ZORANTE %0.1 jel (60 G/ kutu) Farmakolojik Özellikler

Farma-Tek İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 13 March  2018 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Topikal Kullanılan Diğer Antipsoriyatikler

ATC kodu: D05AX05

Etki mekanizması

Tazaroten hayvanda ve insanda hızlı estersizleştirme ile aktif formu olan soydaşı tazaroten karboksilik asidine (AGN 190299) dönüştürülmüş bir retinoid ön ilaçtır. AGN 190299 ("tazarotenik asit") retinoik asit reseptörü ailesinin her üç üyesine de bağlanır: RARa, RARB, ve RARy ancak RARB ve RARy için bağıl seçicilik gösterir ve gen ekspresyonunu değiştirebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Psöriazis: Psöriaziste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Topikal tazaroten hücre proliferasyonu ve hiperplazi ile ilişkili olan fare epidermal ornitin dekarboksilaz (ODC) aktivitesinin indüksiyonunu bloke eder. Hücre kültürü ve in vitro cilt modellerinde, tazaroten psöriazis hastalarının epidermisinde yüksek düzeylerde bulunan bir inflamasyon işaretleyicisi olan MRP8 ekspresyonunu baskılar. İnsan keratinosit kültürlerinde, oluşumu psoriatik ölçeğin bir elemanı olan boynuzlaşmış zarf oluşumunu inhibe eder. Tazaroten ayrıca insan keratinositlerinde büyüme baskılayıcı olabilecek ve tedavi edilen plakta epidermal hiperproliferasyonu inhibe edebilecek bir genin ekspresyonunu tetikler. Bununla birlikte, bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Akne: Akne vulgariste tazarotenin etki mekanizması belirlenmemiştir. Bununla birlikte, tazarotenin terapötik etkisinin temeli anti-hiperproliferatif, farklılaştırmanın normalleştirilmesi ve anti-inflamatuar etkilerine bağlı olabilir. Tazaroten gergedan fare cildinde korneosit birikimini inhibe etmiş ve kültürlenmiş insan keratinositlerinde zarf oluşumunu çapraz bağlamıştır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Asetilenik retinoid sınıfına ait tazaroten bir ön ilaç olup, deri bölgesinde de-esterleşme yoluyla aktif serbest formu olan tazarotenik aside dönüştürülür.

Tazarotenik asit, tazarotenin retinoid aktiviteye sahip tek bilinen metabolitidir.

Bu aktif metabolit gen ekspresyonunu spesifik olarak düzenler, böylece in vitro ve in vivo çalışmalarda gösterildiği üzere hücre proliferasyonunu, hiperplaziyi ve çeşitli dokularda farklılaşmayı modüle eder.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Psöriazis

İki büyük taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada, 12 hafta boyunca günde bir kez uygulanan tazaroten %0,05 ve %0,1 jeller vücut yüzey alanını %20’ye kadar kaplayan stabil psöriazis plağının klinik işaretlerinin şiddetinin azaltılmasında taşıyıcıdan önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Çalışmalardan birinde hastalar tazaroten jel tedavisinin kesilmesini takiben ek olarak 12 hafta daha izlenmiştir. Bu iki çalışmada tedavi sonrasında ortalama referans değeri skorları ve referans değerinden değişiklikler (düşüşler) aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Psöriazis İçin İki Kontrollü Klinik Çalışmada Plak Kabarması, Kabuklanma ve Eritem

Tazaroten %0,05 Jel

Tazaroten %0,1 Jel

Taşıyıcı Jel

Gövde/Kol/Bacak Lezyonları

Diz/Dirsek

Lezyonları

Gövde/Kol/Bacak Lezyonları

Diz/Dirsek

Lezyonları

Gövde/Kol/Bacak Lezyonları

Diz/Dirsek

Lezyonları

N=108

N=111

N=108

N=111

N=108

N=112

N=108

N=112

N=108

N=113

N=108

N=113

Plak

Kabarması

B*

C-12*

C-24*

2,5

-1,4

-1,2

2,6

-1,3

2,6

-1,3

-1,1

2,6

-1,1

2,5

-1,4

-1,1

2,6

-1,4

2,6

-1,5

-1,0

2,6

-1,3

2,4

-0,8

-0,9

2,6

-0,7

2,6

-0,7

-0,7

2,6

-0,6

B*

2,4

2,5

2,5

2,6

2,4

2,6

2,5

2,7

2,4

2,6

2,5

2,7

Kabuklanma

C-12*

C-24*

-1,1

-0,9

-1,1

-1,1

-0,8

-0,9

-1,3

-1,0

-1,3

-1,2

-0,8

-1,2

-0,7

-0,8

-0,7

-0,6

-0,7

-0,6

B*

2,4

2,7

2,2

2,5

2,4

2,8

2,3

2,5

2,3

2,7

2,2

2,5

Eritem

C-12*

C-24*

-1,0

-1,1

-0,8

-0,9

-0,7

-0,8

-1,0

-0,9

-1,1

-1,0

-0,8

-0,8

-0,6

-0,7

-0,5

-0,5

-0,6

-0,5

0=yok, 1=hafif, 2=orta, 3=şiddetli ve 4=çok şiddetli olacak şekilde 0-4 ölçekle puanlanmış plak kabarması, kabuklanma ve eritem. B*=Ortalama Referans Değeri Şiddeti: C-12*=12 hafta tedavi sonunda Referans Değerinden Ortalama Değişiklik: C-24*=24 haftada Referans Değerinden Ortalama Değişiklik (tedavinin sonundan 12 hafta sonra).

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tazaroten %0,05 Jel

Tazaroten %0,1 Jel

Taşıyıcı Jel

N=81

N-93

N=79

N=69

N=84

N=91

%100 iyileşme

2 (%2)

1 (%1)

1 (%1)

> %75 iyileşme

23 (%28)

17 (%18)

30 (%38)

17 (%25)

10 (%12)

9 (%10)

> %50 iyileşme

42 (%52)

39 (%42)

51 (%65)

36 (%52)

28 (%33)

21 (%23)

%1-49 iyileşme

21 (%26)

32 (%34)

18 (%23)

23 (%33)

27 (%32)

32 (%35)

Değişiklik  yok

18 (%22)

22 (%24)

10 (%13)

10 (%14)

29 (%35)

38 (%42)

%0,1 jel %0,05 jele göre daha etkilidir, ancak %0,05 jel %0,1 jele göre daha az lokal tahrişe sebep olabilir.

Akne

İki büyük taşıyıcı kontrollü çalışmada, hafif ile orta şiddetteki yüz bölgesi akne vulgaris tedavisinde günde bir kez uygulanan tazaroten %0,1 jel taşıyıcıya göre önemli ölçüde daha etkili olmuştur. Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavi sonrasında lezyon sayılarında yüzde olarak düşüşler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

İki Kontrollü Klinik Çalışmada Akne İçin On İki Haftalık Tedavi Sonrasında Lezyonların Sayısında Düşüş

Tazaroten %0,1 Jel

Taşıyıcı Jel

N=150

N=149

N=148

N=149

İnflamatuar olmayan lezyonlar

%55

%43

%35

%27

İnflamatuar lezyonlar

%42

%47

%30

%28

Toplam lezyonlar

%52

%45

%33

%27

Bu iki çalışmada 12 haftalık tedavinin sonunda referans değeri üzerindeki global iyileşme aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Tazaroten %0,1 Jel

Taşıyıcı Jel

N=105

N=117

N=117

N=110

%100 iyileşme

1 (%1)

> %75 iyileşme

40 (%38)

21 (%18)

23 (%20)

11 (%10)

> %50 iyileşme

71 (%68)

56 (%48)

47 (%40)

32 (%29)

%1-49 iyileşme

23 (%22)

49 (%42)

48 (%41)

46

(%42)

Değişiklik yok veya daha kötü

11 (%10)

12 (%10)

22 (%19)

32 (%29)