Birçok diğer ilaç gibi, sodyum valproat nöroleptiklerin, monoaminoksidaz inhibitörlerinin ve diğer antidepresanların etkilerini güçlendirebilir. Valproatın enzim indükleyici etkisi, diğer bazı antikonvülsanlarınkinden daha azdır ve oral kontraseptif ajanlarla bir sorun teşkil etmez. Antikoagülanlarla ve antikoagülan özelliği olan ürünlerle (salisilatlar ve varfarin gibi) uygulamada dikkat edilmelidir. Asetilsalisilik asit, plazma proteinlerine bağlanma yerinde valproat ile yer değiştirebilir ve daha yüksek serbest valproat düzeylerine neden olur. Valproat, varfarinin proteinlere bağlanmasını azaltabilir, fakat klinik olarak önemli etkilere yol açmayabilir.
Fenitoin düzeyleri valproat tarafından etkilenebilir ve bunların plazma düzeyleri izlenmelidir; toplam düzeylerde bir başlangıç azalmasını takiben, özellikle serbest şekli artabilir. Fenobarbital ile birlikte kullanıldığında, fenobarbital kan konsantrasyonunu yükseltebilir; mümkün olduğunda fenobarbitalin dozajı azaltılmalıdır. Valproat lamotrijin metabolizmasını inhibe edebilir ve yarılanma ömrünü uzatır; birlikte kullanıldığında lamotrijin dozu azaltılmalıdır. Diğer antikonvülsanlarla birlikte kullanıldığında dozaj ayarlaması gerekebilir. Simetidinin (fakat ranitidin değil) ve eritromisinin, valproat yarı ömrünü uzatabildiğine ve valproat klerensini azaltabileceğine ve ayrıca meflokinin valproat serum düzeylerini azaltabileceğine dair bulgular vardır. Valproat emilimi kolestiramin varlığında azalabilir. Santral sinir sistemi depresanları ve alkolle birlikte kullanıldığında santral depresan etkiler artar. Aspirin, karbamazepin ve dikumarol gibi ilaçlar valproik asidin serum düzeylerinin değişmesine neden olur. Fenobarbital, primidon ve klorazepamla birlikte kullanılmaz. Fenitoinle birlikte kullanıldığında yeniden doz ayarlanması yapılmalıdır.
