Her bir tablet 4 mg rosiglitazona eşdeğer rosiglitazon maleat içerir. Ayrıca boyar madde olarak titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit (E172) ve kırmızı demir oksit (E172) içerir.
Farmakodinamik özellikleri: Antidiyabetik ajanlardan tiazolidindion sınıfının bir elemanı olan rosiglitazon insulin duyarlılığını geliştirerek glisemik kontrolü sağlar. Rosiglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör-gamanın (PPARγ) yüksek düzeyde seçici ve etkin bir agonistidir. PPAR reseptörleri, insanlarda adipoz doku, iskelet kası ve karaciğer gibi insülin etkisinin kilit hedefi olan dokularda bulunurlar. PPARγ nükleer reseptörlerinin aktivasyonu, glukoz üretiminin, taşınmasının ve kullanımının kontrolünde rol oynayan ve insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunu düzenler. Buna ek olarak, PPARγ’ya yanıt veren genler ayrıca yağ asidi metabolizmasının düzenlenmesinde de görev alırlar. Adipoz doku, iskelet kası ve karaciğer gibi insülin rezistansının yüksek olduğu bölgelerde insülin duyarlılığını artırarak glisemik kontrol sağlar. İnsülin rezistansı tip 2 diyabet patogenezini karakterize eden özelliktir. Rosiglitazon kandaki glukoz miktarını azaltarak, insülinin dokularda kullanımını artırarak ve serbest yağ asitlerini dolaşımdan uzaklaştırarak metabolik kontrol sağlar. Yapılan klinik çalışmalarda günde 4-8 mg uygulanan rosiglitazon monoterapisinden sonra başlangıçta glukoz seviyesi kademeli olarak düşmüştür ve hipoglisemiye neden olmamıştır. Tedaviye başlanmasından sonra bir hafta içinde açlık plazma glukoz seviyesinde azalma görülür ancak terapötik etkinin oluşması 6-8 hafta sürebilir. Monoterapi olarak günde 8 mg rosiglitazon kullanan hastalarda, bölünmüş dozlarla rosiglitazon uygulanması glisemik kontrolü artırmıştır. Diğer antihiperglisemik ajanlarda olduğu gibi rosiglitazon ile glisemik kontrol sağlanması hastaların kilolarında ufak artışlara neden olmuştur. Tip 2 diyabet hastalarında günde 1 ya da 2 defa rosiglitazonun monoterapi olarak ya da diğer oral antidiyabetik ajanlarla birlikte alınması glisemik kontrolda (açlık plazma glukoz seviyeleri ve HbA1c) uzun vadeli ve kalıcı gelişme sağlamıştır. Rosiglitazon tedavisi açlık ve tokluk glukoz ve glikozillenmiş hemoglobin seviyelerinde önemli bir azalma sağlar. Rosiglitazonun sülfonilüre veya metformin ile beraber uygulanması farklı fakat tamamlayıcı etki mekanizmalarından dolayı tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolda sinerjik iyileşme sağlar. Rosiglitazonun etki mekanizmasına bağlı olarak glisemik kontrolda artış serum insülin seviyesinde düşüşe eşlik eder. Buna ek olarak kardiyovasküler risk faktörü sayılan haberci insülin seviyesinde de düşüş sağlanır. Serbest yağ asitlerindeki azalma rosiglitazon tedavisinin önemli bir özelliğidir. Farmakokinetik özellikler: Rosiglitazonun maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve eğri altındaki alanı (AUC), terapötik doz aralığında, doz ile orantılı olarak artmaktadır (Tablo 1). Yarılanma ömrü, dozdan bağımsız olarak 3 ila 4 saattir. Tablo 1. Tek Oral Dozu Takiben, Rosigilitazonun Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreleri (n=32) CL/F = Oral Klerens Absorpsiyon: Rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı %99’dur. Pik plazma konsantrasyonlarına dozun alınımından 1 saat sonra ulaşılır. Rosiglitazonun yemek ile birlikte alınması AUC dağılımını etkilememiştir ancak Cmaks’da yaklaşık %28’lik bir düşüş ve Tmaks’da bir gecikme (1.75 saat) meydana gelmiştir. Bu değişimler klinik olarak önemli değildir. Bu yüzden Avandia, yemeklerle birlikte ya da aç karnına uygulanabilir. Dağılım: Rosiglitazonun ortalama oral dağılım hacmi (Vss/F), popülasyonun farmakokinetik analizine dayanılarak, yaklaşık 17.6 litredir (%CV=%30). Rosiglitazonun, başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99.8’dir. Metabolizma: Rosiglitazon, idrarda değişmeden atılan ana maddesi olmaksızın tam olarak metabolize olmaktadır. Ana metabolik yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyonu takiben sülfat ve glukuronik asitle konjuge olmasıdır. Dolaşımdaki bütün metabolitler, ana maddeden çok daha az etkindir ve bu yüzden rosiglitazonun insülin
Avandia, tip 2 diyabet (insüline bağlı olmayan diabetes mellitus) tedavisinde endikedir. Rosiglitazon diyet ve egzersizin yeterli olmadığı durumlarda monoterapi olarak ya da tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolu iyileştirmek için sülfonilüre ve metformin ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Avandia, yine, yalnızca diyet, egzersiz ve Avandia’nın ya da yalnızca diyet, egzersiz ve insülinin yeterli glisemik kontrol sağlamadığı tip 2 diyabet hastalarında, insülin ile kombine kullanımda endikedir.
Tip 2 diyabetin tedavisi diyet kontrolünü içermelidir. Diyabetik hastanın uygun biçimde tedavi görmesi için kalori kısıtlaması, kilo kaybı, ve egzersiz zorunludur çünkü bunlar insülin duyarlılığını artırırlar. Bu, sadece tip 2 diyabetin primer tedavisi açısından değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürekliliği için de önemlidir. Avandia ile tedaviye başlamadan önce, zayıf glisemik kontrolün sekonder nedenleri, örneğin enfeksiyon, araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.
Avandia, bu ürüne veya bileşenlerinin herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda kontrendikedir.
Genel Etki mekanizmasına bağlı olarak, Avandia sadece insülin varlığında etkilidir. Bu yüzden Avandia tip 1 diyabet hastalarında ya da diyabetik ketoasidoz tedavisinde kullanılmamalıdır. Avandia’yı diğer oral hipoglisemik ajanlarla kombine kullanan hastalarda hipoglisemi riski olabilir ve beraber kullanılan ajanın dozunun azaltılması gerekebilir.
Ovülasyon: Avandia, diğer tiazolidindionlar gibi, insülin direnci olan premenopoz ve anovülator kadınlarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir.
İnsülin duyarlılığının gelişmesinin bir sonucu olarak bu hastalar uygun kontraseptif kullanmadıkları takdirde gebe kalma riski ile karşılaşabilirler.
Preklinik çalışmalarda hormonal dengesizlikler görülmüş olsa da, bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Eğer beklenmeyen bir menstürel fonksiyon bozukluğu oluşursa Avandia tedavisine devam etmenin yararları tekrar gözden geçirilmelidir.
Kalp Yetmezliği / Ödem Preklinik çalışmalarda, rosiglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar, plazma hacminde genişlemeye ve preload sebepli kardiyak hipertrofisine neden olmuştur. Tip 2 diyabetli hastalarda, sol ventrikül kütlesinde %10’luk ya da daha fazla bir değişimi saptamak amacıyla yapılan iki ekokardiyografi çalışmasında, 148 haftalık 8 mg rosiglitazon tedavisini takiben kardiyak yapı ya da fonksiyonda zararlı düzeyde bir değişiklik saptanmamıştır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar [New York Heart Association (NYHA) Sınıf III, IV ve akut kalp yetmezliği], rosiglitazonun klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir. Beklenen potansiyel fayda, olası riskten fazla değilse, Avandia bu hastalarda endike değildir. Avandia ile erken pazarlama sonrası deneyimlerde, potansiyel olarak hacim artışı ile ilişkili advers olaylar (örneğin konjestif kalp yetmezliği ve pulmoner ödem) bildirilmiştir. Tiazolidindionlar konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilen sıvı retansiyonuna neden olur. Sıvı retansiyonu çok nadir olarak hızlı ve fazla kilo artışına neden olabilir. Kalp yetmezliği riski taşıyan hastaların (özellikle insülin kullananlar) kalp yetmezliği belirti ve semptomları takip edilmelidir.
Hastaların Bilgilendirilmesi
Hastalar şu konuda bilgilendirilmelidir: Tip 2 diyabetin tedavisi diyet kontrolünü içermelidir. Kalori kısıtlaması, kilo kaybı, ve egzersiz diyabetik hastanın uygun biçimde tedavi görmesi için gereklidir çünkü bunlar insülin duyarlılığını artırırlar. Bu, sadece tip 2 diyabetin primer tedavisi açısından değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürekli olması için de önemlidir. Avandia yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir. Avandia diğer hipoglisemik ajanlarla kombine olarak kullanılırken, hastalara ve onların aile bireylerine hipogilsemi riski, semptomları, tedavisi ve gelişimini kolaylaştıran koşullar açıklanmalıdır. Avandia kullanımı, insülin direnci gösteren premenopoz ve anovülator kadınlarda, ovülasyonun yeniden başlamasına neden olabilir. Bu yüzden, kontraseptif araçların kullanımı düşünülmelidir. Avandia tedavisi sırasında, hızlı kilo artışı, ödem, nefes darlığı ya da başka kalp yetmezliği semptomları gösteren hastalar, bu semptomları derhal doktorlarına bildirmelidirler.
Böbrek yetmezliği olan hastalar: Az ve orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarla ilgili yeterli veri olmadığından Avandia bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Düşük karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A, skor 6’dan az) doz ayarlamasına gerek yoktur. Farmakokinetik değerlerdeki farklılık ve bu konuda tecrübelerin sınırlı olması göz önüne alınarak şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B/C, skor 6’dan yüksek) Avandia kullanımı önerilmez. Rosiglitazon ile tedavi edilen hastalarda karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edi
Klinik çalışmalarda, yaklaşık 4600 kadar tip 2 diyabetli hasta Avandia ile tedavi edilmiştir, bunlardan 3300 tanesi 6 ay ya da daha fazla, 2000 tanesi ise 12 ay ya da daha fazla bu tedaviyi sürdürmüştür. Klinik çalışmalarda, Avandia monoterapisi sırasında bildirilen advers olayların sayısı ve tipi Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2: Avandia Monoterapi Tedavisi Gören Hastalar Üzerinde Gerçekleştirilen Çift Kör Klinik Çalışmalarda Bildirilen Advers Olaylar (Tüm Tedavi Gruplarında %5 ya da daha yüksek)
|
Üst solunum yolu enfeksiyonu |
9.9 |
8.7 |
8.9 |
7.3 |
|
Yara |
7.6 |
4.3 |
| Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar İn-vitro ilaç metabolizması çalışmaları, rosiglitazonun, majör sitokrom P450 enzimlerinin hiç birini, klinik olarak önemli konsantrasyonlarda inhibe etmediğini ortaya koymuştur.
İn vitro veriler rosiglitazonun başlıca CYP2C8 ile ve minör olarak da 2C9 ile metabolize edildiğini göstermiştir. Avandia’nın (günde 2 defa 4 mg), başlıca CYP3A4 tarafından metabolize edilen nifedipin ve oral kontraseptiflerin (etinilestradiol ve noretindron) farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığı gözlenmiştir.
Gliburid: 7 gün boyunca gliburid ile (günde 3.75 ila 10 mg) birlikte alınan Avandia (günde 2 kez 2 mg), gliburid ile stabilize edilmiş diyabetik hastaların 24 saatlik ortalama sabit durum plazma glukoz konsantrasyonlarını değiştirmemiştir.
Metformin: Avandia (günde 2 kez 2 mg) ve metforminin (günde 2 kez 500 mg) sağlıklı gönüllülerde 4 gün boyunca birlikte kullanımı, metformin ya da rosiglitazonun sabit durum farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki yapmamıştır.
Akarboz: Akarbozun (günde 3 kez 100 mg) sağlıklı gönüllülerde 7 gün boyunca birlikte kullanımı, Avandia’nın tek oral dozunun farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki yapmamıştır.
Digoksin: Avandia’nın (günde bir kez 8 mg) 14 gün boyunca tekrarlanan oral kullanımı, digoksinin (günde bir kez 0.375 mg) sağlıklı gönüllülerdeki sabit durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Varfarin: Avandia’nın tekrarlanan dozu, varfarin enantiomerlerinin sabit durum farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etki yapmamıştır.
Etanol: Avandia tedavisi gören tip 2 diyabet hastalarında, orta seviyelerde alkol kullanımı akut hipoglisemi riskini artırmamıştır.
Ranitidin: Ranitidin ile ön tedavi, (4 gün boyunca, günde 2 kez 150 mg) sağlıklı gönüllülerde, rosiglitazonun tek oral ya da intravenöz dozlarının farmakokinetiklerini değiştirmemiştir. Bu sonuçlar, gastrointestinal pH seviyesindeki artışların eşlik ettiği koşullarda, oral rosiglitazonun absorpsiyonunun değişmediğini ortaya koymuştur.
Avandia tedavisi bireyselleştirilmelidir.
Monoterapi Avandia’nın başlangıç dozu, genellikle günde tek doz ya da 2 doza bölünmüş olarak günde 4 mg’dır. 12 haftalık tedaviyi takiben, FPG (açlık plazma glukozu)’nda yeterli düşüş görülmeyen hastalarda, doz, günde tek ya da bölünmüş 2 doz olarak 8 mg’a yükseltilebilir. Klinik deneylerde, günde 2 kez 4 mg’lık uygulama, FGP ve HbA1c’de en iyi düşüşü sağlamıştır.
Metformin ile kombine tedavi Avandia’nın metformin ile kombine kullanımında başlangıç dozu genellikle, günde tek doz olarak ya da 2 doza bölünmüş halde günde 4 mg’dır. 12 haftalık tedavinin ardından, eğer FGP’de yeterli düşüş sağlanamazsa, Avandia dozu günde 8 mg’a çıkartılabilir. Avandia sabah tek doz, ya da sabah ve akşam olmak üzere bölünerek günde 2 doz halinde uygulanabilir.
Sülfonilüre ile kombine tedavi Avandia’nın sülfonilüre ile kombine kullanımında başlangıç dozu genellikle, günde tek doz olarak ya da 2 doza bölünmüş halde günde 4 mg’dır. Avandia’nın günlük 4 mg’dan yüksek dozlarının sülfonilüre ile kombine tedavisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Sülfonilüre ile kombine olarak günde 4 mg Avandia uygulamasında hipoglisemi oluşma sıklığı düşük olduğundan, günde 4 mg’lık Avandia ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda günlük dozun dikkatli bir şekilde 8 mg’a ayarlanması faydalı olabilir. FPG’de yeterli bir düşüş sağlanamazsa, tedaviye başladıktan 8-12 hafta sonra Avandia dozu yükseltilebilir. Avandia sabahları tek doz ya da sabah ve akşam olmak üzere bölünerek günde 2 doz olarak uygulanabilir. Tedaviyi optimize etmek için sülfonilüre dozunun azaltılması gerekebilir.
İnsülin ile Kombine Tedavi İnsülin ile stabilize edilmiş hastalarda, Avandia tedavisi başladıktan sonra insülin dozuna devam edilmelidir. Avandia’ nın, günde bir ya da bölünerek günde 2 doz halinde uygulanan toplam günlük dozu 4 mg olmalıdır. Eğer hipoglisemi görülürse ya da FPG konsantrasyonları 100 mg/dL’nin altına düşerse, insülin dozu %10 ila %25 arası bir oranda azaltılmalıdır. Glukoz-düşüş yanıtına dayanarak başka bireysel doz ayarlamaları yapılabilir. Doz yukarı doğru titre edilmeden önce, terapötik yanıtı takip etmek için periyodik olarak açlık kan glukozu ölçümleri yapılmalıdır. Avandia yemeklerle beraber veya aç karnına alınabilir. Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir. Avandia, böbrek bozukluğu olan hastalarda monoterapi olarak kullanıldığında doz ayarlamasına gerek yoktur. Metformin bu hastalarda kontrendike olduğundan, Avandia ve metforminin birlikte kullanımı da böbrek bozukluğu olan bu hastalarda kontrendikedir. Hastada aktif karaciğer hastalığı ve artan serum transaminaz seviyelerine dair (Tedavinin başlangıcında ALT, normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından fazlaysa (Bkz.Uyarılar/Önlemler)) klinik bulgular mevcutsa, Avandia tedavisine başlanmamalıdır. 18 yaşın altındaki hastalarda Avandia kullanımı ile ilgili bir veri mevcut değildir. Bu nedenle bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.
DOZ AŞIMI
İnsanlarda doz aşımı ile ilgili sınırlı veri vardır. Gönüllülerle yapılan klinik çalışmalarda Avandia 20 mg’a kadar tek oral doz olarak uygulanmış ve iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı durumlarda, hastanın klinik statüsünde belirtildiği gibi uygun destekleyici bir tedavi başlatılmalıdır.
SAKLAMA KOŞULLARI 30ºC’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.
İLAÇ BİLGİLERİ
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
