HIPER-AMONEMIX 940 mg/G granül (266 G) { Assos } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim sistemi ve metabolizma ilaçları.

ATC kodu: A16AX03

Sodyum fenilbütirat bir ön ilaçtır ve fenilasetata hızla metabolize edilir. Fenilasetat, daha sonra böbrekler tarafından atılan, fenilasetilglutamin oluşturmak üzere asetilasyon yoluyla glutamin ile konjuge edilen, metabolik olarak aktif bir bileşik haline gelir. Molar bazda fenilasetilglutamin, üre ile karşılaştırılabilir (her biri 2 mol azot içerir) ve bu nedenle atık azot atılımı için alternatif bir yol sağlar. Üre siklusu bozuklukları olan hastalarda fenilasetilglutamin atılımı çalışmalarına dayanarak, uygulanan bir gram sodyum fenilbütirat ile 0,12 ila 0,15 g fenilasetilglutamin azotunun üretildiğini tahmin etmek mümkündür. Sonuç olarak sodyum fenilbütirat, üre siklusu bozuklukları olan hastalarda yüksek plazma amonyak ve glutamin seviyelerini azaltır. Sağ kalım ve klinik sonuçları iyileştirebilme adına tanının erken konulup tedaviye derhal başlanılması büyük önem taşır.

Eskiden, üre siklusu bozuklukları olan yenidoğanların hemen hepsi, periton diyalizi, esansiyel aminoasitler veya onların nitrojen içermeyen analogları ile tedavi edildiğinde bile, yaşamlarının ilk yılında kaybedilirdi.

Hemodiyaliz uygulanması, atık azot atılımını sağlayan maddelerin (sodyum fenilbütirat, sodyum benzoat ve sodyum fenilasetat) kullanımı, diyette protein kısıtlanması ve bazı durumlarda esansiyel aminoasit takviyesi sayesinde, doğum sonrası ilk ay içinde tanısı konulan yenidoğanlardaki sağ kalım oranını %80'e yükseltmiştir. Ölümler çoğunlukla akut bir hiperamonyemik atak sonucu gerçekleşmiştir.

Yenidoğan başlangıçlı hastalığı olan hastalarda zekâ geriliği sıklığı yüksektir.

Gebelik sırasında tanı konulan ve herhangi bir hiperamonyemik ensefalopati atağı geçirmeden önce tedavi edilen hastalarda, sağ kalma oranı %100'dür. Bu durumda dahi, çoğunda sonradan kognitif bozukluklar ve nörolojik defisitler görülmüştür.

Geç başlangıçlı yetersizlikteki hastalarda, ornitin transkarbamilaz eksikliği için heterozigot olan, hiperamonyemik ensefalopatiden iyileşen ve daha sonra diyet protein kısıtlaması ve sodyum fenilbütirat ile kronik olarak tedavi edilen kadınlar dahil hayatta kalma oranı %98'dir. Test edilen hastaların çoğunda, ortalama ila ortalama altı/zihinsel engelli aralık sınırında bir IQ seviyesi vardır. Bilişsel performansları, fenilbütirat tedavisi sırasında nispeten sabit kalmıştır.

Önceden var olan nörolojik bozulmanın tedavi ile tersine çevrilmesi muhtemel değildir ve bazı

hastalarda nörolojik bozulma devam edebilir.

Ortotopik karaciğer nakli seçilmediği sürece HİPER-AMONEMİX ömür boyu gerekli olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Fenilbütiratın, karaciğer ve böbreklerde fenilasetilglutamin oluşturmak üzere glutamin ile enzimatik olarak konjuge edilen fenilasetata oksitlendiği bilinmektedir. Fenilasetat, karaciğer ve kandaki esterazlar tarafından da hidrolize edilir.

Fenilbütirat ve metabolitlerinin plazma ve idrar konsantrasyonlarına ait bilgiler, tek doz 5 g sodyum fenilbütirat alan açlık halindeki sağlıklı yetişkinlerden ve maksimum 20 g/gün dozda (tek veya bölünmüş halde) sodyum fenilbütirat alan üre siklusu hastalığı, hemoglobinopatisi ve sirozu olan hastalardan elde edilmiştir (kontrolsüz çalışmalar).

Fenilbütirat ve metabolitlerinin eldesi, aynı zamanda sodyum fenilbütirat (2 g/m2'ye kadar) veya

fenilasetatın intravenöz infüzyonunu takiben kanser hastalarında da araştırılmıştır.

Emilim

Fenilbütirat, açlık koşullarında hızla emilir. Granüller şeklinde tek bir oral 5 g sodyum fenilbütirat dozundan sonra ve dozlamadan 15 dakika sonra ölçülebilir plazma fenilbütirat seviyeleri tespit edilir. Pik konsantrasyonuna olan ortalama süre, 1 saat ve ortalama pik konsantrasyon 195 µg/ml'dir. Eliminasyon yarı ömrünün 0,8 saat olduğu tahmin edilmektedir.

Gıdaların emilim üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Dağılım

Fenilbütiratın dağılım hacmi 0,2 l/kg'dır.

Biyotransformasyon

Tek bir 5 g sodyum fenilbütirat dozundan sonra, granül formunda, dozlamadan 30 ve 60 dakika sonra sırasıyla ölçülebilir plazma fenilasetat ve fenilasetilglutamin seviyeleri tespit edilmiştir. Ortalama pik zamana kadar geçen süre sırasıyla 3,55 ve 3,23 saat, ortalama pik konsantrasyonu sırasıyla 45,3 ve 62,8 µg/ml'dir. Eliminasyon yarı ömrü, sırasıyla 1,3 ve 2,4 saat olarak tahmin edilmiştir.

Yüksek doz intavenöz fenilasetat ile yapılan çalışmalar fenilasetilglutamine göre doyurulabilir bir metabolizma ile karakterize edilen lineer olmayan farmakokinetik özellikler göstermiştir.

Fenilasetat ile tekrarlanan dozlama, bir klirens indüksiyonunun kanıtını göstermiştir.

Çeşitli dozlarda fenilbütirat (300 – 650 mg/kg/gün dozlarında, en fazla toplam 20 g/gün olacak şekilde) alan üre siklusu bozukluğu veya hemoglobinopatisi olan hastaların çoğunda gece boyunca açlıktan sonra plazmalarında fenilasetat bulunamamıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, fenilasetatın fenilasetilglutamine dönüşümü nispeten daha yavaş olabilir. Tekrarlayan oral sodyum fenilbütirat (20 g/gün üç doz halinde) verilen üç sirotik hastada (6 hastanın), üçüncü günde ilk dozda elde edilenden beş kat daha fazla devamlı fenilasetat plazma değeri görülmüştür.

Normal gönüllülerde fenilbütirat ve fenilasetatın farmakokinetik parametrelerinde (AUC ve Cmax dişilerde yaklaşık %30-50 daha fazla) cinsiyet farklılıkları bulunmuştur, ancak fenilasetilglutaminde bulunmamıştır.Bu,sodyumfenilbütiratın lipofilisitesine ve bunun sonucunda

da dağıtım hacmindeki farklılıklara bağlı olabilmektedir.

Eliminasyon

Tıbbi ürünün yaklaşık %80-100'ü, konjuge ürün olan fenilasetilglutamin olarak 24 saat içinde

böbrekler tarafından atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili bir veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sodyum fenilbütirat, 2 mutajenite testinde, yani Ames testi ve mikronükleus testinde negatifti. Sonuçlar, sodyum fenilbütiratın Ames testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan herhangi bir mutajenik etki yaratmadığını göstermektedir.

Mikronükleus test sonuçları, sodyum fenilbütiratın toksik veya toksik olmayan doz seviyelerinde (878 ila 2800 mg/kg'lık tek bir oral uygulamadan 24 ve 48 saat sonra incelenmiştir) muamele görmüş sıçanlarda herhangi bir klastojenik etki üretmediğinin kabul edildiğini göstermektedir. Sodyum fenilbütirat ile karsinojenite ve doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.