3.   FARMASÖTİK FORMU

Beyaz renkli granül toz.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HİPER-AMONEMİX, karbamilfosfat sentetaz, ornitin transkarbamilaz veya argininosüksinat sentetaz eksikliklerini içeren üre siklusu bozukluklarının kronik tedavisinde ek tedavi olarak kullanılmaktadır.

Yenidoğan başlangıçlı tüm hastalarda (yaşamın ilk 28 günü içinde ortaya çıkan tam enzim eksiklikleri) endikedir. Ayrıca, hiperamonyemik ensefalopati öyküsü olan geç başlangıçlı hastalarda (yaşamın ilk ayından sonra ortaya çıkan kısmi enzim eksiklikleri) da endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:‌

HİPER-AMONEMİXtedavisi, üre siklusu bozukluklarının tedavisinde uzman bir doktor tarafından denetlenmelidir.

HİPER-AMONEMİX, tablet veya granül yutamayacak bebeklerde, çocuklarda ve disfajisi olan hastalarda oral olarak veya gastrostomi ya da nazogastrik tüp yoluyla uygulanmalıdır.

HİPER-AMONEMİX'in günlük dozu, protein toleransına, uygulanan diyete, vücut ağırlığına ve vücut yüzeyine göre hesaplanacaktır.

Günlük doz, hastanın protein toleransına ve büyüme-gelişmeyi teşvik etmek için gereken günlük

diyet protein alımına göre hastaya özel olarak ayarlanmalıdır.

Klinik çalışmalarda normal toplam günlük sodyum fenilbütirat dozu:

20 kg'dan hafif yenidoğanlarda, bebeklerde ve çocuklarda 450-600 mg/kg/gün

20 kg'dan daha ağır çocuklar, ergenler ve yetişkinlerde ise 9,9-13,0 g/m/gün olarak belirlenmiştir. 20 g/gün üstündeki dozun güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Terapötik izleme: Amonyak, arginin, esansiyel aminoasitler (özellikle dallanmış zincirli aminoasitler), karnitin ve serum proteinlerinin plazma seviyeleri normal sınırlar içinde tutulmalıdır. Plazma glutamin seviyesi 1,000 µmol/l'nin altında tutulmalıdır.

Beslenme yönetimi: HİPER-AMONEMİX, diyet proteini kısıtlaması ve bazı durumlarda esansiyel aminoasit ve karnitin takviyesi ile birleştirilmelidir.

Yenidoğan başlangıçlı karbamil fosfat sentetaz veya ornitin transkarbamilaz eksikliği tanısı alan

hastalarda 0,17 g/kg/gün veya 3,8 g/m/gün dozunda sitrülin veya arginin takviyesi gerekir. Argininosüksinat sentetaz eksikliği saptanan hastalarda 0,4-0,7 g/kg/gün veya 8,8-15,4 g/m/gün dozunda arginin takviyesi gerekir.

Kalori takviyesi belirtilmişse, protein içermeyen bir ürün tavsiye edilir.

Uygun sodyum fenilbütirat dozunun hazırlanması için ürün ile birlikte 1,2 g (beyaz renkte, küçük boy), 3,3 g (sarı renkte, orta boy) ve 9,7 g (mavi renkte, büyük boy) olmak üzere üç adet ölçü kaşığı sunulmaktadır. Hazırlamadan önce hafifçe sallayınız.

Uygulama şekli:

Günlük toplam doz, eşit miktarlara bölünerek her yemek veya beslenme ile birlikte verilmelidir (örn. küçük çocuklarda günde 4-6 kez). Ağızdan alındığında önerilen doz hekimin önereceği katı veya sıvı yiyecekler ile karıştırılır. Gastrostomi veya nazogastrik tüpü olan hastalarda granüller su ile karıştırılarak kuru granül kalmayıncaya kadar çözünür. Elde edilen beyaz sıvı hemen tüketilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği/ Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek ve karaciğer rahatsızlıklarında kullanılmamalıdır.

Sodyum fenilbütiratın metabolizması ve atılımı karaciğer ve böbrekler ile gerçekleştiğinden, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tedavi sırasında serum potasyum seviyesi izlenmelidir, çünkü fenilasetilglutamin renal atılımı idrarda potasyum kaybına neden olabilir.

Tedavide bile, bazı hastalarda akut hiperamonyemik ensefalopati görülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Günlük toplam doz, eşit miktarlara bölünerek her öğün veya beslenme ile birlikte alınmalıdır

(çocuklarda günde 4-6 kez olabilir).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımına ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bu ilaç 1 gram sodyum fenilbütirat başına 124 mg (5,4 mmol) sodyum içerir. Bu, Dünya Sağlık Örgütü'nün önerdiği maksimum günlük sodyum miktarının %6'sına eşdeğerdir.

Bu ilacın önerilen maksimum günlük dozu olan 20 g sodyum fenilbütirat başına 2,5 g (108 mmol) sodyuma karşılık gelen sodyum içerir; bu doz Dünya Sağlık Örgütü'nün önerdiği günlük alınması tavsiye edilen maksimum sodyum miktarının %126'sına karşılık gelir.

Bir (beyaz renkte) küçük kaşık HİPER-AMONEMİX, 149 mg sodyum içerir.

Bir (sarı renkte) orta boy kaşık HİPER-AMONEMİX, 408 mg sodyum içerir.

Bir (mavi renkte) büyük boy kaşık HİPER-AMONEMİX, 1200 mg sodyum içerir.

HİPER-AMONEMİXsodyum içeriği yüksektir. Bu durum düşük tuz diyetinde olan kişiler açısından dikkate alınmalıdır. HİPER-AMONEMİXbu nedenle konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve ödemle birlikte sodyum birikmesinin olduğu klinik koşullarda dikkatli kullanılmalıdır.

Sodyum fenilbütirat metabolizması ve vücuttan atılımı, karaciğer ve böbreklerle ilişkili olduğundan, HİPER-AMONEMİXhepatik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tedavi sırasında serum potasyum seviyesi izlenmelidir, çünkü fenilasetilglutamin renal atılımı idrarda potasyum kaybına neden olabilir.

Tedavide bile, bazı hastalarda akut hiperamonyemik ensefalopati görülebilir. Acil bir durum olan

akut hiperamoneminin tedavisi için önerilmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı probenesid uygulaması, sodyum fenilbütiratın bağlanma ürününün böbrek atılımını

etkileyebilir.

Haloperidol ve valproat tarafından indüklenen hiperamonemi raporları yayınlanmıştır. Kortikosteroidler vücut proteinlerinin parçalanmasına neden olabilir ve bu nedenle plazma amonyak seviyelerini yükseltebilir. Bu ilaçlar kullanıldığında plazma amonyak seviyelerinin daha sık izlenmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyona ilişkin özel bir bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyon kullanmayan, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda HİPER- AMONEMİXkullanılması önerilmez.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tarafından etkili kontraseptif önlemler uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Bu tıbbi ürünün gebe kadınlarda kullanımı için herhangi bir güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirilmesi embriyo veya fetüs gelişiminde etkisi olduğunu, başka bir deyişle üreme toksisitesini göstermiştir. Sıçan yavrularının doğum öncesi fenilasetata (fenilbütiratın aktif metaboliti) maruz bırakılması kortikal piramidal hücrelerde lezyonlar üretmiştir; dendritik dikenler normalden daha uzun ve daha incedir ve sayıları azalmıştır.

Bu verilerin gebe kadınlarda önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, HİPER-AMONEMİX'in kullanımı hamilelik sırasında kontrendikedir bkz. bölüm 4.3.

Laktasyon dönemi

Yüksek dozda fenilasetat (190-474 mg / kg) sıçan yavrularına deri altından verildiğinde, azalmış proliferasyon, artan nöron kaybı ve ayrıca CNS miyelinde bir azalma gözlenmiştir. Serebral sinaps olgunlaşması gerilemiştir ve beyindeki işleyen sinir uçlarının sayısı azalmıştır. Bu durum beyin gelişiminin bozulmasına neden olmuştur. Anne sütünde fenilasetat salgılanıp salgılanmadığı tespit edilmemiştir bu nedenle laktasyon sırasında HİPER-AMONEMİXkullanımı kontrendikedir bkz. bölüm 4.3.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği ve fertilite üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır (Çok yaygın ≥ 1/10, yaygın ≥1/100,

<1/10; yaygın olmayan ≥1/1.000, <1/100; seyrek ≥1/10.000, <1/1.000; çok seyrek <1/10.000,

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, lökositoz, trombositoz Yaygın olmayan: Aplastik anemi, ekimoz

Endokrin hastalıkları:

Çok yaygın: Adet görememe, düzensiz adet döngüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Metabolik asidoz, alkaloz, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın: Depresyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baygınlık, baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Aritmi

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Karın ağrısı, kusma, bulantı, kabızlık, disguzi

Yaygın olmayan: Pankreatit, peptik ülser, rektal kanama, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, anormal cilt kokusu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Renal tübüler asidoz

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Çok yaygın: Amenore, düzensiz adet döngüsü

Araştırmalar:

Yaygın: Azalan kan potasyum, albümin, toplam protein ve fosfat seviyesi, artan kan alkalin fosfataz, transaminazlar, bilirubin, ürik asit, klorür, fosfat ve sodyum seviyesi, ağırlık artışı.

Laktik asidoz, şiddetli hipokalemi, pansitopaeni, periferik nöropati ve pankreatit ile ilişkili metabolik ensefalopati gelişen 18 yaşında bir anorektik kadın hastada HİPER-AMONEMİXile ilgili (450 mg/kg/gün) olası bir toksik reaksiyon vakası bildirilmiştir. Sonunda tedavinin kesilmesine neden olan tekrarlayan pankreatit atakları haricinde doz azaltılmasının ardından düzelmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilen bir doz aşımı vakası, 5 aylık bir bebeğin kazara 10 g (1370 mg/kg) tek doz fenilbütirat kullanması ile ortaya çıkmıştır. Hastada hipokalemi ile ishal, sinirlilik ve metabolik asidoz gelişmiştir. Hastanın semptomatiktedaviden48saatsonraiyileştiği gözlenmiştir.

Bu semptomlar, 400 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda intravenöz olarak uygulandığında, nörotoksisite gösteren fenilasetat birikimi ile tutarlıdır. Nörotoksisite belirtileri ağırlıklı olarak uyku hali, halsizlik ve sersemlik olarak görülmektedir. Daha seyrek görülen belirtiler, kafa karışıklığı, baş ağrısı, disguzi, hipoakuzi, oryantasyon bozukluğu, hafıza kaybı ve önceden var olan bir nöropatinin alevlenmesi olarak görülmektedir.

Doz aşımı durumunda, tedaviyi bırakınız ve destekleyici önlemleri alınız. Hemodiyaliz veya periton diyalizi faydalı olabilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sindirim sistemi ve metabolizma ilaçları.

ATC kodu: A16AX03

Sodyum fenilbütirat bir ön ilaçtır ve fenilasetata hızla metabolize edilir. Fenilasetat, daha sonra böbrekler tarafından atılan, fenilasetilglutamin oluşturmak üzere asetilasyon yoluyla glutamin ile konjuge edilen, metabolik olarak aktif bir bileşik haline gelir. Molar bazda fenilasetilglutamin, üre ile karşılaştırılabilir (her biri 2 mol azot içerir) ve bu nedenle atık azot atılımı için alternatif bir yol sağlar. Üre siklusu bozuklukları olan hastalarda fenilasetilglutamin atılımı çalışmalarına dayanarak, uygulanan bir gram sodyum fenilbütirat ile 0,12 ila 0,15 g fenilasetilglutamin azotunun üretildiğini tahmin etmek mümkündür. Sonuç olarak sodyum fenilbütirat, üre siklusu bozuklukları olan hastalarda yüksek plazma amonyak ve glutamin seviyelerini azaltır. Sağ kalım ve klinik sonuçları iyileştirebilme adına tanının erken konulup tedaviye derhal başlanılması büyük önem taşır.

Eskiden, üre siklusu bozuklukları olan yenidoğanların hemen hepsi, periton diyalizi, esansiyel aminoasitler veya onların nitrojen içermeyen analogları ile tedavi edildiğinde bile, yaşamlarının ilk yılında kaybedilirdi.

Hemodiyaliz uygulanması, atık azot atılımını sağlayan maddelerin (sodyum fenilbütirat, sodyum benzoat ve sodyum fenilasetat) kullanımı, diyette protein kısıtlanması ve bazı durumlarda esansiyel aminoasit takviyesi sayesinde, doğum sonrası ilk ay içinde tanısı konulan yenidoğanlardaki sağ kalım oranını %80'e yükseltmiştir. Ölümler çoğunlukla akut bir hiperamonyemik atak sonucu gerçekleşmiştir.

Yenidoğan başlangıçlı hastalığı olan hastalarda zekâ geriliği sıklığı yüksektir.

Gebelik sırasında tanı konulan ve herhangi bir hiperamonyemik ensefalopati atağı geçirmeden önce tedavi edilen hastalarda, sağ kalma oranı %100'dür. Bu durumda dahi, çoğunda sonradan kognitif bozukluklar ve nörolojik defisitler görülmüştür.

Geç başlangıçlı yetersizlikteki hastalarda, ornitin transkarbamilaz eksikliği için heterozigot olan, hiperamonyemik ensefalopatiden iyileşen ve daha sonra diyet protein kısıtlaması ve sodyum fenilbütirat ile kronik olarak tedavi edilen kadınlar dahil hayatta kalma oranı %98'dir. Test edilen hastaların çoğunda, ortalama ila ortalama altı/zihinsel engelli aralık sınırında bir IQ seviyesi vardır. Bilişsel performansları, fenilbütirat tedavisi sırasında nispeten sabit kalmıştır.

Önceden var olan nörolojik bozulmanın tedavi ile tersine çevrilmesi muhtemel değildir ve bazı

hastalarda nörolojik bozulma devam edebilir.

Ortotopik karaciğer nakli seçilmediği sürece HİPER-AMONEMİX ömür boyu gerekli olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Fenilbütiratın, karaciğer ve böbreklerde fenilasetilglutamin oluşturmak üzere glutamin ile enzimatik olarak konjuge edilen fenilasetata oksitlendiği bilinmektedir. Fenilasetat, karaciğer ve kandaki esterazlar tarafından da hidrolize edilir.

Fenilbütirat ve metabolitlerinin plazma ve idrar konsantrasyonlarına ait bilgiler, tek doz 5 g sodyum fenilbütirat alan açlık halindeki sağlıklı yetişkinlerden ve maksimum 20 g/gün dozda (tek veya bölünmüş halde) sodyum fenilbütirat alan üre siklusu hastalığı, hemoglobinopatisi ve sirozu olan hastalardan elde edilmiştir (kontrolsüz çalışmalar).

Fenilbütirat ve metabolitlerinin eldesi, aynı zamanda sodyum fenilbütirat (2 g/m2'ye kadar) veya

fenilasetatın intravenöz infüzyonunu takiben kanser hastalarında da araştırılmıştır.

Emilim

Fenilbütirat, açlık koşullarında hızla emilir. Granüller şeklinde tek bir oral 5 g sodyum fenilbütirat dozundan sonra ve dozlamadan 15 dakika sonra ölçülebilir plazma fenilbütirat seviyeleri tespit edilir. Pik konsantrasyonuna olan ortalama süre, 1 saat ve ortalama pik konsantrasyon 195 µg/ml'dir. Eliminasyon yarı ömrünün 0,8 saat olduğu tahmin edilmektedir.

Gıdaların emilim üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Dağılım

Fenilbütiratın dağılım hacmi 0,2 l/kg'dır.

Biyotransformasyon

Tek bir 5 g sodyum fenilbütirat dozundan sonra, granül formunda, dozlamadan 30 ve 60 dakika sonra sırasıyla ölçülebilir plazma fenilasetat ve fenilasetilglutamin seviyeleri tespit edilmiştir. Ortalama pik zamana kadar geçen süre sırasıyla 3,55 ve 3,23 saat, ortalama pik konsantrasyonu sırasıyla 45,3 ve 62,8 µg/ml'dir. Eliminasyon yarı ömrü, sırasıyla 1,3 ve 2,4 saat olarak tahmin edilmiştir.

Yüksek doz intavenöz fenilasetat ile yapılan çalışmalar fenilasetilglutamine göre doyurulabilir bir metabolizma ile karakterize edilen lineer olmayan farmakokinetik özellikler göstermiştir.

Fenilasetat ile tekrarlanan dozlama, bir klirens indüksiyonunun kanıtını göstermiştir.

Çeşitli dozlarda fenilbütirat (300 – 650 mg/kg/gün dozlarında, en fazla toplam 20 g/gün olacak şekilde) alan üre siklusu bozukluğu veya hemoglobinopatisi olan hastaların çoğunda gece boyunca açlıktan sonra plazmalarında fenilasetat bulunamamıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, fenilasetatın fenilasetilglutamine dönüşümü nispeten daha yavaş olabilir. Tekrarlayan oral sodyum fenilbütirat (20 g/gün üç doz halinde) verilen üç sirotik hastada (6 hastanın), üçüncü günde ilk dozda elde edilenden beş kat daha fazla devamlı fenilasetat plazma değeri görülmüştür.

Normal gönüllülerde fenilbütirat ve fenilasetatın farmakokinetik parametrelerinde (AUC ve Cmax dişilerde yaklaşık %30-50 daha fazla) cinsiyet farklılıkları bulunmuştur, ancak fenilasetilglutaminde bulunmamıştır.Bu,sodyumfenilbütiratın lipofilisitesine ve bunun sonucunda

da dağıtım hacmindeki farklılıklara bağlı olabilmektedir.

Eliminasyon

Tıbbi ürünün yaklaşık %80-100'ü, konjuge ürün olan fenilasetilglutamin olarak 24 saat içinde

böbrekler tarafından atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili bir veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sodyum fenilbütirat, 2 mutajenite testinde, yani Ames testi ve mikronükleus testinde negatifti. Sonuçlar, sodyum fenilbütiratın Ames testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan herhangi bir mutajenik etki yaratmadığını göstermektedir.

Mikronükleus test sonuçları, sodyum fenilbütiratın toksik veya toksik olmayan doz seviyelerinde (878 ila 2800 mg/kg'lık tek bir oral uygulamadan 24 ve 48 saat sonra incelenmiştir) muamele görmüş sıçanlarda herhangi bir klastojenik etki üretmediğinin kabul edildiğini göstermektedir. Sodyum fenilbütirat ile karsinojenite ve doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Magnezyum stearat Kolloidal silika (susuz)

6.2. Geçimsizlikler

Herhangi bir geçimsizlik bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25C altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunacak şekilde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

HDPE kapak ile kapatılmış, 266 g'lık HDPE ambalajlarda, kaşık ölçeklerle beraber karton kutuda

kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.