TRICEF 300 mg 10 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

[ 10 May  2016 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyaller, 3. kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD15

    Diğer sefalosporinlerle olduğu gibi sefdinirin bakterisidal aktivitesi hücre duvarı sentezinin inhibisyonu ile meydana gelir. Sefdinir bazı beta-laktamaz enzimlerinin varlığında stabildir.

    Sonuç olarak penisilinlere ve bazı sefalosporinlere dirençli birçok organizma sefdinire duyarlıdır. Sefdinirin aşağıdaki mikroorganizmaların birçok suşu üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir:

    Aerobik Gram-Pozitif Mikroorganizmalar:

    Staphylococcus aureus (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) Not: Sefdinir metisiline dirençli stafilokoklara karşı inaktiftir. Streptococcus pneumoniae (sadece penisiline

    duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes

    Staphylococcus epidermidis (sadece metisiline duyarlı suşlar)

    Streptococcus agalactiae

    Viridans grubu streptokoklar

    Not: Sefdinir, Enterococcus ve metisiline dirençli Staphylococcus türlerine karşı inaktiftir.

    Aerobik Gram-Negatif Mikroorganizmalar:

    Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) Haemophilus parainfluenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) Citrobacter diversus

    Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis

    Not: Sefdinir, Pseudomonas ve Enterobacter türlerine karşı inaktiftir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler‌

    Emilim:

    Maksimum plazma sefdinir konsantrasyonları, alınmasını takiben 2 ila 4 saatte meydana gelmektedir. Plazma sefdinir konsantrasyonları dozla beraber artar. Sefdinirin tahmini biyoyararlanımı, 300 mg alımından sonra % 21, 600 mg alımından sonra % 16'dır. 300 mg ve 600 mg sefdinir oral verilmesini takiben sefdinir plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametre değerleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

    Tablo: Sefdinirin yetişkinlere verilmesini takiben sefdinir

    farmakokinetik parametre değerleri (4)

    plazma konsantrasyonları ve

    Doz

    Cmaks (µg/mL)

    tmaks (sa)

    EAA (µg- sa/mL)

    300 mg

    1,60 (0,55)

    2,9 (0,89)

    7,05 (2,17)

    600 mg

    2,87 (1,01)

    3,0 (0,66)

    11,1 (3,87)

    Erişkinlerde yapılan çalışmalara göre, <30 µgmL/dk'ya kadar kreatinin klirensi olan kişilerde doz değişimi gerekmemektedir. Sefdinir, çocuklarda oral yolla alımı takiben yaklaşık 2 saat gibi hızlı bir şekilde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır. Hafif yağlı yemeklerle birlikte alındığında sefdinirin Cmaks'ı ve EAA'sı sırasıyla % 16 ve % 10 oranında azalmaktadır. Bu düşüşler, klinik olarak anlamlı değildir; dolayısıyla sefdinir yemeklerle birlikte alınabilir.

    Dağılım:

    Sefdinirin erişkinlerdeki ortalama dağılım hacmi (Vd) 0,35 L/kg (±0,29)'dır. Pediyatrik popülasyonda (6 ay-12 yaş) sefdinirin dağılım hacmi 0,67 L/kg (±0,38)'dir. Sefdinir erişkinlerde ve çocuklarda % 60 ile % 70 oranında plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır.

    Deri vezikülü:

    Yetişkin bireylerde 300 mg ve 600 mg sefdinir alımını takiben 4. ila 5. saatlerde medyan maksimal vezikül sıvı konsantrasyonu sırası ile 0,65 (0,33-1,1) ve 1,1 mcg/mL (0,49-1,9)'dir.

    Bademcik dokusu:

    Elektif tonsilektomiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alımını takiben 4. saatinde medyan bademcik doku sefdinir konsantrasyonu sırasıyla 0,25 (0,22-0,46) ve 0,36

    mcg/mL (0,22-0,80) ve ortalama sinüs doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun

    % 24'üne (±8) eşdeğerdi.

    Sinüs dokusu:

    Elektif maksiller ve etmoid sinüs cerrahisi olan yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alımını takiben 4. saatinde medyan sefdinir konsantrasyonu <0,12 (< 0,12- 0,46) ve 0,21 (< 0,12 ile 2,0) mcg/mL'dir. Ortalama bademcik doku konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun % 16'sı (±20) eş değerdi.

    Akciğer dokusu:

    Tanı bronkoskopiye giren yetişkin hastalarda 300 mg ve 600 mg sefdinir alınımından 4. saat sonra medyan bronşiyal mukoza sefdinir konsantrasyonları 0,78 (< 0,06 ile 1,33) ve 1,14 (< 0,06 ile 1,92) mcg/mL ve plazma konsantrasyonları % 31'i (±18)'dir. Respektif medyan epitelyum katman sıvı konsantrasyonları ise sırasıyla 0,29 (< 0,3 ile 4,73) ve 0,49 (< 0,3 ile 0,59) ve plazma konsantrasyonu % 35'i (±83)'dir.

    Serebrospinal sıvı:

    Sefdinirin serebrospinal sıvıya nüfuz ettiğine dair veri bulunmamaktadır.

    Biyotransformasyon:

    Sefdinir, etkin bir şekilde metabolize edilmez. Aktivite primer olarak ana ilaçtan kaynaklanır.

    Sefdinir, ortalama 1,7 (±0,6 sa)'lik t ile primer olarak renal yolla değişmeden atılır.

    Eliminasyon:

    Normal renal fonksiyonlu sağlıklı kişilerde, renal klirens 2,0 (±1,0) mL/dk/kg'dır. 300 ve 600

    mg'lık dozların alımını takiben belirgin oral klirens 11,6 (±6,0) ve 15,5 (±5,4) mL/dk/kg'dır

    Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

    Sefdinirin farmakokinetikleri, insanlarda 200-400 mg arası oral dozlarda doğrusal ve dozdan

    bağımsız olarak karakterizedir.

    Hastalardaki karakteristik özellikler:

    Böbrek yetmezliği:

    Çeşitli seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 21 kişiyle yapılan bir çalışmada, sefdinirin oral ve renal klirensindeki belirgin düşüşler yaklaşık olarak kreatinin klirensindeki (KL) düşüşlere orantılıdır. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma sefdinir konsantrasyonu yüksek ve uzun süre kalmaktadır. KL30 ve 60 mL/dk olan kişilerin C ve t'si yaklaşık 2 kat, EAA ise 3 kat artar. KL

    < 30 mL/dak olan kişilerin C'ı Ë· 2 kat, t'si 5 kat ve EAA ise 6 kat artar. Belirgin ciddi renal bozukluğu olan (kreatin klirensi <30 mL/dak) hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir.

    Hemodiyaliz:

    Hemodiyalize giren 8 yetişkin hastanın sefdinir farmakokinetik verilerine göre diyalizin sefdinirin vücuttan % 63 oranında attığı ve görünen eliminasyonun t'si 16 saatten 3.2 saate azalttığı bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması yapılmalıdır.

    Karaciğer yetmezliği:

    Sefdinir çoğunlukla böbreklerden elimine edildiğinden ve etkin bir şekilde metabolize olmadığından sefdinirin farmakokinetik çalışmaları karaciğer yetmezliği olan hastalarda yürütülmemiştir. Bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekmemektedir.

    Geriyatrik hastalarda:

    bireylerde (N=16) C % 44 ve EAA % 86 oranında artmıştır. Bu artış sefdinirin klirensinin azalmasından kaynaklanmaktadır. Görünen dağılım hacmindeki azalmadan dolayı görünen eliminasyon t ½'de fark edilebilir değişim gözlenmemiştir (yaşlılarda 2,2 ± 0,6 saat'e karşın gençlerde 1,8 ± 0,4 saat). Sefdinir klirensinin yaştan daha ziyade böbrek fonksiyonlardaki değişimle öncelikli olarak ilişkili olduğu görüldüğünden, şiddetli renal bozukluğu olmayan yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

    Cinsiyet ve ırk:

    Klinik farmakokinetik meta-analizinin sonuçları (N=217) cinsiyetin ve ırkın sefdinir

    farmakokinetiği üzerine belirgin bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Sefdinirin karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir. V79 Çin hamsterı akciğer hücrelerinde bakteriyel ters mutasyon analizinde (Ames) veya hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT) yerinde nokta mutasyon analizinde mutajenik etkiler görülmemiştir. V79 Çin hamsterı akciğer hücrelerinde in vitro yapısal kromozom aberasyon analizinde veya in vivo fare kemik iliği mikronukleus analizinde klastojenik etkiler gözlenmemiştir. Sıçanlarda 1000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m/gün bazında 11 katı)'e kadar oral dozlarda fertilite ve üreme performansı etkilenmemiştir.

    Sıçanlarda 1,000 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 70 katı, mg/m/gün bazında 11 katı)'e kadar oral dozlarda veya tavşanlarda 10 mg/kg/gün (insan dozunun mg/kg/gün bazında 0,7 katı, mg/m/gün bazında 0,23 katı)'e kadar oral dozlarda sefdinir teratojenik etki göstermemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün maksimum tolere edilebilen dozda dölde yan etki olmaksızın maternal toksisite (kilo alımında azalma) gözlenmiştir. Azalmış vücut ağırlığı sıçan fetüslerinde >/= 100 mg/kg/gün, sıçan dölünde >/= 32 mg/kg/gün dozunda görülmüştür.

    Maternal üreme parametreleri, döl sağ kalımı, gelişim, davranış veya üreme fonksiyonu üzerinde etki gözlenmemiştir.