ZERBAXA 1G/0.5G inf. kons. çöz. hazýrlamak için toz içeren 10 flakon Klinik Özellikler
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 22 August 2017 ]
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 22 August 2017 ]
ZERBAXA, yetişkinde aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1):
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4),
Kreatinin klerensi >50 mL/dk olan yetişkin hastalar için önerilen intravenöz doz rejimi, enfeksiyon tipine göre Tablo 1'de gösterilmektedir.
Enfeksiyon Tipi | Doz | Sıklık | İnfüzyon süresi | Tedavi süresi |
Komplike intra- abdominal enfeksiyon** | 1 g seftolozan/ 0,5 g tazobaktam | 8 saatte bir | 1 saat | 4-14 gün |
Komplike idrar yolu enfeksiyonu Akut piyelonefrit | 1 g seftolozan/ 0,5 g tazobaktam |
8 saatte bir |
1 saat |
7 gün |
Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP)*** |
2 g seftolozan/ 1 g tazobaktam |
8 saatte bir |
1 saat |
8-14 gün |
*Kreatinin klerensi, Cockcroft-Gault formül kullanılarak hesaplanmıştır.
**Anaerobik patojen şüphesi varsa metronidazolle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.
***Gram-pozitif patojenlerin enfeksiyon sürecine katkıda bulunduğu bilindiğinde veya bundan kuşkulanıldığında bu patojenlere karşı etkili bir antibakteriyel ajanla kombine kullanılmalıdır.
ZERBAXA, intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. Tüm ZERBAXA dozları için infüzyon süresi 1 saattir.
Ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler
Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ve seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini kreatinin klerensi [CrCL] > 50 mL/dk) doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).
Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda ve son evre böbrek hastalığı olup hemodiyaliz alan yetişkin hastalarda, doz Tablo 2'de gösterildiği gibi ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 6.6).
Tahmini kreatinin klerensi (mL/dak)* | Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonları ve akut piyelonefrit** | Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil hastaneden edinilmiş pnömoni (HEP) ** |
30 - 50 | 500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir | 1 g seftolozan/0,5 g tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir |
15 - 29 | 250 mg seftolozan/125 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir | 500 mg seftolozan/250 mg tazobaktam intravenöz yoldan 8 saatte bir |
Son evre böbrek hastalığı, hemodiyaliz | 500 mg seftolozan/250 mg tazobaktamın tek bir yükleme dozu, 8 saat sonrasından itibaren tedavinin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg seftolozan / 50 mg tazobaktam idame dozu (hemodiyaliz günlerinde doz, hemodiyalizin tamamlanmasını takiben mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır). | 1,5 g seftolozan/0,75 g tazobaktamın tek bir yükleme dozu, 8 saat sonrasından itibaren tedavinin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 300 mg seftolozan/150 mg tazobaktam idame dozu (hemodiyaliz günlerinde doz, hemodiyalizin tamamlanmasını takiben mümkün olan en kısa zamanda uygulanmalıdır). |
*Kreatinin klerensi, Cockcroft/Gault formülüne göre hesaplanmıştır.
**Tüm ZERBAXA dozları, 1 saat boyunca intravenöz yoldan uygulanır ve tüm endikasyonlar için önerilmektedir. Tedavinin süresi Tablo 1'deki önerilere göre belirlenmelidir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda seftolozan/tazobaktamın güvenliliği ve etkililiği ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) dahil olmak üzere hastaneden edinilmiş pnömoninin (HEP) tedavisi için henüz belirlenmemiştir.
Yaşlılarda yalnızca yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Ciddi ve zaman zaman ölümcül olabilen aşırı duyarlılık (anafilaktik) reaksiyonları görülebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8). Seftolozan/tazobaktam tedavisi sırasında şiddetli bir alerjik reaksiyon görülürse, tıbbi ürünün kullanımına son verilmeli ve gereken önlemler alınmalıdır. Sefalosporinler, penisilinler ve diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar seftolozan/tazobaktama karşı da aşırı duyarlı olabilir.
Seftolozan/tazobaktam; seftolozan, tazobaktam ya da sefalosporinlere aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Seftolozan/tazobaktam ayrıca diğer herhangi bir beta-laktam türü antibakteriyel ajana karşı (örn. penisilinler ya da karbapenemler) şiddetli aşırı duyarlılığı (örn. anafilaktik reaksiyon, şiddetli deri reaksiyonu) olan hastalarda da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Seftolozan/tazobaktam; penisilinlere ya da diğer beta-laktam türü antibakteriyel ajanlara karşı başka herhangi bir tip aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi
Seftolozan/tazobaktam alan yetişkin hastaların böbrek fonksiyonunda düşüş görülmüştür.
Böbrek fonksiyonu bozukluğu
Seftolozan/tazobaktam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, Tablo 2).
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve piyelonefrit dahil komplike idrar yolu enfeksiyonlarının incelendiği klinik çalışmalarda, seftolozan/tazobaktamın etkililiği, başlangıçta orta derece böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalara göre daha düşüktür. Başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi sırasında böbrek fonksiyonunda görülebilecek değişimler açısından sık sık izlenmeli ve seftolozan/tazobaktam dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.
Klinik verilerdeki sınırlamalar
Bağışıklık yetmezliği olan hastalar, şiddetli nötropenisi olan hastalar ve hemodiyalize giren son evre böbrek hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlu yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmada, en yaygın tanı, apendiks perforasyonu veya periapendikal apsedir (420/970 [%43,3] hasta); başlangıçta bunların 137/420'sinde (%32,6) diffüz peritonit vardır. Çalışmadaki hastaların yaklaşık %82'sinin APACHE II (Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirmesi II) skorları 10'dan küçüktür ve %2,3'ünde başlangıçta bakteremi vardır. Klinik açıdan değerlendirilebilen hastalarda, seftolozan/tazobaktam için klinik tam iyileşme oranları 65 yaşından küçük olan 293 hastada %95,9, 65 yaşında ya da daha büyük olan 82 hastada ise %87,8'di.
Komplike idrar yolu enfeksiyonları
Komplike alt idrar yolu enfeksiyonu olan yetişkin hastalarla ilgili klinik etkililik verileri sınırlıdır. Randomize aktif kontrollü bir çalışmada, mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilen hastaların %18,2'sinde (126/693) komplike alt idrar yolu enfeksiyonu vardı; bunlara, seftolozan/tazobaktam ile tedavi edilen 60/126 hasta da dahildir. Başlangıçta bu 60 hastanın birinde bakteremi vardı.
Clostridioides difficile ilişkili diyare
Seftolozan/tazobaktam tedavisinde antibakteriyel ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu enfeksiyon tiplerinin şiddeti hafif ile yaşamı tehdit edici arasında değişebilmektedir. Bu nedenle, seftolozan/tazobaktam uygulaması sırasında ya da uygulamadan sonra diyare görülen hastalarda bu tanının göz önünde bulundurulması önemlidir. Böyle bir durumda, seftolozan/tazobaktam tedavisinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için özel bir tedaviyle birlikte destekleyici önlemlerin alınması düşünülmelidir.
Duyarlı olmayan mikroorganizmalar
Seftolozan/tazobaktam kullanımı, duyarlı olmayan mikroorganizmaların aşırı üremesini kolaylaştırabilir. Tedavi sırasında ya da sonrasında süper enfeksiyon oluşursa, gereken önlemler alınmalıdır.
Seftolozan/tazobaktam, hem seftolozanı parçalayabilen hem de tazobaktam bileşeni tarafından inhibe edilmeyen beta-laktamaz enzimleri üreten bakterilere karşı aktif değildir (bkz. Bölüm 5.1).
Direkt antiglobülin testi (Coombs testi) serokonversiyonu ve potansiyel hemolitik anemi riski Seftolozan/tazobaktam tedavisi sırasında direkt antiglobülin testinde (DAGT) pozitif sonuç alınabilir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, tedavide pozitif DAGT gelişen hastalarda hemoliz kanıtı görülmemiştir.
Sodyum içeriği
Seftolozan/tazobaktam her flakonda 230 mg sodyum (DSÖ tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %11,5'ine eşdeğer) ihtiva eder. 10 mL %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür (normal salin) ile sulandırılan flakon 265 mg sodyum (DSÖ tarafından yetişkinler için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %13,3'üne eşdeğer) ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
İn vitro ve in vivo çalışmalara göre, seftolozan/tazobaktam ve sitokrom P450 enzimlerinin (CYP) substratları, inhibitörleri ve indükleyicileri arasında anlamlı tıbbi ürün etkileşimleri beklenmemektedir.
İn vitro çalışmalar, seftolozan, tazobaktam ve tazobaktamın M1 metabolitinin terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ya da CYP3A4'ü inhibe etmediğini ve CYP1A2, CYP2B6 ya da CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir.
Seftolozan ve tazobaktam P-gp ya da BCRP'nin substratı değildir ve tazobaktam, in vitro terapötik plazma konsantrasyonlarında OCT2'nin substratı değildir. İn vitro veriler, seftolozanın in vitro terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1, ya da MATE2-K'yı inhibe
etmediğini göstermektedir. İn vitro veriler, tazobaktam ya da tazobaktam metaboliti M1'in
terapötik plazma konsantrasyonlarında P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, ya da BSEP taşıyıcılarını inhibe etmediğini göstermektedir.
Tazobaktam, OAT1 ve OAT3'ün bir substratıdır. İn vitro olarak, tazobaktam insan OAT1 ve OAT3 taşıyıcılarını sırasıyla 118 ve 147 µg/mL ICdeğerleriyle inhibe etmiştir. Klinik bir çalışmada seftolozan/tazobaktam ile OAT1 ve OAT3 substratı furosemid birlikte uygulandığında, furosemidin plazma maruziyetlerinde anlamlı bir artış olmamıştır (geometrik ortalama oranlar Cve EAA için sırasıyla 0,83 ve 0,87). Ancak, OAT1 ve OAT3'ü inhibe eden etkin maddeler (örn. probenesid) tazobaktamın plazma konsantrasyonunu artırabilir.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: B
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).
Seftolozan/tazobaktamın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Tazobaktam plasentadan geçmektedir. Seftolozanın plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, teratojenik etki kanıtı olmaksızın üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Fareler ve sıçanlarda seftolozanla gerçekleştirilen çalışmalarda, üreme toksisitesi ya da teratojenite kanıtı görülmemiştir. Gebelik ve emzirme sırasında sıçanlara seftolozan uygulaması, postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde azalmayla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).
ZERBAXA gebelik sırasında yalnızca beklenen yararları gebe kadın ve fetüsle ilgili olası risklerden fazlaysa kullanılmalıdır.
Seftolozan ve tazobaktamın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Seftolozan ve tazobaktamın süt ile atılımı hayvanlarda araştırılmamıştır. Yine de, yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ZERBAXA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Seftolozan ve tazobaktamın insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen doğurganlık çalışmalarında, intraperitoneal tazobaktam uygulaması ya da intravenöz seftolozan uygulamasından sonra doğurganlık ya da çiftleşme üzerinde hiçbir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).
ZERBAXA araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir. ZERBAXA uygulamasından sonra baş dönmesi görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).
Güvenlilik profilinin özeti
ZERBAXA, yetişkin hastalarda komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (piyelonefrit dahil) ile ilgili Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü klinik çalışmalarda incelenmiştir.
ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarının (piyelonefrit dahil) toplanan Faz 3 çalışmalarında ≥%3) bulantı, baş ağrısı, konstipasyon, diyare ve pireksidir ve bunların şiddeti genellikle hafif ya da orta derecelidir.
ZERBAXA ventilatör ilişkili pnömoni de dahil olmak üzere hastaneden edinilmiş pnömonisi olan yetişkin hastalarda Faz 3 karşılaştırmalı kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir.
ZERBAXA alan hastalarda en yaygın görülen advers reaksiyonlar (ventilatör ilişkili pnömoni dahil hastaneden edinilmiş pnömoniyle ilgili bir Faz 3 çalışmasında ≥%5) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışıydı ve genellikle hafif-orta şiddetteydiler.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
ZERBAXA ile gerçekleştirilen yetişkin klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre sınıflandırılmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor) (bkz. Tablo 3).
Sistem organ sınıfı | Advers reaksiyonlar |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın:
Yaygın olmayan: |
Clostridioides difficile koliti
Orofaringeal ve vulvovajinal kandidiyaziz, Clostridioides difficile koliti,fung al idrar yolu enfeksiyonu, |
| Clostridioides difficile enfeksiyonu |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan: | Trombositoz Anemi |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan: |
Hipokalemi
Hiperglisemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi |
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: |
Uykusuzluk, anksiyete |
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan: | Baş ağrısı, baş dönmesi İskemik inme |
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: |
Atriyal fibrilasyon, taşikardi, anjina pektoris |
Vasküler hastalıklar Yaygın:
Yaygın olmayan: |
Hipotansiyon
Flebit, venöz tromboz |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Yaygın olmayan: |
Dispne |
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın:
Yaygın olmayan: |
Bulantı, diyare, konstipasyon, kusma, abdominal ağrı
Gastrit, abdominal distansiyon, dispepsi, flatulans, paralitik ileus |
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan: | Döküntü Ürtiker |
Böbrek ve idrar yolu sistem hastalıkları Yaygın olmayan: |
Böbrek fonksiyon bozukluğu, renal yetmezlik |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: |
Pireksi, infüzyon bölgesi reaksiyonları |
Araştırmalar Yaygın:
| Alanin aminotransferaz artışı, Aspartat aminotransferaz artışı, transaminazlarda artış, karaciğer fonksiyon testlerinde an ormallik, kanda alkalen fosfataz artışı, |
Yaygın olmayan: |
Pozitif Coombs testi, serum gama- glutamil transpeptidaz (GGT) artışı, serum alkalen fosfataz artışı, Clostridioides testi pozitifliği |
Pediyatrik Popülasyon
Doğumdan 18 yaşa kadar olan pediyatrik hastalarda güvenlik değerlendirmesi, komplike intraabdominal enfeksiyonları olan 70 hastanın ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akut piyelonefrit dahil) olan 100 hastanın ZERBAXA aldığı iki çalışmanın güvenlik verilerine dayanmaktadır. Bu 170 pediyatrik hastadaki güvenlik profili, genellikle komplike intraabdominal enfeksiyonları ve komplike idrar yolu enfeksiyonları (akut piyelonefrit dahil) olan yetişkin popülasyonda gözlenene benzerdir. Pediyatrik popülasyonda gözlemlenen üç ilave advers reaksiyon vardır: nötropeni, iştah artışı ve tat alma bozukluğu (tüm sıklıklarda yaygın). ZERBAXA alan hastalarda meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar (toplanan pediyatrik faz 2 çalışmalarında > %2) diyare, alanin aminotransferaz artışı ve aspartat aminotransferaz artışı olmuştur. Komplike karın içi enfeksiyonları olan 3 aylıktan küçük hastalardaki güvenlik verileri sınırlıdır.
Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi
Laboratuvar değerleri
ZERBAXA tedavisi sırasında direkt Coombs testi pozitifliği gelişebilir. Yetişkinlerde komplike intra-abdominal enfeksiyonlar ve komplike idrar yolu enfeksiyonlarıyla ilgili klinik çalışmalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %0,2 iken karşılaştırma ilacı alan hastalarda %0'dır. Ventilatör ilişkili pnömoni dahil yetişkin hastalarda hastaneden edinilmiş pnömoniyi inceleyen klinik çalışmada pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı ZERBAXA alan hastalarda %31,2 ve meropenem alan hastalarda %3,6'dır. Komplike intraabdominal enfeksiyon klinik çalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı %45,3 ve meropenem alan hastalarda %33,3 olmuştur. Komplike idrar yolu enfeksiyonu klinik çalışmasında ZERBAXA alan pediyatrik hastalarda pozitif direkt Coombs testine serokonversiyon insidansı %29,7 ve meropenem alan hastalarda %8,7 olmuştur. Klinik çalışmalarda herhangi bir tedavi grubunda pozitif direkt Coombs testi gelişen hastalarda hemoliz bulguları saptanmamıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008;faks:0312218 35 99)