Penisilin tedavisi sırasında ciddi ve bazen fatal aşırı duyarlık reaksiyonları oluşabilir. Bu durumun paranteral tedavide ortaya çıkma olasılığı oral tedaviden daha fazladır. Söz konusu belirtileri önlemek için hastanın anamnezi dikkatle alınmalı; penisiline, sefalosporinlere ve diğer alerjenlere duyarlı olup olmadığı, alerjik hastalıklara yakınlığı soruşturulmalıdır. Bununla birlikte olumsuz anamnez bulgusu halinde ender de olsa yukarıda belirtilen aşırı duyarlılık belirtilerinin ortaya çıkabileceği göz önünde tutulmalıdır. Özellikle yüksek doz uygulanan uzun süreli penisilin tedavisi görenlerde renal ve hematopoetik fonksiyonlar periodik olarak kontrol edilmelidir. Hayati tehdit eden akut anafilaksi belirtilerinde sıra ile pressör aminler kortikosteroidler uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi sırasında mantar gibi penisiline duyarlı olmayan mikroorganizmaların gelişebileceği göz önünde tutulmalıdır. Süperenfeksiyon belirtilerin ortaya çıkması halinde uygun önlemler alınmalıdır. Streptokok enfeksiyonlarında tedavi en az 10 gün sürmelidir. Yüksek dozda İ.V. uygulamalarda ilaç çok yavaş enjekte edilmelidir. Aksi taktirde içerdiği potasyumdan dolayı elektrolit dengesizlikleri ortaya çıkabilir.
