İlaca bağlı istenmeyen etki insidansı çok düşüktür (<%1). Enzim replasman tedavisi uygulanan hastalarda nadiren diyare, konstipasyon, midede rahatsızlık, bulantı ve deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bununla birlikte, pankreas dış salgı yetmezliğinin normal semptomlarından ve sıklıkla aynı anda ilaç kullanılmasından ötürü bu etkilerin pankreatinin ilaca-bağlı etkileri olduğu kesin olarak kanıtlanmamıştır.
Kistik fibrozu olan ve yüksek dozda pankreas enzim replasmanı uygulanan çocuklarda ileo-çekumda daralma, kolon genişlemesi ve kolit vakaları bildirilmiştir. Vaka kontrol çalışmalarında Kreon ile fibrozal kolonopati görülmesi arasında ilişki bulunduğuna dair hiçbir bulguya rastlanmamıştır.
Önlem olarak, özellikle hastaya verilen doz 10 000 birim lipaz/kg/gün dozun üzerinde olduğunda, kolon tahribatı olasılığının elimine edilmesi için olağandışı abdominal semptomlar ya da abdominal semptom değişiklikleri takip edilip incelenmelidir.
