World Medicine İlaçları   ›   ZOLTONAR 5 mg/100 ml IV infüzyon için çözelti içeren 1 flakon   ›   KUB   ›   Farmakolojik Özellikler   ›   Kas İskelet Sistemi   ›   Kemik İlaçları   ›   Zoledronik Asit

ZOLTONAR 5 mg/100 ml IV infüzyon için çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

World Medicine İlaç San. ve Tic. Ltd.Şti

[ 5 December  2014 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Tablo 2      12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç

ZOLTONAR

Plasebo

Kırık insidansındaki

Kırık

(% )

(% )

mutlak azalma

insidansındaki

%’si

rölatif azalma

(GA)

%’si

(GA)

En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)

1.5

3.7

2.2 (1.4, 3.1)

60 (43, 72)2

En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)

2.2

7.7

5.5 (4.4, 6.6)

71 (62, 78) 2

En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)

3.3

10.9

7.6(6.3, 9.0)

70 (62, 76) 2

2 p < 0.0001

75 yaş ve üstü ve zoledronik asit ile tedavi gören hastaların vertebra kırığı riskinde plasebo hastalarına göre %60’lık bir azalma görülmüştür (p<0.0001).

Kalça kırığı üzerindeki etki:

ZOLTONAR, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda % 2.49 olmuştur. Riskin azalma oranı bifosfonat ile daha önce tedavi görmemiş hastalarda %51 ve eşzamanlı osteoporoz terapisi almasına izin verilen hastalarda %42 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular. Tablo 3’te özetlenmiştir.

Tablo 3      3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç

ZOLTONAR

Plasebo

Kırık olayı

Kırk

(N= 3875)

(N= 3861)

oranında

insidansında

Olay oranı

Olay oranı

mutlak

bağıl risk

(% )

(% )

azalma (%)

azalması

(% )

Herhangi bir kırık (1)

8.4

12.8

4.4 (3.0, 5.8)

33 (23, 42)**

Vertebral kırık (2)

0.5

2.6

2.1(1.5, 2.7)

77(63, 86)**

Vertebra dışı kırık (1)

8.0

10.7

2. 7 (1.4, 4.0)

25 (13, 36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra ZOLTONAR (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (turnover) % 63’lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (μCT) analizi, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir. 12 ayda ZOLTONAR ile başlangıca göre BSAP’ta %30, P1NP ve b-CTx’te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ZOLTONAR grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

ZOLTONAR, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olanhastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların yaklaşık %42’sinde femoral boyun KMY T-skoru -2,5’in altında iken yaklaşık %45’inde femoral boyun KMY T-skoru -2,5’in üstündedir. Zoledronik asit, çalışma popülasyonundaki en azından 211 hastada doğrulanmış klinik kırıklar olana dek, yılda bir kez uygulanmıştır. D vitamini seviyeleri rutin olarak ölçülmese de hastaların çoğunluğuna infüzyondan 2 hafta önce bir D vitamini yükleme dozu (50,000 ila 125,000 IU oral veya kas içi yolla) verilmiştir. Tüm hastalar her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 800-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır Hastaların yüzde doksan beşine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından yaklaşık altı hafta sonra olmuştur Primer etkililik değişkeni çalışmanın süresi boyunca klinik kırıkların insidansıdır.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4’te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç

ZOLTONAR

(N= 1065)

Olay oranı

(%)

Plasebo

(N= 1062)

Olay oranı

(%)

Kırık olay oranında mutlak azalma (%) (GA)

Kırk insidansında bağıl risk azalması (%) (GA)

Herhangi bir kırık (1)

8.6

13.9

5.3 (2,3, 8.3)

35 (16, 50)**

Vertebral kırık (2)

1.7

3.8

2.1 (0.5, 3.7)

46 (8, 68)*

Vertebra dışı kırık (1)

7.6

10.7

3.1 (0.3, 5.9)

27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

  • (1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

  • 5.2. Farmakokinetik özellikler

    Böbrek yetmezliği:

    Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33’ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 – 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif

    (Clcr = 50–80 ml/dakika) ve orta (Cl

    cr

    30– 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

    Karaciğer yetmezliği:

    Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

    Pediyatrik popülasyon:

    Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

    Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

    Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.

    Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

    • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Akut toksisite:

    Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg’dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

    Subkronik ve kronik toksisite:

    Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg’a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg’a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

    İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

    Üreme toksisitesi:

    Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg’da maternal toksisite belirgindir.

    Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

    Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.