olan farklı formlarda kanamadır.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, sıklık ve sistem-organ sınıflamasına göre gruplandırılmıştır. Sıklık grupları aşağıda belirtilen şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (a‰¥1/10); yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İnme endikasyonunda advers reaksiyon olarak intraserebral/intrakraniyal kanama ve yanı sıra akut miyokard enfarktüsü endikasyonunda reperfüzyon aritmilerinin dışında, ACTILYSE'in akut masif pulmoner embolizm ve akut iskemik inme endikasyonlarındaki kalitatif ve kantitatif advers reaksiyon profilinin, akut miyokard enfarktüsü endikasyonundaki profilden farklı olduğunu düşündürecek hiçbir tıbbi neden bulunmamaktadır.

Tablo 1 Akut miyokard enfarktüsü, akut masif pulmoner embolizm ve akut iskemik inmede advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyon
Kanama
Çok yaygın	İntraserebral kanama, akut iskemik inme tedavisinde majör advers reaksiyonu oluşturmaktadır Bu tablodakiler dahil tüm hemorajiler (örneğin, intrakraniyal hemoraji ve intrakraniyal olmayan hemoraji)
Yaygın	Akut miyokard enfarktüsü ve akut masif pulmoner embolizm tedavisinde intraserebral kanama (serebral hemoraji, serebral hematom, hemorajik inme, inmenin hemorajik transformasyonu, intrakraniyal hematom, subaraknoid hemoraji gibi) Farenjiyal hemoraji Gastrointestinal kanama (gastrik kanama, gastrik ülser kanaması, rektal kanama, hematemez, melena, ağızda kanama, diş eti kanaması gibi) Ekimoz Ürogenital kanama (hematüri, idrar yolunda kanama gibi) Enjeksiyon bölgesinde kanama (ponksiyon yerinde hemoraji, kateter bölgesinde hematom, kateter bölgesinde hemoraji)
Yaygın olmayan	Pulmoner kanama (hemoptizi, hemotoraks, solunum yolu kanaması gibi) epistaksis Kulakta kanama
Seyrek	Gözde kanama perikardiyal kanama Retroperitoneal kanama (retroperitoneal hematom gibi)
Bilinmiyor***	Parenkimatöz organlarda kanama (hepatik hemoraji gibi)
Bağışıklık sistemi hastalıkları*
Seyrek	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, döküntü, ürtiker, bronkospazm, anjiyoödem, hipotansiyon, şok)*
Çok seyrek	Şiddetli anaflaksi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek	Sıklıkla eş zamanlı iskemik ya da hemorajik serebrovasküler olaylara bağlı olarak, sinir sistemine ilişkin olaylar (örneğin, epileptik nöbetler, konvülsiyon, afazi, konuşma bozukluğu, deliryum, akut beyin sendromu, ajitasyon, konfüzyon, depresyon,

	psikoz)
Kardiyak hastalıklar**
Çok yaygın	Rekürran iskemi / angina pektoris, hipotansiyon ve kalp yetmezliği / pulmoner ödem
Yaygın	Kardiyojenik şok, kardiyak arest ve re-enfarktüs
Yaygın olmayan	Reperfüzyon aritmileri (aritmi, ekstrasistoller, birinci dereceden atriyoventriküler bloktan tam AV bloka kadar, atriyal fibrilasyon / flatter, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler taşikardi / fibrilasyon, elektromekanik dissosiasyon [EMD] gibi) Mitral regurjitasyon, pulmoner embolizm, diğer sistemik embolizm / serebral embolizm, ventriküler septal defekt
Vasküler hastalıklar
Seyrek	İlişkili organlara göre sonuçlara yol açan embolizm
Gastrointestinal hastalıklar
Seyrek	Bulantı
Bilinmiyor***	Kusma
Araştırmalar
Yaygın olmayan	Kan basıncında düşme
Bilinmiyor***	Vücut ısısında yükselme
Yaralanma ve zehirlenme
Bilinmiyor***	Yağ embolizmi (kolesterol kristali embolizasyonu); ilişkili organlara göre sonuçlara yol açar
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Bilinmiyor***	Kan nakli (gerekli)

*Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5

**Kardiyak hastalıklar

Diğer trombolitik ajanlarda olduğu gibi, yukarıda ilgili bölümün altında açıklanan olaylar, miyokard infarktüsü ve / veya trombolitik uygulama sekeli olarak bildirilmiştir. Bu kardiyak olaylar yaşamı tehdit edici olabilir ve ölümle sonuçlanabilir.

***Sıklık derecesi hesabı

Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde gözlemlenmiştir. %95 kesinlik ile sıklık kategorisi "seyrek" 'den daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. 8299 hastanın klinik çalışma veri tabanında bu advers ilaç reaksiyonu oluşmadığından tam sıklık tahmini mümkün değildir.

İnme (intrakranyal kanama dahil) ve diğer ciddi kanama olayları yaşayan hastalarda ölüm ve kalıcı sakatlık bildirilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Eğer maksimum önerilen doz aşılırsa, intrakraniyal kanama riski artar.

Her ne kadar göreceli olarak fibrin-spesifik ise de, doz aşımından sonra fibrinojende ve diğer pıhtılaşma komponentlerinde klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkabilir.

Tedavi

Olguların çoğunda, ACTILYSE tedavisi sonlandırıldıktan sonra bu faktörlerin fizyolojik olarak yenilenmesini beklemek yeterlidir. Eğer, yine de şiddetli kanama görülecek olursa, taze donmuş plazma infüzyonu önerilir ve gerekirse sentetik antifibrinolitikler verilebilir.