ZEPATIER 50 mg/100 mg film kaplý 28 tablet Klinik Özellikler

Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)

[ 27 February  2018 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    ZEPATIER yetişkin ve en az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda kronik hepatit C'nin (KHC) tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

    Hepatit C virüs (HCV) genotipine spesifik aktivite için bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    ZEPATIER tedavisi, kronik hepatit C'li hastaların tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

    Tavsiye edilen doz günde bir kez, bir tablettir.

    Tavsiye edilen rejimler ve tedavi süreleri aşağıdaki Tablo 1'de gösterilmektedir (bkz.

    Bölüm 4.4 ve 5.1):

    Tablo 1: Kompanse sirozlu ve/veya sirozsuz hastalarda kronik hepatit C

    enfeksiyonunun tedavisi için tavsiye edilen ZEPATIER tedavisi (sadece Child-Pugh A)

    HCV genotipi

    Tedavi ve süresi

    1a

    12 hafta süreyle ZEPATIER

    Ribavirin ile birlikte 16 hafta ZEPATIER, tedavi başarısızlığı

    riskini en aza indirmek için, başlangıçtaki HCV RNA düzeyi

    >800.000 IU/ml olan hastalarda ve/veya elbasvir aktivitesinde en az 5 kat azalmaya yol açan spesifik NS5A polimorfizmlerinin varlığında düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

    1b

    12 hafta süreyle ZEPATIER

    (Anlamlı fibrozisi veya sirozu olmayan naif genotip 1b hastaların

    tedavisinde 8 hafta kullanım dikkate alınabilir)

    4

    12 hafta süreyle ZEPATIER

    Ribavirin ile birlikte 16 hafta ZEPATIER, tedavi başarısızlığı

    riskini en aza indirmek için, başlangıçtaki HCV RNA düzeyi

    >800.000 IU/ml olan hastalarda düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

    Ribavirinin spesifik dozaj talimatları (doz değişikliği dahil) için ribavirin Kısa Ürün Bilgisine

    başvurunuz.

    Uygulama şekli

    Oral kullanım içindir.

    Film kaplı tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve gıdalarla birlikte veya ayrı olarak alınabilir (bkz. Bölüm 5.2).

    Hastalara, eğer dozun alınmasından sonraki 4 saat içerisinde kusma gerçekleşirse, sonraki dozdan önce 8 saate kadar ilave bir tablet alınabileceği söylenmelidir. Eğer dozun alınmasının üzerinden 4 saatten daha fazla süre geçtikten sonra kusma gerçekleşirse başka ilave doza gerek yoktur.

    ZEPATIER'in bir dozu unutulursa ve ZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saat veya daha az bir süre geçmişse, hastaya ZEPATIER'in sonraki dozunu mümkün olan en kısa sürede alması ve ardından ZEPATIER'i normal zamanda alması söylenmelidir. Eğer ZEPATIER'in normalde alındığı zamanın üzerinden 16 saatten daha uzun bir süre geçmişse, hastaya unutulan dozu ALMAMASI ve sonraki dozu normal dozaj takvimine göre alması söylenmelidir. Hastalara çift doz almamaları söylenmelidir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek yetmezliği ve son evre böbrek hastalığı (SEBH)

    Hafif, orta derecede veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (hemodiyaliz veya periton diyalizine giren hastalar dahil) ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir. (bkz. Bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği

    Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekli değildir. Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalarda ZEPATIER kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

    Karaciğer nakli yapılan hastalarda ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

    Pediyatrik popülasyon

    En az 30 kg ağırlığında olan 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda ZEPATIER doz ayarlaması

    gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

    ZEPATIER'in güvenliliği ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda belirlenmemiştir.

    Geriyatrik popülasyon

    Yaşlı hastalarda ZEPATIER'in dozunda ayarlama gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    4.3. Kontrendikasyonlar

    50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir

    Orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalar (bkz.

    Bölüm 4.2 ve 5.2).

    Rifampisin, atazanavir, darunavir, lopinavir, sakinavir, tipranavir, kobisistat veya siklosporin gibi organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle birlikte ZEPATIER uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

    Efavirenz, fenitoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil veya St. John's Wort (sarı kantaron, Hypericum perforatum) gibi sitokrom P450 3A (CYP3A) veya P-glikoprotein (P- gp) indükleyicileri ile birlikte ZEPATIER uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    ALT yükselmeleri:

    Tedavi sırasında geç ALT yükselmelerinin oranı plazmadaki grazoprevir maruz kalımıyla doğrudan ilişkilidir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER'in kullanıldığı klinik çalışmalarda, hastaların <%1'i ALT'de üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazla yükselmeler yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.8). Kadınlarda (%2 [11/652]), Asyalılarda (%2 [4/165]) ve 65 yaş ve üzeri kişilerde (%2 [3/187]) geç ALT yükselmelerinin daha yüksek oranları görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2). Bu geç ALT yükselmeleri genellikle tedavinin

    8. haftasında veya daha sonra gerçekleşmiştir.

    Karaciğer laboratuvar testleri tedaviden önce, tedavinin 8. haftasında ve klinik yönden endike olduğunda yapılmalıdır. 16 hafta tedavi alan hastalar için, ilave karaciğer fonksiyon testleri tedavinin 12. haftasında yapılmalıdır.

      Hastalara yorgunluk, güçsüzlük, iştah kaybı, bulantı ve kusma, sarılık ya da dışkı renginde değişiklik ile karşılaştıklarında vakit kaybetmeden doktorlarına başvurmaları söylenmelidir.

      Eğer ALT düzeylerinin ÜNS'nin 10 katından daha yüksek olduğu doğrulanırsa ZEPATIER'in kesilmesi düşünülmelidir.

      Eğer ALT yükselmesine karaciğer enflamasyonuna dair belirti ve bulgular ya da konjuge bilirübin, alkalen fosfataz ya da uluslararası normalize oran (INR) artışı eşlik

    ederse ZEPATIER kesilmelidir.

    Genotipe spesifik aktivite:

    ZEPATIER'in HCV genotip 2, 3, 5 ve 6'daki etkililiği gösterilmemiştir. ZEPATIER bu genotiplerle enfekte hastalara önerilmemektedir.

    Tekrar tedavi uygulanması:

    Daha önceden ZEPATIER'e veya ZEPATIER ile aynı sınıfta yer alan tıbbi ürünlere (NS5A inhibitörleri veya telaprevir, simeprevir, boseprevir dışındaki NS3/4A inhibitörleri) maruz kalmış hastalarda ZEPATIER'in etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

    Tıbbi ürünlerle etkileşimler:

    ZEPATIER'in organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B (OATP1B) inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı artışa yol açabileceğinden kontrendikedir.

    ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde azaltabilir ve ZEPATIER'in terapötik etkisinde azalmaya yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.5 ve 5.2).

    ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı kullanımı elbasvir ve grazoprevir konsantrasyonlarını yükseltir ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

    Direkt etkili antiviral ajanlarla tedavi sırasında ya da sonrasında bazıları ölümcül olan hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda HBV taraması yapılmalıdır. HBV/HCV koenfekte hastalar, HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır ve bu nedenle mevcut klinik kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve yönetilmelidir.

    HCV/HBV (hepatit B virüs) koenfeksiyonu:

    Diyabetik hastalarda kullanımı

    Diyabetik hastalar, HCV direkt etkili antiviral ajanların (DAA) tedavisine başladıktan sonra, potansiyel olarak semptomatik hipoglisemi ile sonuçlanabilecek iyileşmiş glikoz kontrolü yaşayabilirler. Direkt etkili antiviral ajan tedavisine başlayan diyabetik hastaların glukoz seviyeleri özellikle ilk üç ay içerisinde ve diyabetik ilaçların değiştirilmesi durumunda yakından izlenmelidir. Direkt etkili antiviral ajan tedavisi başladığında hastanın diyabetik bakımından sorumlu hekimine bilgi verilmelidir.

    Pediyatrik popülasyon:

    ZEPATIER 12 yaşından küçük çocuklarda kullanım için endike değildir.

    Yardımcı maddeler

    ZEPATIER laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların ilacı kullanmamaları gerekir.

    ZEPATIER'in her bir tableti 69,85 mg sodyum içerir, bir yetişkin için DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından 2 g olarak önerilen günlük maksimum sodyum alımı değerinin %3,5'ine eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Diğer tıbbi ürünlerin ZEPATIER'i etkileme potansiyeli:

    Grazoprevir OATP1B ilaç taşıyıcılarının bir substratıdır. ZEPATIER'in OATP1B taşıyıcılarını inhibe eden tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması grazoprevirin plazma konsantrasyonunda anlamlı artışa yol açabileceğinden kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

    Elbasvir ve grazoprevir CYP3A ve P-gp'nin substratlarıdır. ZEPATIER'in CYP3A veya P-gp indükleyicileriyle eş zamanlı uygulanması kontrendikedir çünkü birlikte uygulama elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını azaltarak ZEPATIER'in terapötik etkisinde azalmaya yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

    ZEPATIER'in güçlü CYP3A inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanması elbasvir ve grazoprevirin plazma konsantrasyonlarını arttırır ve eş zamanlı uygulama önerilmez (bkz. Tablo 2 ve Bölüm 4.4). ZEPATIER'in P-gp inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanmasının ZEPATIER'in plazma konsantrasyonları üzerinde minimal etkiye yol açması beklenir.

    Grazoprevirin bir meme kanseri direnç protein, (BCRP) substratı olma potansiyeli dışlanamamaktadır.

    ZEPATIER'in diğer tıbbi ürünleri etkileme potansiyeli:

    Elbasvir ve grazoprevir insanlarda meme kanseri direnç proteini (BCRP) adlı ilaç taşıyıcının bağırsak düzeyindeki inhibitörleridir ve eş zamanlı uygulanan BCRP substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Elbasvir in vitro koşullarda CYP3A'nın bir inhibitörü değildir ve grazoprevir insanlarda zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. Grazoprevir ile birlikte uygulama CYP3A substratlarının maruz kalımlarında klinik yönden önemli artışlara yol açmamıştır. Bu nedenle, ZEPATIER ile birlikte uygulandıklarında CYP3A substratları için doz ayarlaması gerekmez.

    Elbasvir insanlarda minimal düzeyde intestinal P-gp inhibisyonuna yol açar ve digoksin (bir P-gp substratı) konsantrasyonlarında klinik yönden önemli artışlarla sonuçlanmaz (plazma EAA değerinde %11 artış). İn vitro verilere göre grazoprevir bir P-gp inhibitörü değildir. Elbasvir ve grazoprevir insanlarda OATP1B inhibitörleri değildir. İn vitro verilere göre, diğer CYP enzimleri, UGT1A1, esterazlar (CES1, CES2 ve CatA), OAT1, OAT3 ve OCT2'nin bir inhibitörü olarak ZEPATIER ile klinik yönden önemli etkileşimler beklenmemektedir. İn vitro verilere göre, GZR'nin BSEP'yi (safra tuzu atım pompası) inhibe etme potansiyeli dışlanamaz. İn vitro verilere göre, elbasvir veya grazoprevirin çoklu dozlarının

    uygulanmasının CYP izoformlarıyla metabolize edilen tıbbi ürünlerin metabolizmasını indükleme olasılığı yoktur.

    K vitamini antagonistleriyle tedavi edilen hastalar:

    ZEPATIER ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değişebileceğinden, Uluslararası Normalize Oran (INR) değerlerinin yakın takibi önerilir.

    DAA tedavisinin karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar üzerindeki etkisi:

    Grazoprevir tarafından CYP3A'nın zayıf inhibisyonu CYP3A substrat seviyelerini artırabilir. İlave olarak, CYP3A substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, HCV klerensiyle ilişkili olarak DAA tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonundaki iyileşme ile azaltılabilir. Bu nedenle, ilaç seviyeleri değişebileceğinden, terapi sırasında dar bir terapötik indekse (örn., Kalsinörin inhibitörleri) sahip CYP3A substratlarının yakından izlenmesi ve potansiyel doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Tablo 2).

    ZEPATIER ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler:

    Tablo 2 incelenmiş veya potansiyel tıbbi ürün etkileşimlerini liste halinde sunmaktadır. Yukarı a€œa†‘a€ veya aşağı a€œa†“a€ yönlü ok o ilacın izlenmesini veya doz ayarlamasını gerektiren bir maruz kalım değişikliğini ya da birlikte uygulamanın önerilmediğini veya kontrendike olduğunu gösterir. Maruz kalımda klinik yönden önemli olmayan değişiklik yatay ok a€œa†”a€ ile gösterilir.

    Tarif edilen tıbbi ürün etkileşimleri ZEPATIER veya ayrı ajanlar olarak elbasvir (EBR) ve grazoprevir (GZR) ile birlikte yürütülen çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır veya elbasvir ya da grazoprevir ile görülebilecek, öngörülen tıbbi ürün etkileşimleridir. Tablo bütün ilaç etkileşimlerini içermemektedir.

    Tablo 2: Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşimler ve Doz Önerileri

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim

    mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    ASİT AZALTICI AJANLAR

    H2-reseptör antagonistleri

    Famotidin

    (20 mg tekli doz)/

    a†” Elbasvir

    EAA 1,05 (0,92, 1,18)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    elbasvir (50 mg tekli

    C1,11 (0,98, 1,26)

    doz)/ grazoprevir (100

    C1,03 (0,91, 1,17)

    mg tekli doz)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,10 (0,95, 1,28)

    C0,89 (0,71, 1,11)

    C1,12 (0,97, 1,30)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Proton pompa inhibitörleri

    Pantoprazol

    a†” Elbasvir

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (40 mg günde bir kez)/

    EAA 1,05 (0,93, 1,18)

    elbasvir (50 mg tekli

    C1,02 (0,92, 1,14)

    doz)/ grazoprevir (100

    C1,03 (0,92, 1,17)

    mg tekli doz)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,12 (0,96, 1,30)

    C1,10 (0,89, 1,37)

    C1,17 (1,02, 1,34)

    Antasitler

    Alüminyum veya

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    magnezyum hidroksit;

    Beklenen:

    kalsiyum karbonat

    a†” Elbasvir

    a†” Grazoprevir

    ANTİARİTMİKLER

    Digoksin

    (0,25 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde

    bir kez)

    a†” Digoksin

    EAA 1,11 (1,02, 1,22)

    C1,47 (1,25, 1,73)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (P-gp inhibisyonu)

    ANTİKOAGÜLANLAR

    Dabigatran eteksilat

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†‘ Dabigatran

    (P-gp inhibisyonu)

    Elbasvir ile birlikte uygulandığında dabigatran konsantrasyonları yükselebilir ve kanama riskinde artış olasılığı olabilir. Klinik ve laboratuvar takibi tavsiye edilir.

    K vitamini

    antagonistleri

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Tüm K vitamini antagonistleriyle

    INR'nin yakın takibi tavsiye edilmektedir. Bunun nedeni, ZEPATIER ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunda değişikliklerin meydana gelmesidir.

    ANTİKONVÜLSANLAR

    Karbamazepin

    Fenitoin

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†“ Elbasvir

    a†“ Grazoprevir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)

    ANTİFUNGALLER

    Ketokonazol

    (400 mg günde bir kez,

    a†” Elbasvir

    Eş zamanlı uygulama önerilmez.

    ağız yoluyla (PO))/

    EAA 1,80 (1,41, 2,29)

    elbasvir (50 mg tekli

    C1,29 (1,00, 1,66)

    doz)

    C1,89 (1,37, 2,60)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    (400 mg günde bir kez, ağız yoluyla (PO))/ grazoprevir (100 mg

    tekli doz)

    a†‘ Grazoprevir

    EAA 3,02 (2,42, 3,76)

    C1,13 (0,77, 1,67)

    (CYP3A inhibisyonu)

    ANTİMİKOBAKTERİYELLER

    Rifampisin

    (600 mg IV tekli doz)/

    a†” Elbasvir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    elbasvir (50 mg tekli

    EAA 1,22 (1,06, 1,40)

    doz)

    C1,41 (1,18, 1,68)

    C1,31 (1,12, 1,53)

    (600 mg IV tekli doz)/

    a†‘ Grazoprevir

    grazoprevir (200 mg

    EAA 10,21 (8,68, 12, 00)

    tekli doz)

    C10,94 (8,92, 13,43)

    C1,77 (1,40, 2,24)

    (OATP1B inhibisyonu)

    (600 mg PO tekli doz)/

    a†” Elbasvir

    elbasvir (50 mg tekli

    EAA 1,17 (0,98, 1,39)

    doz)

    C1,29 (1,06, 1,58)

    C1,21 (1,03, 1,43)

    (600 mg PO tekli doz)/

    a†‘ Grazoprevir

    grazoprevir (200 mg

    EAA 8,35 (7,38, 9,45)

    günde bir kez)

    C6,52 (5,16, 8,24)

    C1,31 (1,12, 1,53)

    (OATP1B inhibisyonu)

    (600 mg PO günde bir

    a†” Grazoprevir

    kez)/ grazoprevir (200

    EAA 0,93 (0,75, 1,17)

    mg günde bir kez)

    C1,16 (0,82, 1,65)

    C0,10 (0,07, 0,13)

    (OATP1B inhibisyonu ve

    CYP3A indüksiyonu)

    ASTIM AJANLARI

    Montelukast

    a†” Montelukast

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (10 mg tekli doz)/

    EAA 1,11 (1,01, 1,20)

    grazoprevir (200 mg

    C0,92 (0,81, 1,06)

    tekli doz)

    C1,39 (1,25, 1,56)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    ENDOTELİN ANTAGONİSTİ

    Bosentan

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†“ Elbasvir

    a†“ Grazoprevir

    (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    HCV ANTİVİRAL AJANLARI

    Sofosbuvir

    a†” Sofosbuvir

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (400 mg tekli doz

    EAA 2,43 (2,12, 2,79)

    sofosbuvir)/ elbasvir

    C2,27 (1,72, 2,99)

    (50 mg günde bir

    kez)/grazoprevir (200

    a†” GS-331007

    mg günde bir kez)

    EAA 1,13 (1,05, 1,21)

    C0,87 (0,78, 0,96)

    C1,53 (1,43, 1,63)

    BİTKİSEL TAKVİYELER

    St. John's Wort (Sarı

    kantaron; Hypericum perforatum)

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†“ Elbasvir

    a†“ Grazoprevir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)

    HBV VE HIV ANTİVİRAL AJANLARI: NÜKLEOZİD/NÜKLEOTİD REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Tenofovir disoproksil fumarat

    (300 mg günde bir

    a†” Elbasvir

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    kez)/ elbasvir (50 mg

    EAA 0,93 (0,82, 1,05)

    günde bir kez)

    C0,88 (0,77, 1,00)

    C0,92 (0,18, 1,05)

    a†” Tenofovir

    EAA 1,34 (1,23, 1,47)

    C1,47 (1,32, 1,63)

    C1,29 (1,18, 1,41)

    (300 mg günde bir

    a†” Grazoprevir

    kez)/ grazoprevir (200

    EAA 0,86 (0,55,1,12)

    mg günde bir kez)

    C0,78 (0,51, 1,18)

    C0,89 (0,78, 1,01)

    a†” Tenofovir

    EAA 1,18 (1,09, 1,28)

    C1,14 (1,04, 1,25)

    C1,24 (1,10, 1,39)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    (300 mg günde bir

    a†” Tenofovir

    kez)/elbasvir (50 mg

    EAA 1,27 (1,20, 1,35)

    günde bir

    C1,14 (0,95, 1,36)

    kez)/grazoprevir (100

    C1,23 (1,09, 1,40)

    mg günde bir kez)

    Lamivudin

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Abakavir

    Beklenen:

    Entekavir

    a†” Elbasvir

    a†” Grazoprevir

    a†” Lamivudin

    a†” Abakavir

    a†” Entekavir

    Emtrisitabin (200 mg, günde bir kez)

    Etkileşim elvitegravir/kobisistat/ emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (sabit doz

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    kombinasyonu) ile çalışılmıştır.

    a†” Emtrisitabin

    EAA 1,07 (1,03, 1,10)

    C0,96 (0,90, 1,02)

    C1,19 (1,13, 1,25)

    HIV ANTİVİRAL AJANLARI: PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Atazanavir/ritonavir

    (300 mg günde bir

    a†‘ Elbasvir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 4,76 (4,07, 5,56)

    günde bir kez/ elbasvir

    C4,15 (3,46, 4,97)

    (50 mg günde bir kez)

    C6,45 (5,51, 7,54)

    (CYP3A inhibisyonunu içeren

    kombine mekanizmalar)

    a†” Atazanavir

    EAA 1,07 (0,98, 1,17)

    C1,02 (0,96, 1,08)

    C1,15 (1,02, 1,29)

    (300 mg günde bir

    a†‘ Grazoprevir

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 10,58 (7,78, 14,39)

    günde bir kez/

    C6,24 (4,42, 8,81)

    grazoprevir (200 mg

    C11,64 (7,96, 17,02)

    günde bir kez)

    (OATP1B ve CYP3A

    inhibisyonunun kombinasyonu)

    a†” Atazanavir

    EAA 1,43 (1,30, 1,57)

    C1,12 (1,01, 1,24)

    C1,23 (1,13, 2,34)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Darunavir/ritonavir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    (600 mg günde iki

    a†” Elbasvir

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 1,66 (1,35, 2,05)

    günde iki kez/ elbasvir

    C1,67 (1,36, 2,05)

    (50 mg günde bir kez)

    C1,82 (1,39, 2,39)

    a†” Darunavir

    EAA 0,95 (0,86, 1,06)

    C0,95 (0,85, 1,05)

    C0,94 (0,85, 1,05)

    (600 mg günde iki

    a†‘ Grazoprevir

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 7,50 (5,92, 9,51)

    günde iki kez/

    C5,27 (4,04, 6,86)

    grazoprevir (200 mg

    C8,05 (6,33, 10,24)

    günde bir kez)

    (OATP1B ve CYP3A

    inhibisyonunun kombinasyonu)

    a†” Darunavir

    EAA 1,11 (0,99, 1,24)

    C1,10 (0,96, 1,25)

    C1,00 (0,85, 1,18)

    Lopinavir/ritonavir

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    (400 mg günde iki

    a†‘ Elbasvir

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 3,71 (3,05, 4,53)

    günde iki kez/ elbasvir

    C2,87 (2,29, 3,58)

    (50 mg günde bir kez)

    C4,58 (3,72, 5,64)

    (CYP3A inhibisyonunu içeren

    kombine mekanizmalar)

    a†” Lopinavir

    EAA 1,02 (0,93, 1,13)

    C1,02 (0,92, 1,13)

    C1.,07 (0,97, 1,18)

    (400 mg günde iki

    a†‘ Grazoprevir

    kez)/ ritonavir (100 mg

    EAA 12,86 (10,25, 16,13)

    günde iki kez/

    C7,31 (5,65, 9,45)

    grazoprevir (200 mg

    günde bir kez)

    C21,70 (12,99, 36,25)

    (OATP1B ve CYP3A

    inhibisyonunun kombinasyonu)

    a†” Lopinavir

    EAA 1,03 (0,96, 1,16)

    C0,97 (0,88, 1,08)

    C0,97 (0,81, 1,15)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Sakinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir Atazanavir

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†‘ Grazoprevir

    (CYP3A inhibisyonunu içeren

    kombine mekanizmalar)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    HIV ANTİVİRAL AJANLARI: NON-NÜKLEOZİD HIV REVERS TRANSKRİPTAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Efavirenz

    (600 mg günde bir kez)/ elbasvir (50 mg

    a†“ Elbasvir

    EAA 0,46 (0,36, 0,59)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    günde bir kez)

    C0,55 (0,41, 0,73)

    C0,41 (0,28, 0,59)

    (CYP3A veya P-gp

    indüksiyonu)

    a†” Efavirenz

    EAA 0,82 (0,78, 0,86)

    C0,74 (0,67, 0,82)

    C0,91 (0,87, 0,96)

    (600 mg günde bir

    a†“ Grazoprevir

    kez)/ grazoprevir (200

    EAA 0,17 (0,13, 0,24)

    mg günde bir kez)

    C0,13 (0,09, 0,19)

    C0,31 (0,25, 0,38)

    (CYP3A veya P-gp

    indüksiyonu)

    a†” Efavirenz

    EAA 1,00 (0,96, 1,05)

    C1,03 (0,99, 1,08)

    C0,93 (0,88, 0,98)

    Etravirin

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†“ Grazoprevir

    a†“ Elbasvir

    (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Rilpivirin

    (25 mg günde bir kez)/

    a†” Elbasvir

    EAA 1,07 (1,00, 1,15)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    elbasvir (50 mg günde

    C1,07 (0,99, 1,16)

    bir kez)/ grazoprevir

    C1,04 (0,98, 1,11)

    (200 mg günde bir kez)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,98 (0,89, 1,07)

    C0,97 (0,83, 1,14)

    C1,00 (0,93, 1,07)

    a†” Rilpivirin

    EAA 1,13 (1,07, 1,20)

    C1,07 (0,97, 1,17)

    C1,16 (1,09, 1,23)

    HIV ANTİVİRAL AJANLARI: İNTEGRAZ ZİNCİR TRANSFER İNHİBİTÖRLERİ

    Dolutegravir

    a†” Elbasvir

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (50 mg tekli doz)/

    EAA 0,98 (0,93, 1,04)

    elbasvir (50 mg günde

    C0,97 (0,89, 1,05)

    bir kez)/grazoprevir

    C0,98 (0,93, 1,03)

    (200 mg günde bir kez)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,81 (0,67, 0,97)

    C0,64 (0,44, 0,93)

    C0,86 (0,79, 0,93)

    a†” Dolutegravir

    EAA 1,16 (1,00, 1,34)

    C1,22 (1,05, 1,40)

    C1,14 (0,95, 1,36)

    Raltegravir

    (400 mg tekli doz)/

    a†” Elbasvir

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    elbasvir (50 mg tekli

    EAA 0,81 (0,57, 1,17)

    doz)

    C0,89 (0,61, 1,29)

    C0,80 (0,55, 1,16)

    a†” Raltegravir

    EAA 1,02 (0,81, 1,27)

    C1,09 (0,83, 1,44)

    C0,99 (0,80, 1,22)

    (400 mg günde iki

    a†” Grazoprevir

    kez)/ grazoprevir (200

    EAA 0,89 (0,72, 1,09)

    mg günde bir kez)

    C0,85 (0,62, 1,16)

    C0,90 (0,82, 0,99)

    a†” Raltegravir

    EAA 1,43 (0,89, 2,30)

    C1,46 (0,78, 2,73)

    C1,47 (1,09, 2,00)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    HIV ANTİVİRAL AJANLARI: DİÐER

    Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (sabit doz kombinasyonu)

    Elvitegravir (150 mg

    a†‘ Elbasvir

    ZEPATIER ile birlikte uygulama

    günde bir

    EAA 2,18 (2,02, 2,35)

    kontrendikedir.

    kez)/kobisistat (150

    C1,91 (1,77, 2,05)

    mg günde bir kez)/

    C24 2,38 (2,19, 2,60)

    emtrisitabin (200 mg

    günde bir kez)/

    (CYP3A ve OATP1B

    tenofovir disoproksil

    inhibisyonu)

    fumarat (300 mg günde

    bir kez)/elbasvir (50

    a†‘ Grazoprevir

    mg günde bir kez)/

    EAA 5,36 (4,48, 6,43)

    grazoprevir (100 mg

    C4,59 (3,70, 5,69)

    günde bir kez)

    C24 2,78 (2,48, 3,11)

    CYP3A ve OATP1B

    inhibisyonu)

    a†” Elvitegravir

    EAA 1,10 (1,00, 1,21)

    C1,02 (0,93, 1,11)

    C1,31 (1,11, 1,55)

    a†” Kobisistat

    EAA 1,49 (1,42, 1,57)

    C1,39 (1,29, 1,50)

    a†” Emtrisitabin

    EAA 1,07 (1,03, 1,10)

    C0,96 (0,90, 1,02)

    C1,19 (1,13, 1,25)

    a†” Tenofovir

    EAa 1,18 (1,13, 1,24)

    C1,25 (1,14, 1,37)

    C1,20 (1,15, 1,26)

    HMG-KoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

    Atorvastatin

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    (20 mg tekli doz)/

    a†‘ Atorvastatin

    ZEPATIER ile birlikte uygulandığında

    grazoprevir (200 mg

    EAA 3,00 (2,42, 3,72)

    atorvastatin dozu günde 20 mg'ı

    günde bir kez)

    C5,66 (3,39, 9,45)

    geçmemelidir.

    (esas olarak intestinal BCRP

    inhibisyonundan kaynaklanır)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,26 (0,97, 1,64)

    C1,26 (0,83, 1,90)

    C1,11 (1,00, 1,23)

    (10 mg tekli doz)/

    a†‘ Atorvastatin

    elbasvir (50 mg günde

    EAA 1,94 (1,63, 2,33)

    bir kez)/grazoprevir

    C4,34 (3,10, 6,07)

    (200 mg günde bir kez)

    C0,21 (0,17, 0,26)

    Rosuvastatin

    (10 mg tekli doz)/

    a†‘ Rosuvastatin

    ZEPATIER ile birlikte uygulandığında

    grazoprevir (200 mg

    EAA 1,59 (1,33, 1,89)

    rosuvastatin dozu günde 10 mg'ı

    günde bir kez)

    C4,25 (3,25, 5,56)

    geçmemelidir.

    C0,80 (0,70, 0,91)

    (intestinal BCRP'nin

    inhibisyonu)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,16 (0, 94, 1,44)

    C1,13 (0.77, 1,65)

    C0,93 (0,84, 1,03)

    (10 mg tekli doz)/

    a†‘ Rosuvastatin

    elbasvir (50 mg günde

    EAA 2,26 (1,89, 2,69)

    bir kez)/ grazoprevir

    C5,49 (4,29, 7,04)

    (200 mg günde bir kez)

    C0,98 (0,84, 1,13)

    (intestinal BCRP'nin

    inhibisyonu)

    a†” Elbasvir

    EAA 1,09 (0,98, 1,21)

    C1,11 (0,99, 1,26)

    C0,96 (0,86, 1,08)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,01 (0,79, 1,28)

    C0,97 (0,63, 1,50)

    C0,95 (0,87, 1,04)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Fluvastatin Lovastatin Simvastatin

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†‘ Fluvastatin

    (esas olarak intestinal BCRP inhibisyonundan kaynaklanır)

    a†‘ Lovastatin

    (CYP3A inhibisyonu)

    a†‘ Simvastatin

    (esas olarak intestinal BCRP ve

    CYP3A inhibisyonundan

    kaynaklanır)

    ZEPATIER ile birlikte uygulandığında fluvastatin, lovastatin veya simvastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir.

    Pitavastatin

    (1 mg tekli doz)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” Pitavastatin

    EAA 1,11 (0,91, 1,34)

    C1,27 (1,07, 1,52)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,81 (0,70, 0,95)

    C0,72 (0,57, 0,92)

    C0,91 (0,82, 1,01)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Pravastatin

    (40 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/grazoprevir (200 günde bir kez)

    a†” Pravastatin

    EAA 1,33 (1,09, 1,64)

    C1,28 (1,05, 1,55)

    a†” Elbasvir

    EAA 0,98 (0,93, 1,02)

    C0,97 (0,89, 1,05)

    C0,97 (0,92, 1,02)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,24 (1,00, 1,53)

    C1,42 (1,00, 2,03)

    C1,07 (0,99, 1,16)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    İMMÜN SUPRESANLAR

    Siklosporin

    (400 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” Elbasvir

    EAA 1,98 (1,84, 2,13)

    C1,95 (1,84, 2,07)

    C2,21 (1,98, 2,47)

    a†‘ Grazoprevir

    EAA 15,21 (12,83, 18,04)

    C17,00 (12,94, 22,34)

    C3,39 (2,82, 4,09)

    (kısmen OATP1B ve CYP3A

    inhibisyonuna bağlıdır)

    a†” Siklosporin

    EAA 0,96 (0,90, 1,02)

    C0,90 (0,85, 0,97)

    C1,00 (0,92, 1,08)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    Mikofenolat mofetil

    (1000 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” Elbasvir

    EAA 1,07 (1,00, 1,14)

    C1,07 (0,98, 1,16)

    C1,05 (0,97, 1,14)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,74 (0,60, 0,92)

    C0,58 (0,42, 0,82)

    C0,97 (0,89, 1,06)

    a†” Mikofenolik asit EAA 0,95 (0,87, 1,03)

    C0,85 (0,67, 1,07)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Prednizon

    (40 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez

    a†” Elbasvir

    EAA 1,17 (1,11, 1,24)

    C1,25 (1,16, 1,35)

    C1,04 (0,97, 1,12)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,09 (0,95, 1,25)

    C1,34 (1,10, 1,62)

    C0,93 (0,87, 1,00)

    a†” Prednizon

    EAA 1,08 (1,00, 1,17)

    C1.05 (1,00, 1,10)

    a†” Prednizolon

    EAA 1,08 (1,01, 1,16)

    C1,04 (0,99, 1,09)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Takrolimus

    (2 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)/ grazoprevir

    (200 mg günde bir kez)

    a†” Elbasvir

    EAA 0,97 (0,90, 1,06)

    C0,99 (0,88, 1,10)

    C0,92 (0,83, 1,02)

    a†” Grazoprevir

    EAA 1,12 (0,97, 1,30)

    C1,07 (0,83, 1,37)

    C0,94 (0,87, 1,02)

    a†” Takrolimus

    EAA 1,43 (1,24, 1,64)

    C0,60 (0,52, 0,69)

    C1,70 (1,49, 1,94)

    (CYP3A inhibisyonu)

    Eş zamanlı uygulamaya başlandıktan sonra takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının, böbrek fonksiyonunda değişikliklerin ve takrolimusla ilişkili istenmeyen olayların sık aralıklarla takip edilmesi önerilir. Takrolimus seviyeleri HCV klerensiyle ilişkili olarak düşebileceğinden yakın takip ve potansiyel doz ayarlaması gerekebilir.

    KİNAZ İNHİBİTÖRÜ

    Sunitinib

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†‘ Sunitinib

    (muhtemel intestinal BCRP

    inhibisyonuna bağlı)

    ZEPATIER ile sunitinibin eş zamanlı

    uygulanması sunitinib ilişkili yan etki riskini arttıran sunitinib konsantrasyonlarını artırabilir. Dikkatle kullanın; sunitinibin doz ayarlaması

    gerekebilir.

    OPİOİD SUBSTİTÜSYON TEDAVİSİ

    Buprenorfin/nalokson

    (8 mg/2 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)

    a†” Elbasvir

    EAA 1,22 (0,98, 1,52)

    C1,13 (0,87, 1,46)

    C1,22 (0,99, 1,51)

    a†” Buprenorfin

    EAA 0,98 (0,89, 1,08)

    C0,94 (0,82, 1,08)

    C0,98 (0,88, 1,09)

    a†” Nalokson

    EAA 0,88 (0,76, 1,02)

    C0,85 (0,66, 1,09)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (8-24 mg/2-6 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,80 (0,53, 1,22)

    C0,76 (0,40, 1,44)

    C0,69 (0,54, 0,88)

    a†” Buprenorfin

    EAA 0,98 (0,81, 1,19)

    C0,90 (0,76, 1,07)

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Metadon

    (20-120 mg günde bir

    kez)/ elbasvir (50 mg

    günde bir kez)

    a†” R-Metadon

    EAA 1,03 (0.,92, 1,15)

    C1,07 (0,95, 1,20)

    C1,10 (0,96, 1,26)

    a†” S-Metadon

    EAA 1,09 (0,94, 1,26)

    C1,09 (0,95, 1,25)

    C1,20 (0,98, 1,47)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (20-150 mg günde bir kez)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” R-Metadon

    EAA 1,09 (1,02, 1,17)

    C1,03 (0,96, 1,11)

    a†” S-Metadon

    EAA 1,23 (1, 12, 1,35)

    C1,15 (1,07, 1,25)

    ORAL KONTRASEPTİFLER

    Etinil östradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)

    (0,03 mg EE/ 0,15 mg

    LNG tekli doz)/ elbasvir (50 mg günde bir kez)

    a†” EE

    EAA 1,01 (0,97, 1,05)

    C1,10 (1,05, 1,16)

    a†” LNG

    EAA 1,14 (1,04, 1,24)

    C1,02 (0,95, 1,08)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    (0,03 mg EE/ 0,15 mg

    LNG tekli doz)/ grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” EE

    EAA 1,10 (1,05, 1,14)

    C1,05 (0, 98, 1,12)

    a†” LNG

    EAA 1,23 (1,15, 1,32)

    C0,93 (0,84, 1,03)

    FOSFAT BAÐLAYICILAR

    Kalsiyum asetat

    (2668 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)/ grazoprevir (100 mg tekli doz)

    a†” Elbasvir

    EAA 0.,92 (0,75, 1,14)

    C0,86 (0,71, 1,04)

    C0,87 (0,70, 1,09)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0, 79 (0,68, 0,91)

    C0,57 (0,40, 0,83)

    C0,77 (0,61, 0,99)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    Terapötik alanlarına

    göre tıbbi ürünler

    Tıbbi ürün düzeyleri

    üzerindeki etkiler.

    EAA, C, Cveya C'ün ortalama oranı (%90 güven aralığı)

    (muhtemel etkileşim mekanizması)

    ZEPATIER ile birlikte uygulama için

    tavsiye

    Sevelamer karbonat (2400 mg tekli doz)/ elbasvir (50 mg tekli doz)/ grazoprevir (100 mg tekli doz)

    a†” Elbasvir

    EAA 1,13 (0,94, 1,37)

    C1,07 (0,88, 1,29)

    C1,22 (1,02, 1,45)

    a†” Grazoprevir

    EAA 0,82 (0,68, 0,99)

    C0,53 (0,37, 0,76)

    C0,84 (0, 71, 0,99)

    SEDATİFLER

    Midazolam

    (2 mg tekli doz)/

    grazoprevir (200 mg günde bir kez)

    a†” Midazolam

    EAA 1, 34 (1,29, 1,39)

    C1,15 (1,01, 1,31)

    Hiçbir doz ayarlaması gerekmez.

    STİMÜLANLAR

    Modafinil

    Etkileşim çalışılmamıştır.

    Beklenen:

    a†“ Elbasvir

    a†“ Grazoprevir

    (CYP3A veya P-gp indüksiyonu)

    Eş zamanlı uygulama kontrendikedir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Pediyatrik popülasyon

    Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

        4.6. Gebelik ve laktasyon

        Gebelik kategorisi: C

        ZEPATIER ribavirin ile birlikte uygulanırsa, ribavirinin kontrasepsiyon, gebelik testi, gebelik, emzirme ve fertilite hakkındaki bilgileri bu kombine rejim için de geçerlidir (daha fazla bilgi için birlikte uygulanan tıbbi ürünün Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz).

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

        ZEPATIER ribavirin ile birlikte kullanıldığında, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve eşleri tedavi süresince ve tedavi sona erdikten sonra belirli bir süre etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmak zorundadır.

        Gebelik dönemi

        Gebe kadınlarda ZEPATIER ile yürütülen yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi bakımından zararlı etkileri göstermemektedir. Hayvanlardaki üreme çalışmaları insanlardaki yanıtı her zaman öngörmediğinden,

        ZEPATIER yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılmalıdır.

        Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

        ZEPATIER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

        Laktasyon dönemi

        Elbasvir veya grazoprevirin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut farmakokinetik verileri elbasvir ve grazoprevirin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin çocuğa faydası ve tedavinin kadın açısından faydası dikkate alınarak ZEPATIER tedavisine son verilmesi/ ZEPATIER tedavisinden kaçınılması veya emzirmeye son verilmesi arasında bir seçim yapılmalıdır.

        Üreme yeteneği/Fertilite

        İnsanlarda elbasvir ve grazoprevirin fertiliteye etkisine dair hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları insanlarda önerilen klinik dozdaki maruz kalımlardan daha yüksek elbasvir veya grazoprevir maruz kalımlarında elbasvir veya grazoprevirin fertilite üzerindeki zararlı etkilerini göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

        4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        ZEPATIER'in (tek başına veya ribavirin ile kombine olarak) araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi muhtemel değildir. Hastalara ZEPATIER tedavisi sırasında yorgunluk bildirildiği konusunda bilgi verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

        4.8. İstenmeyen etkiler

        Güvenlilik profilinin özeti

        ZEPATIER'in güvenliliği kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) ve kronik hepatit C enfeksiyonu olan yaklaşık 2000 hastada yürütülen 3 plasebo-kontrollü çalışma ve 7 kontrolsüz Faz 2 ve 3 klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir.

        Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar (%10'dan fazla) yorgunluk ve baş ağrısıdır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azı ciddi advers reaksiyonlar (abdominal ağrı, geçici iskemik atak ve anemi) yaşamıştır. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'inden daha azı advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakmıştır. Kompanse sirozlu hastalarda ciddi advers reaksiyonların sıklığı ve advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma sıklığı sirozsuz hastalardaki sıklıklar ile benzerdir.

        Elbasvir/grazoprevir ribavirin ile birlikte çalışıldığında, elbasvir/grazoprevir +ribavirin kombinasyon tedavisine karşı en sık görülen istenmeyen reaksiyonların ribavirinin bilinen güvenlilik profiliyle uyumlu olduğu saptanmıştır.

        Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

        12 hafta süreyle ribavirin olmaksızın ZEPATIER alan hastalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar aşağıda vücut sistemi organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahmin edilemiyor).

        Tablo 3: ZEPATIER ile tespit edilen advers ilaç reaksiyonları*

        Sıklık

        Advers reaksiyonlar

        Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

        Yaygın

        İştah azalması

        Psikiyatrik hastalıklar:

        Yaygın

        Uykusuzluk, anksiyete, depresyon

        Sinir sistemi hastalıkları:

        Çok yaygın

        Baş ağrısı

        Yaygın

        Baş dönmesi

        Gastrointestinal hastalıklar:

        Yaygın

        Bulantı, diyare, konstipasyon, üst abdominal ağrı,

        abdominal ağrı, ağız kuruluğu, kusma

        Deri ve deri altı doku hastalıkları:

        Yaygın

        Kaşıntı, saç dökülmesi

        Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik

        hastalıkları:

        Yaygın

        Eklem ağrısı, kas ağrısı

        Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

        Çok yaygın

        Yorgunluk

        Yaygın

        Asteni, iritabilite

        * ZEPATIER ile 12 hafta süreyle ribavirin olmaksızın tedavi edilen hastaların birleştirilmiş

        verilerine dayanır.

        Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

        Laboratuvar anormallikleri

        Seçilmiş laboratuvar parametrelerinde değişiklikler Tablo 4'de gösterilmektedir.

        Tablo 4. Tedaviyle ortaya çıkan seçilmiş laboratuvar anormallikleri

        Laboratuvar Parametreleri

        ZEPATIER

        N = 834

        n (%)

        ALT (IU/L)

        5,1-10,0 × ÜNS(Derece 3)

        6 (% 0,7)

        >10,0 × ÜNS (Derece 4)

        6 (% 0,7)

        Total Bilirübin (mg/dL)

        2,6-5,0 × ÜNS (Derece 3)

        3 (% 0,4)

        >5,0 × ÜNS (Derece 4)

        0

        verilerine dayanır.

        Serum Geç ALT yükselmeleri

        Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile yürütülen klinik çalışmalarda, tedavi süresinden bağımsız olarak, hastaların <%1'i (13/1690) genellikle tedavinin 8. haftasında veya daha sonra (ortalama başlangıç zamanı: 10 hafta, aralık: 6-12 hafta) ALT'de normal düzeylere kıyasla üst normal sınırın (ÜNS) 5 katından daha fazla yükselmeler yaşamıştır. Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak semptom oluşturmamıştır. Geç ALT yükselmelerinin çoğu ZEPATIER ile tedaviye devam edilirken veya tedavi tamamlandıktan sonra ortadan kalkmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Geç ALT yükselmelerinin sıklığı grazoprevir

        plazma konsantrasyonu daha yüksek olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2). Geç ALT yükselmelerinin insidansı tedavi süresinden etkilenmemiştir. Siroz geç ALT yükselmeleri için bir risk faktörü değildir. Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmaksızın ZEPATIER ile tedavi edilen hastaların %1'den daha azı tedavi sırasında ÜNS'den

        >2,5 -5 kat daha fazla ALT yükselmeleri yaşamıştır; bu ALT yükselmeleri nedeniyle tedaviyi

        bırakan hasta olmamıştır.

        Pediyatrik popülasyon

        ZEPATIER'in 12 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, 12 hafta boyunca ZEPATIER ile tedavi edilen 22 hastayı içeren bir Faz 2b, açık etiketli klinik çalışmaya ait verilere dayanmaktadır. Gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde ZEPATIER'in klinik çalışmalarında gözlenenler ile uyumludur.

        Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

        Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

        4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    İnsanlarda ZEPATIER'in doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Elbasvirin en yüksek dozu 10 gün boyunca günde bir kez 200 mg ve tekli 800 mg dozu olmuştur. Grazoprevirin en yüksek dozu 10 gün boyunca günde bir kez 1000 mg ve tekli 1600 mg dozu olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bu çalışmalarda advers reaksiyonların sıklığı ve şiddeti plasebo gruplarında bildirilenler ile benzerdi.

    Doz aşımı durumunda hastanın advers reaksiyonlara ait belirti ve bulgular yönünden

    izlenmesi ve uygun semptomatik tedavinin verilmesi tavsiye edilir.

    Hemodiyaliz elbasvir veya grazopreviri uzaklaştırmaz. Elbasvir ve grazoprevirin periton diyaliziyle atılması beklenmemektedir.