XELJANZ 5 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.

[ 20 June  2014 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: LO4AA29

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve İmmünomodülatör ajanlar, Selektif Immünosüpresanlar;

Etki mekanizması:

Tofasitinib, JAK ailesine yüksek seçicilik gösteren potent bir inhibitördür. Enzim tayinlerinde tofasitinib, JAK1, JAK2, JAK3 ve daha düşük oranda olmak üzere TyK2’yi inhibe eder. Buna karşılık, tofasitinib, insan genomundaki diğer kinazlara karşı yüksek derecede seçiciliğe sahiptir. Tofasitinib, insan hücrelerinde, tercihen fonksiyonel seçicilik göstererek JAK2 çiftleri olarak sinyal ileten sitokin reseptörleri yerine JAK3 ve/veya JAK1 ile ilişkili heterodimerik reseptörleri ile sinyal iletimini inhibe eder. Tofasitinib ile JAK1 ve JAK3’ün inhibisyonu, interlökinlerin (IL-2, -4, -7,- 9, -15 ve -21) ve tip I ve tip II interferonların ilettiği sinyalleri azaltır ve bu da immün ve inflamatuvar yanıtın modülasyonu ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

RA hastalarında 6 aya kadar olan tofasitinib tedavisi, dolaşımdaki CD16/56+ doğal öldürücü (NK) hücre sayısında doza bağlı düşüşler ile ilişkilidir, tahmini maksimum düşüşler tedavi başlangıcından yaklaşık 8-10 hafta sonra gerçekleşir. Bu değişiklikler genellikle tedavinin sonlandırılmasından 2-6 hafta sonra ortadan kalkar. Tofasitinib ile tedavi, B hücre sayılarında doza bağlı artış ile ilişkilidir. Dolaşımdaki T-lenfosit sayıları ve T-lenfosit alt tiplerindeki (CD3+, CD4+, CD8+) değişiklikler az miktarda ve tutarsız karakterdedir.

Uzun süreli tedaviyi (tofasitinib tedavisinin ortalama süresi yaklaşık 5 yıl) takiben CD4+ ve CD8+ sayılarında ortalama azalma başlangıçtan itibaren sırasıyla %28 ve %27 oranında gözlenmiştir. Kısa süreli dozlamayı takiben gözlemlenen düşüşün aksine, CD16/56+ doğal öldürücü hücre sayılarında başlangıçtan itibaren ortalama %73’lük bir artış gözlenmiştir. CD19+B hücrelerinin sayısında uzun sürelitofasitinib tedavisinden sonra başka artışlar gözlenmemiştir. Lenfosit alt tiplerindeki tüm değişiklikler, tedavinin geçici olarak kesilmesini takiben başlangıç değerine doğru geri dönmüştür. Ciddi veya fırsatçı herpes zoster enfeksiyonları ve lenfosit alt tiplerinin sayısı arasında ilişki olduğuna dair bir kanıt yoktur (mutlak lenfosit sayımı takibi için bkz. bölüm 4.2).

RA hastalarına 6 aylık tofasitinib dozu sonrası toplam serum IgG, IgM ve IgA seviyelerindeki değişiklikler küçüktür, doz bağımlı değildir ve plaseboda görülenlerle benzerdir ki bu da sistemik humoral supresyonun yokluğuna işaret etmiştir.

RA olan hastalarında tofasitinib ile tedaviyi takiben, serum C-reaktif proteini seviyelerinde (CRP) hızlı bir düşüş gözlenmiş ve bu düşüş tedavi boyunca sürdürülmüştür. Tofasitinib tedavisi ile gözlenen CRP değişiklikleri, tedavi durdurulduktan sonraki 2 hafta içinde tam olarak eski haline dönmemiştir, bu da ilacın yarı ömrü ile karşılaştırıldığında daha uzun bir farmakodinamik aktivite süresini işaret etmektedir.

Aşı çalışmaları

Günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo ile tedavi başlatılan RA hastaları üzerinde gerçekleştirilen kontrollü bir klinik çalışmada, influenza aşısına yanıt verenlerin sayısı her iki grupta benzerdir: Tofasitinib (%57) ve plasebo (%62). Pnömokokal polisakkarit aşısına yanıt verenlerin sayısı şöyledir: hem tofasitinib hem de MTX alan hastalarda %32; tofasitinibmonoterapisi alan hastalarda %62; MTX monoterapisi alan hastalarda %62 ve plasebo alan hastalarda %77’dir. Bunun klinik açıdan anlamı bilinmemekle beraber, uzun süre boyunca günde iki kez 10 mg tofasitinib alan hastalarda influenza ve pnömokokal polisakkarit aşıları ile yapılan ayrı bir aşı çalışmasında da yine benzer sonuçlar alınmıştır.

RA hastalarında, günde iki kez 5 mg tofasitinib veya plasebo ile 12 haftalık tedavi başlatılmadan 2 ila 3 hafta öncesinde canlı atenüe bir virüs aşısı (Zostavax) ile immünize edilmiş daha önce MTX kullanan hastalar üzerinde kontrollü bir çalışma yapılmıştır. 6. haftada hem tofasitinibve hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda VZV’ye humoral ve hücresel yanıtlara dair kanıtlar görülmüştür. Bu yanıtlar 50 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülerde gözlemlenmiş olanlara benzerdir. Geçmişte varisella enfeksiyonu öyküsü ve başlangıç seviyesinde anti-varisella antikoru bulunmayan bir hastada aşılamadan 16 gün sonra varisellanın aşı suşunun yayılımı gözlenmiştir. Tofasitinib tedavisi kesilmiş ve hasta standart antiviral ilaç tedavisi sonrası iyileşmiştir. Bu hasta daha sonra aşıya gecikmiş olsa da sağlam, hümoral ve hücresel bir yanıt vermiştir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Tofasitinibin etkililik ve güvenliliği, 18 yaşından büyük ve Amerikan Romatoloji Derneğinin kriterlerine göre aktif RA tanısı konmuş hastaların dahil olduğu 6 randomize, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Tablo 4’de çalışma dizaynına ve popülasyonun özelliklerine dair bilgiler bulunmaktadır.

Tablo 4: RA’lı Hastalarda Günde İki Defa 5 ve 10 mg Tofasitinib Dozlarının Faz 3 Klinik Çalışmaları

Çalışmalar

Çalışma I (ORAL Solo)

Çalışma II (ORAL Sync)

Çalışma III (ORAL Standard)

Çalışma IV (ORAL Scan)

Çalışma V (ORAL Step)

Çalışma VI (ORAL

Start)

Çalışma VII

(ORAL Strategy)

Popülasyon

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

MTX-naifa

MTX-IR

Kontrol

Plasebo

Plasebo

Plasebo

Plasebo

Plasebo

MTX

MTX ADA

Önceki tedavi

Yokb

csDMARD’ lar

MTX

MTX

MTX

Yokb

3 Paralel kollu:

  • Tofasitinib monoterapi

  • Tofasitinib

+MTX

  • ADA+MTX

Önemli özellikler

Monoterapi

Çeşitli csDMARD’ lar

Aktif kontrol (ADA)

X-Ray

TNFi-IR

Monoterapi, Aktif komperatör (MTX), X-Ray

MTX’li ve MTX’siz tofasitinibin MTX’li ADA ile karşılaştırılması

Tedavi alan hasta sayısı)

610

792

717

797

399

956

1.146

Toplam çalışma süresi

6 ay

1 yıl

1 yıl

2 yıl

6 ay

2 yıl

1 yıl

Koprimer etkililik sonlanım noktasıc

3. ay:

ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)<2,6

6. ay:

ACR20

DAS28-4(ESR)<2,6 3. ay: HAQ-DI

6. ay:

ACR20

DAS28-4(ESR)<2,6

3. ay:

HAQ-DI

6. ay:

ACR20 mTSS DAS28-4(ESR)<2,6

3. ay:

HAQ-DI

3. ay: ACR20

HAQ-DI

DAS28-

4(ESR)<2,6

6. ay: mTSS ACR70

6. ay:

ACR50

Günde 2 kez 5 veya 10 m Tofasitinib için zorunlu plasebo kurtarma zamanı

3. ay

6. ay (3. ay’da tofasinitibe kıyasla şiş ve hassas eklem sayısında <%20 gelişme görünen plasebo denekleri)

3. ay

NA

NA

Klinik yanıt:

ACR yanıtı

ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start ve ORAL Strategy çalışmalarında ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı alınan tofasitinib ile tedavi gören hastaların yüzdeleri Tablo 5’te verilmiştir. Tüm çalışmalarda, günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda plasebo (veya ORAL Start çalışmasında MTX) ile tedavi edilen hastalara göre 3 ve 6. ayda istatistiksel olarak anlamlı ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtı oranları görülmüştür.

ORAL Strategy süreci boyunca günde iki kez 5 mg tofasitinib+ MTX’e verilen yanıt, 40 mg adalimumab + MTX’e verilen yanıt ile karşılaştırıldığında sayısal olarak benzer olup, her ikisi de günde iki kez 5 mg tofasitinibe verilen yanıttan sayısal olarak daha fazladır.

Tedavinin etkisi hastalarda romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk veya hastalık statüsünden bağımsız olarak benzerdir. Klinik yanıta kadar geçen süre kısadır (ORAL Solo, ORAL Sync ve ORAL Step çalışmalarında 2. hafta) ve yanıtın büyüklüğü tedavinin süresi ile iyileşmeyi sürdürmüştür. Günde iki kez 5 mg veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalardaki genel ACR yanıtı için olduğu gibi, ACR yanıtının bileşenlerinin her biri aşağıdakiler de dahil olmak üzere başlangıçtan itibaren istikrarlı olarak iyileşmiştir: tüm çalışmalarda plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lar alan hastalara kıyasla hassas ve şiş eklem sayıları; hasta ve hekim global değerlendirmesi, engellilik indeksi skorları; ağrı değerlendirmesi ve CRP.

Tablo 5: ACR Yanıtı Elde Edilen Hastaların Oranı (%)

ORAL Solo: DMARD Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Plasebo

N=122

Günde İki Kez 5

mg Tofasitinib Monoterapi

N=241

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib Monoterapi

N=243

ACR20

3. ay

26

60***

65***

6. ay

NA

69

71

ACR50

3. ay

12

31***

37***

6. ay

NA

42

47

ACR70

3. ay

6

15*

20***

6. ay

NA

22

29

ORAL Sync: DMARD Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Plasebo + DMARD(s) N=158

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +

DMARD(s)

N=312

Günde İki Kez 10

mg Tofasitinib + DMARD(s)

N=315

ACR20

3. ay

27

56***

63***

6. ay

31

53***

57***

12. ay

NA

51

56

ACR50

3. ay

9

27***

33***

6. ay

13

34***

36***

12. ay

NA

33

42

ACR70

3. ay

2

8**

14***

6. ay

3

13***

16***

12. ay

NA

19

25

ORAL Standard: MTX Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Plasebo

Günde İki Kez

Tofasitinib + MTX

Adalimumab 40 mg QOW + MTX

ACR20

N=105

5 mg

N=198

10 mg

N=197

N=199

3. ay

26

59***

57***

56***

6. ay

28

51***

51***

46**

12. ay

NA

48

49

48

ACR50

3. ay

7

33***

27***

24***

6. ay

12

36***

34***

27**

12. ay

NA

36

36

33

ACR70

3. ay

2

12**

15***

9*

6. ay

2

19***

21***

9*

12. ay

NA

22

23

17

ORAL Scan: MTX Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Plasebo +

MTX

N=156

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib     +

MTX

N=316

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX

N=309

ACR20

3. ay

27

55***

66***

6. ay

25

50***

62***

12. ay

NA

47

55

24. ay

NA

40

50

ACR50

3. ay

8

28***

36***

6. ay

8

32***

44***

12. ay

NA

32

39

24. ay

NA

28

40

3. ay

3

10**

17***

ACR70

6. ay

1

14***

22***

12. ay

NA

18

27

24. ay

NA

17

26

O]

RAL Step: TNF Inhibitor Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Plasebo +

MTX

N=132

Günde İki Kez 5 mg

Tofasitinib + MTX

N=133

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX N=134

ACR20

3. ay

24

41*

48***

6. ay

NA

51

54

ACR50

3. ay

8

26***

28***

6. ay

NA

37

30

ACR70

3. ay

2

14***

10*

6. ay

NA

16

16

ORAL Start: MTX-naif

Sonlanım noktası

Zaman

MTX

N=184

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib Monoterapi N=370

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib Monoterapi N=394

ACR20

3. ay

52

69***

77***

6. ay

51

71***

75***

12. ay

51

67**

71***

24. ay

42

63***

64***

ACR50

3. ay

20

40***

49***

6. ay

27

46***

56***

12. ay

33

49**

55***

24. ay

28

48***

49***

ACR70

3. ay

5

20***

26***

6. ay

12

25***

37***

12. ay

15

28**

38***

24. ay

15

34***

37***

ORAL Strategy: MTX Yetersiz Yanıt Verenler

Sonlanım noktası

Zaman

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib N=384

Günde İki Kez 5 mg

Tofasitinib + MTX

N=376

Adalimumab + MTX

N=386

ACR20

3. ay

62,5

70,48+

69,17

6. ay

62,84

73,14+

70,98

12. ay

61,72

70,21+

67,62

ACR50

3. ay

31,51

40,96+

37,31

6. ay

38,28

46,01+

43,78

12. ay

39,31

47,61+

45,85

ACR70

3. ay

13,54

19,41+

14,51

6. ay

18,23

25+

20,73

12. ay

21,09

28,99+

25,91

*p<0,05

**p<0,001

***p<0,0001 plasebo oranı (ORAL Start için MTX’e oranı)

+p<0,05- ORAL Strategy için 5 mg tofasitinibe karşı 5 mg tofasitinib + MTX (çoklu karşılaştırma ayarı olmayan normal p değerleri)

QOW=her bir sonraki hafta

N=analiz edilen denek sayısı

ACR20/50/70= Amerikan Romatoloji Koleji Romatoloji>%20 %70 gelişim NA=bulunmamaktadır.

MTX=metotreksat

DAS28-4(ESR) yanıtı

Faz 3 çalışmalardaki hastaların başlangıçtaki ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7’dir. Başlangıçtan itibaren, DAS28-4(ESR) açısından 3. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara (0,7-1,1) kıyasla günde 2 kere 5 mg ve 10 mg dozları ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla 1,8-2 ve 1,9-2,2’lik anlamlı düşüşler gözlenmiştir.

ORAL Step, ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmalarında bir DAS28 klinik düzelmesi (DAS28-4(ESR) <2,6) görülen hastaların oranı Tablo 6’da sunulmuştur.

Tablo 6: 3. ve 6. Aylarda DAS28-4(Esr) <2,6 Oranında Düzelme Görülen Gönüllülerin Sayısı (%)

Zaman Noktası

ORAL Step: TNF İnhibitörüne Yetersiz Yanıt Verenler

Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX

3. ay

133

6

Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX

3. ay

134

8*

Plasebo + MTX

3. ay

132

2

ORAL Sync : DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenler

Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib

6. ay

312

8*

Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib

6. ay

315

11***

Plasebo

6. ay

158

3

ORAL Standard : MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler

Günde 2 Kez 5 mg Tofasitinib + MTX

6. ay

198

6*

Günde 2 Kez 10 mg Tofasitinib + MTX

6. ay

197

11***

40 mg Adalimumab SC QOW + MTX

6. ay

199

6*

Plasebo + MTX

6. ay

105

1

plaseboya karşılık *p <0,05,***p<0,0001, SC=deri altı, QOW=iki haftada bir, N=analiz edilen gönüllülerin sayısı, DAS28=Hastalık Aktivite Ölçeği 28 eklem, ESR=Eritrosit Sedimantasyon Hızı.

Radyografik yanıt

ORAL Scan ve ORAL Start çalışmalarında, yapısal eklem hasarının ilerlemesinin inhibisyonu radyolojik olarak değerlendirilmiş ve mTSS ve bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralması (JSN) skorunda 6. ve 12. aylarda başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olarak ifade edilmiştir.

ORAL Scan çalışmasında, günde 2 kez 10 mg tofasitinib artı daha önce MTX kullanımı ile yapısal hasarın ilerlemesinin inhibisyonu 6. ve 12. aylarda plasebo artı MTX’e kıyasla daha fazla olmuştur. Günde 2 kez 5 mgdozda uygulandığında, tofasitinib artı MTX yapısal hasarın ortalama ilerlemesi üzerinde (istatistiksel olarak anlamlı değildir) benzer etkiler göstermiştir. Erozyon ve JSN skorlarının analizi genel sonuçlar ile uyumludur.

Plasebo artı MTX grubunda, 6. ayda hastaların %78’inde radyolojik olarak ilerleme görülmezken (mTSS’de 0,5’e eşit veya bundan az değişiklik) günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib (artı MTX) ile tedavi edilen hastalarda bu oranlar sırasıyla %89 ve %87 olmuştur (her ikisi de plasebo artı MTX’e karşı anlamlıdır).

ORAL Start çalışmasında, tofasitinib monoterapisi sonucunda Tablo 7’de görüldüğü gibi 6. ve 12. aylarda MTX’e kıyasla yapısal hasarın ilerlemesinde anlamlı olarak daha yüksek oranda inhibisyon görülmüş ve bu inhibisyon 24. ayda da muhafaza edilmiştir. Erozyon ve JSN skoru analizleri genel sonuçlar ile uyumludur.

MTX grubunda, 6. ayda hastaların %70’i radyolojik ilerleme yaşamazken bu oran günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi gören hastalarda sırasıyla %83 ve %90 olmuştur ki bu oranların her ikisi de MTX’e kıyasla anlamlıdır.

Tablo 7: 6. ay ve 12. aydaki Radyografik Değişiklikler

ORAL Scan: MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler

Plasebo + MTX

N=139

Ortalama

(SD) a

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +

MTX

N=277

Ortalama (SD) a

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +

MTX Plasebodan Ortalama Fark (GA)

Günde İki

Kez 10 mg

Tofasitinib +

MTX N=290

Ortalama (SD) a

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + MTX Plasebodan Ortalama Fark (GA)

mTSSc

Başlangıç

6. Ay

12. Ay

33 (42)

0,5 (2)

1 (3,9)

31 (48)

0,1 (1,7)

0,3 (3)

-0,3 (-0,7, 0)

-0,6 (-1,3, 0)

37 (54)

0,1 (2)

0,1 (2,9)

-0,4 (-0,8, 0) -0,9 (-1,5, -0,2)

ORAL Start: MTX ile tedavi görmemiş hastalar

MTX

N=168

Ortalama

(SD)a

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib

N=344

Ortalama (SD) a

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinibin MTX’ten

Ortalama Fark d (GA)

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib

N=368

Ortalama

(SD) a

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinibin MTX’ten

Ortalama Fark d (GA)

mTSSc

Başlangıç

6. Ay

12. Ay

16 (29)

0,9 (2,7)

1,3 (3,7)

20 (41)

0,2 (2,3)

0,4 (3)

-0,7 (-1, -0,3)

-0,9 (-1,4, -0,4)

19 (39)

0 (1,2)

0 (1,5)

-0,8 (-1,2, -0,4)

-1,3 (-1,8, -0,8)

a SD = Stanc

art Sapma

b En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi plasebo manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

c 6. ay ve 12. ay verileri başlangıçtan itibaren ortalama değişikliktir.

d En küçük kareler arasındaki fark tofasitinib eksi MTX manasına gelmektedir (%95 GA = %95 güven aralığı)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonlanımlar

HOQ-DI ile ölçüldüğü gibi, tofasitinib, tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde fiziksel fonksiyonda iyileşmeler göstermiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda 3. ayda (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Step çalışmaları) ve 6. ayda (ORAL Sync ve ORAL Standard çalışmaları) plaseboya kıyasla fiziksel fonksiyon açısından başlangıçtan itibaren anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda ORAL Solo ve ORAL Sync çalışmalarında daha 2. haftada fiziksel fonksiyon açısından plaseboya kıyasla daha fazla iyileşme görülmüştür. ORAL Standard, ORAL Step ve ORAL Sync çalışmalarında HAQ-DI açısından başlangıçtan itibaren değişiklikler Tablo 8’de sunulmuştur.

Tablo 8: 3. Ayda Başlangıçtan İtibaren HAQ-DI’deki Ortalama LS Değişikliği

Plasebo + MTX

Günde İki Kez 5 mg

Tofasitinib + MTX

Günde İki Kez

10 mg Tofasitinib +

MTX

40 mg Adalimumab QOW + MTX

ORAL Standard: MTX’e Yetersiz Yanıt Verenler

N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,5***

O]

RAL Step: TNF İnhibitörüne Yetersiz Yanıt

N=118

N=117

N=125

Geçersiz

-0,18

-0 43***

-0 46***

Geçersiz

Plasebo +

DMARD(s)

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib +

DMARD(s)

Günde İki Kez 10 mg Tofasitinib + DMARD(s)

ORAL Sync: DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenler

N=147

N=292

N=292

Geçersiz

-0,21

-0 46***

-0,56***

Geçersiz

*** p<0,0001, tofasitinib’e karşılık plasebo + MTX, LS = en küçük

kareler, N = hastaların

sayısı, QOW = iki haftada bir, HAQ-DI = Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi Kısa Sağlık Anket Formu (SF-36) ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalarda ORAL Solo, ORAL Scan ve ORAL Step çalışmalarında 3. ayda 8 alanın tümünün yanı sıra Fiziksel Bileşen Özeti ve Zihinsel Bileşen Özeti skorlarında plaseboya göre başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme görülmüştür. ORAL Scan çalışmasında, tofasitinibile tedavi edilen hastalarda ortalama SF-36 düzelmeleri 12. aya kadar korunmuştur.

Yorgunluktaki azalma tüm çalışmalarda 3. ayda Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi-Yorgunluk (FACIT-F) ölçeği ile değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar yorgunluk açısından 5 çalışmanın tümünde plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, FACIT-F skorlarındaki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Uykudaki iyileşme tüm çalışmalarda 3. ayda Tıbbi Sonlanımlar Çalışması Uyku (MOS-Uyku) ölçütünün Uyku Problemleri indeksi I ve II özet ölçekleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Günde iki kez 5 veya 10 mg tofasitinib alan hastalar ORAL Sync, ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında her iki ölçekte plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla iyileşme göstermiştir. ORAL Standard ve ORAL Scan çalışmalarında, her iki ölçekteki ortalama iyileşmeler tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 12. aya kadar korunmuştur.

Klinik yanıtların devamlılığı

Etkinin devamlılığı iki yıla kadar süren devamlılık çalışmalarındaki ACR20, ACR50, ACR70 yanıt oranları ile değerlendirilmiştir. Ortalama HAQ-DI ve DAS28-4(ESR)’deki değişiklikler tofasitinib ile tedavi gören her iki grupta da çalışmaların sonuna kadar korunmuştur.

Tofasitinib tedavisinin etkililiğinin 7 yıla kadar kalıcılığına dair kanıtlar, biri devam eden, biri de tamamlanmış olan açık etiketli, uzun dönem takip çalışmalarının verileri ile de gösterilmiştir.

Psoriatik artrit

Tofasitinibin etkililiği ve güvenliliği aktif PsA (>3 şiş eklem >3 hassas eklem) hastası erişkinlerde yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalarda tarama viziti sırasında aktif plak psoriazis olması gerekiyordu. Her iki çalışma için de birincil sonlanım noktaları ACR20 yanıt oranı idi ve 3. ayda HAQ-DI skorunda başlangıca göre değişim olmuştur.

PsA-I (OPAL BROADEN) çalışması daha önce csDMARD tedavisine (hastaların %92,7’sinde MTX) yanıtı yetersiz olan (etkisizlik ya da intolerans nedeniyle) 422 hastayı değerlendirmiştir. Bu çalışmadaki hastaların %32,7’si daha önce 1’den fazla csDMARD ya da 1 csDMARD ve bir hedefe yönelik sentetik DMARD (tsDMARD) tedavisine yetersiz yanıt vermiştir. OPAL BROADEN çalışmasına daha önce TNF inhibitörü ile tedavi gören hastalar alınmamıştır. Tüm hastaların eş zamanlı olarak bir csDMARD kullanması gerekmektedir. Hastaların %83,9’u eş zamanlı MTX, hastaların % 9,5’i eş zamanlı sulfasalazin ve hastaların %5,7’si eş zamanlı leflunomid almışlardır. Medyan PsA hastalık süresi 3,8 yıldır. Başlangıçta, hastaların %79,9’unda ve %56,2’sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 12 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plasebo almaya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamışlardır ve 12. aya kadar devam etmişlerdir. Adalimumab almaya randomize edilen hastalar (aktif kontrol kolu) adalimumabı subkutan uygulama ile 12 ay boyunca her iki haftada bir 40 mg olarak almışlardır.

PsA-II (OPAL BEYOND) çalışması etkisizlik ya da intolerans nedeniyle bir TNF inhibitörünü bırakan 394 hastayı değerlendirmiştir. Hastaların %36’sı daha önce birden fazla biyolojik DMARD’a yetersiz yanıt vermiştir. Tüm hastaların eş zamanlı olarak 1 csDMARD kullanması gerekmiştir. Hastaların %71,6’sı eş zamanlı MTX kullanırken %15,7’si eş zamanlı sülfasalazin ve %8,6’sı eş zamanlı leflunomid kullanmıştır. Medyan PsA hastalık süresi 7,5 yıldır. Başlangıçta hastaların %80,7 ve %49,2’sinde sırasıyla entezit ve daktilit vardır. Tofasitinib almaya randomize edilen hastalar 6 ay süreyle günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da günde iki kez 10 mg tofasitinib almışlardır. Plaseboya randomize edilen hastalar 3. ayda kör tedavi olarak günde iki kez 5 mg tofasitinib ya da 10 mg tofasitinib almaya başlamış ve 6. aya kadar devam etmişlerdir.

Belirti ve semptomlar

3. ayda ACR20 yanıt kriterleri ile yapılan değerlendirmede plasebo ile karşılaştırıldığında tofasitinib ile tedavi bazı PsA belirti ve bulgularında anlamlı iyileşmelere yol açmıştır. Değerlendirilen önemli sonlanım noktaları için etkililik sonuçları Tablo 9’da gösterilmektedir.

Tablo 9: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında Klinik Yanıt Elde Edilen PsA Hastalarının Oranı (%) ve Başlangıca Göre Ortalama Değişiklik

Geleneksel Sentetik DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif)

TNFi’ye

Yetersiz Yanıt Verenlerb

OPAL BROADEN

OPAL BEYONDc

Tedavi

Grubu

Plasebo

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib

40 mg Adalimumab SC q2W

Plasebo

Günde İki Kez 5 mg Tofasitinib

N

105

107

106

131

131

ACR20

3. ay

%33

%50d,*

%52*

%24

%50d,***

6. ay

NA

%59

%64

NA

%60

12. ay

NA

%68

%60

-

-

ACR50

3. ay

%10

%28e,**

%33***

%15

%30e,*

6. ay

NA

%38

%42

NA

%38

12. ay

NA

%45

%41

-

-

ACR70

3. ay

%5

%17e,*

%19*

%10

%17

6. ay

NA

%18

%30

NA

%21

12. ay

NA

%23%

%29

-

-

ALEIf

3. ay

-0,4

-0,8

-1, 1*

-0,5

-1, 3*

6. ay

NA

-1,3

-1,3

NA

-1,5

12. ay

NA

-1,7

-1,6

-

-

ADSSf

3. ay

-2

-3,5

-4

-1,9

-5, 2*

6. ay

NA

-5,2

-5,4

NA

-6

12. ay

NA

-7,4

-6,1

-

-

PASI75

g

%15

%43d,***

%39**

%14

%21

3. ay

NA

%46

%55

NA

%34

6. ay

NA

%56

%56

-

-

12. ay

3. ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05, ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: BSA=Vücut yüzey alanı; ALEI=Leeds Entezit İndeksinde başlangıca göre değişiklik, ADSS=Daktilit Şiddeti Skorunda başlangıca göre değişiklik; ACR20/50/70=Amerikan Romatoloji Derneği > %20,   %50,   %70 iyileşme;

csDMARD=geleneksel sentetik antiromatizmal ilaç; N=randomize edilen ve tedavi edilen hastaların sayısı; NA=Plasebo alan hastaların günde iki kez tofasitinibmg ya da tofasitinib 10 mg alarak devam etmeleri nedeniyle 3. aydan sonrası için plasebo tedavisi verileri mevcut olmadığından geçerli değildir. SC q2w=2 haftada bir subkutan, TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü, PASI=Psoriazis Alanı ve Şiddeti İndeksi, PASI75=> PASI’de %75 iyileşme. a b c d

Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 csDMARD’a yetersiz yanıt Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az 1 TNFi’ye yetersiz yanıt. OPAL BEYOND çalışmasının süresi 6 aydır.

Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak


p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

e ACR ailesi (ACR50 ve ACR70) içinde global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

f Başlangıç skoru >0 olan hastalar için. g    Başlangıç BSA skoru > %3 ve PASI >0 olan hastalar için.

Hem TNF inhibitörü naif hem de TNF inhibitörüne yanıtı yetersiz olan ve günde iki kez 5 mg tofasitinib ile tedavi edilen hastalarda 3. ayda ACR20 yanıt oranları plaseboya göre anlamlı olarak daha yüksektir. Yaş, ırk, başlangıç hastalık aktivitesi ve PsA alt grubu değerlendirmesi tofasitinibe yanıttaki farklılıklarda belirleyici olmamıştır. Artrit mutilans ya da aksiyel tutulumu olan hasta sayısı anlamlı bir değerlendirme yapabilmek için çok azdır. Plasebo ile karşılaştırıldığında her iki çalışmada da 2. hafta (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) gibi erken bir dönemde günde iki kez 5 mg tofasitinib ile gözlenen ACR yanıt oranları istatistiksel olarak anlamlıdır.

OPAL BROADEN çalışmasında günde iki kez 5 mg tofasitinib, adalimumab ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26,2, %25,5 ve % 6,7’si 3.ayda Minimal Hastalık Aktivitesi (MDA) yanıtına ulaşmıştır ( 5 mg BID tofasitinib ile plasebo arasındaki tedavi farkı %19,5 [%95 GA:9,9; 29,1])’dır. OPAL BEYOND çalışmasında günde iki kez 5 mg tofasitinib ve plasebo ile tedavi edilen hastalar sırasıyla %22,9’u ve %14,5’i MDA yanıtına ulaşmasına rağmen, günde iki kez 5 mg tofasitinib nominal istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmamıştır (3. ayda plasebodan tedavi farkı %8,4 [%95 GA: -1; 17,8]).

Radyografik yanıt

OPAL BROADEN çalışmasında yapısal eklem hasarının progresyonu van der Heijde modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) kullanılarak radyografik olarak değerlendirilmiştir ve radyografik progresyonu (başlangıca göre mTSS artışı 0,5’den fazla) olan hastaların oranı 12. ayda değerlendirilmiştir. 12. ayda günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastaların %96’sında ve iki haftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastaların %98’inde radyografik progresyon (başlangıca göre mTSS artışı 0.5 ya da daha az) yoktur.

Fiziksel fonksiyon ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi

Fiziksel fonksiyonda iyileşme HAQ-DI ile ölçülmüştür. Günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 3. ayda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıca göre daha fazla iyileşme göstermişlerdir (p< 0,05) (bakınız Tablo 10).

Tablo 10: OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND Çalışmalarında PsA’da HAQ-DI

Başlangıca Göre Değişiklik

HAQ-DI Başlangıca Göre En Küçük Kareler Ortalama Değişikliği

Geleneksel Sentetik DMARD’a Yetersiz Yanıt Verenlera (TNFi-Naif)

TNFi’ye Yetersiz Yanıt Verenlerb

OPAL BROADEN

OPAI

.BEYOND

Tedavi

Grubu

Plasebo

Günde İki Kez

5 mg

Tofasitinib

40 mg Adalimumab SC q2W

Plasebo

Günde İki

Kez 5 mg

Tofasitinib

N

104

107

106

131

129

3. ay

-0,18

-0,35c’*

-0,38*

-0,14

-0,39c,***

6. ay

NA

-0,45

-0,43

NA

-0,44

12. ay

NA

-0,54

-0,45

NA

NA

3. Ayda aktif tedavi ile plasebo karşılaştırması için * Nominal p<0,05; ** Nominal p<0,001; ***Nominal p<0,0001.

Kısaltmalar: DMARD biyolojik antiromatizmal ilaç; HAQ=Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi; N=istatiksel analizdeki toplam hasta sayısı; SC q2w=iki haftada bir subkutan uygulama TNFi=tümör nekroz faktörü inhibitörü a b

Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir csDMARD’a yetersiz yanıt

Etkisizlik ve/veya intolerans nedeniyle en az bir TNFi’ye yetersiz yanıt.

Önceden belirlenmiş azalan aşamalı değerlendirme testi işlemine göre global olarak p< 0,05 istatistiksel anlamlılığa ulaştı.


c

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND çalışmalarında 3. ayda HAQ-DI yanıt oranı (yanıt, >0,35 başlangıcından düşme olarak tanımlanır) günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalarda sırasıyla %53 ve %50 iken plaseboda sırasıyla %31 ve %28 olup, 2 haftada bir subkutan olarak 40 mg adalimumab alan hastalarda ise %53’tür (sadece OPAL BROADEN).

Sağlık ile ilgili yaşam kalitesi SF-36v2 ile yorguluk ise FACIT-F ile değerlendirilmiştir. OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (nominal p< 0,05) çalışmalarındaki 3. ayda yapılan SF-36v2 fiziksel fonksiyon, SF-36v2 fiziksel bileşen özet skoru ve FACIT-F skoru değerlendirildiğinde günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalardaki iyileşme başlangıca göre plaseboya kıyasla daha iyidir. SF-36v2 ve FACIT-F’deki başlangıca göre düzelmeler 6. aya (OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND) ve 12. aya (sadece OPAL BROADEN) kadar korunmuştur.

OPAL BROADEN ve OPAL BEYOND (p< 0,05 değerinde) çalışmalarında; artrit ağrısında günde iki kez 5 mg tofasitinib alan hastalar 2. haftadan (başlangıç sonrası ilk değerlendirme) 3. aya kadar plaseboya kıyasla daha büyük bir iyileşme (0-100 görsel analog skalada ölçüldüğü gibi) göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı juvenil idiopatik artritte pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt setinde tofasitinib üzerinde yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma sorumluluğunu tecil etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgi için bkz. bölüm 4.2).