TISINON 20 mg kapsül Farmakolojik Özellikler
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 29 October 2019 ]
Nobel İlaç Sanayii ve Tic. Anomim Şirketi
[ 29 October 2019 ]
Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, çeşitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri
ATC kodu: A16AX04
Etki mekanizması
Tip 1 herediter tirozinemi (HT-1)'deki biyokimyasal defekt tirozin katabolik yolağının son enzimi olan fumarilasetoasetat hidrolazın eksikliğidir. Nitisinon, tirozin katabolik yolağında fumarilasetoasetat hidrolazdan önce gelen enzim olan 4-hidroksifenil piruvat dioksijenazın kompetitif inhibitörüdür. Nitisinon HT-1 hastalarında tirozinin normal katabolizmasını inhibe ederek toksik ara ürünler olan maleilasetoasetat ve fumarilasetoasetat birikimini önler. HT-1 hastalarında, bu ara ürünler toksik metabolitler olan süksinil aseton ve süksinil asetoasetata
dönüştürülür. Süksinil aseton, 5- aminolevulinat (ALA) birikimine yol açan porfirin sentez yolağını inhibe eder.
Farmakodinamik etkiler
Nitisinon tedavisi, normal eritrosit porfobilinojen (PBG)-sentaz aktivitesi ve idrarda bulunan 5- aminolevulinate (ALA) ile porfirin metabolizmasının normalize olmasına, süksinil asetonun idrardan atılımını azalmasına, plazma tirozin konsantrasyonunun artmasına ve fenolik asitlerin idrardan atılımının artmasına neden olur. Bir klinik çalışmadan elde edilen veriler tedavinin ilk haftasında hastaların %90'ından fazlasının idrarındaki süksinil asetonun normalize olduğunu gösterir. Nitisinon dozu uygun bir şekilde ayarlandığı zaman idrarda ya da plazmada süksinil aseton saptanmamalıdır.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Klinik çalışma açık etiketli ve kontrolsüzdü. Çalışmada doz sıklığı günde iki kez idi. Nitisinon ile 2, 4 ve 6 yıllık tedaviden sonra sağkalım olasılıkları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
NTBC çalışması (N=250) | |||
Tedaviye başlama yaşı | 2 yıl | 4 yıl | 6 yıl |
≤ 2 aylık | %93 | %93 | %93 |
≤ 6 aylık | %93 | %93 | %93 |
> 6 aylık | %96 | %95 | %95 |
Tümü | %94 | %94 | %94 |
Tarihsel kontrollü olarak yapılmış bir çalışmadan elde edilen verilere göre (van Spronsen ve ark., 1994) sağkalım olasılığı aşağıda gösterilmiştir.
Semptomların başlama yaşı | 1 yıl | 2 yıl |
< 2 ay | %38 | %29 |
> 2-6 ay | %74 | %74 |
> 6 ay | %96 | %96 |
Tarih kayıtlı verilerde tek başına diyet kısıtlaması ile karşılaştırıldığında, nitisinon ile tedavide, hepatoselüler karsinom gelişimi riskinin daha düşük olduğu bulunmuştur. Tedaviye erken başlanması hepatoselüler karsinom gelişimi riskini daha fazla düşürür.
Aşağıdaki tabloda, tedaviye başlama yaşı 24 aydan daha büyük hastalar ile 24 ay ve daha küçük hastalar için nitisinon tedavisi sırasında HCC'nin görülmemesi olasılığı 2 yıl, 4 yıl ve 6 yıl için gösterilmektedir;
NTBC çalışması (N=250) | |||||||
| Hasta sayısı | HCC olmama olasılığı (% 95 güven aralığı) | |||||
başlangıç | 2 yıl | 4 yıl | 6 yıl | 2 yıl | 4 yıl | 6 yıl | |
Tüm hastalar | 250 | 155 | 86 | 15 | %98 (95; 100) | %94 (90; 98) | %91 (81; 100) |
Başlangıç yaşı ≤ 24 ay | 193 | 114 | 61 | 8 | %99 (98; 100) | %99 (97; 100) | %99 (94; 100) |
Başlangıç yaşı > 24 ay | 57 | 41 | 25 | 8 | %92 (84; 100) | %82 (70; 95) | %75 (56; 95) |
HT-1'li hastalarda yapılan uluslararası bir araştırmada tek başına diyet kısıtlaması, 2 yaş ve üzeri tüm hastaların % 18'inde HCC teşhis edildiği saptanmıştır.
HT-1'li 19 hastada günde bir kez dozlamanın etkinliği ve güvenliğini, günde iki kez uygulanan doz ile karşılaştırıldığı çalışmada PK değerlendirilmiştir. AE'lerde yada diğer güvenlik değerlendirmelerinde günde bir veya iki kez dozlama arasında klinik olarak önemli farklılıklar yoktu. Hiçbir hastada günde bir kez uygulanan tedavi periyodunun sonunda süksinilaseton (SA) düzeyleri saptanamamıştır. Çalışma, günde bir kez uygulamanın her yaştaki hastada güvenli ve etkili olduğunu gösteriyor. Veriler vücut ağırlığı <20 kg olan hastalarla sınırlıdır.
Nitisinon ile resmi emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon çalışmaları yapılmamıştır. 10 sağlıklı erkek gönüllüye tek doz nitisinon kapsül (1 mg/kg) verilmesinden sonra nitisinonun terminal yarı ömrü (medyan) plazmada 54 saat (39 - 86 saat aralığında) olarak bulunmuştur.
207 HT-1 hastasının bulunduğu grup üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Klerens ve yarılanma ömrü sırasıyla 0,0956 l/kg/gün ve 52,1 saat olarak belirlenmiştir.
İnsan karaciğer mikrozomları ve cDNA-eksprese P450 enzimleri kullanılarak yapılan in vitro
çalışmalar CYP 3A4-aracılı metabolizmanın sınırlı olduğunu göstermiştir.
Kararlı durumda 80 mg nitisinon ile yapılan bir klinik etkileşim çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, nitisinon, CYP2C9 substratı tolbutamid'in EAAaˆž değerinde 2,3 kat artışa neden olmuştur, bu CYP2C9 un orta derecede inhibisyonunun göstergesidir. Nitisinon, klorzoksazon EAAaˆž değerinde ise yaklaşık %30'luk bir düşüşe neden olmuştur, bu zayıf bir CYP2E1 indüksiyonunun göstergesidir. Nitisinon, CYP2D6'yı inhibe etmediğinden, metoprolol EAAaˆž değeri, nitisinon uygulanmasından etkilenmez. Furosemid EAAaˆž değerindeki 1,7 kat artış OAT1 / OAT3'ün zayıf bir inhibisyonunu gösterir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
İn vitro çalışmalara dayanarak, nitisinonun CYP1A2, 2C19 veya 3A4 aracılı metabolizmayı inhibe etmesi veya CYP1A2, 2B6 veya 3A4/5'i indüklemesi beklenmemektedir. Nitisinonun P- gp, BCRP veya OCT2 aracılı transportu inhibe etmesi beklenmez. Klinik ortamda ulaşılan nitisinon plazma konsantrasyonunun OATP1B1, OATP1B3 aracılı transportu inhibe etmesi beklenmemektedir.
Nitisinon klinik doz seviyelerinde fare ve tavşanlarda embriyo-fötal toksisite göstermiştir. Tavşanlarda, insanlar için önerilen maksimum dozun (2 mg/kg/gün) yaklaşık 2,5 katından daha yüksek bir doz seviyesinde malformasyonların (umbilikal herni ve gastroşizis) doza bağlı artışı indüklenmiştir.
Fareler üzerinde yapılan bir pre ve postnatal gelişimsel çalışmada, sütten kesilme dönemi boyunca yavrunun hayatta kalma süresi üzerine 5 mg/kg/gün'lük dozla başlayan etkisi ile birlikte, insanlar için önerilen maksimum dozun 125 ve 25 katı dozlarda yavrunun sırasıyla hayatta kalma ve büyüme oranlarında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir.
Sıçanlarda, süt ile nitisinona maruziyet ortalama yavru ağırlığının azalması ve kornea lezyonları ile sonuçlanmıştır.
In vitro çalışmalarda mutajenik aktivite gözlenmemiştir. Ancak zayıf klastojenik aktivite gözlenmiştir. In vivo çalışmalarda genotoksisite (fare mikronükleus testi ve fare karaciğerinde programlanmamış DNA sentez testi) kanıtı bulunmamıştır. Transgenik farelerde (TgrasH2) 26 haftalık karsinojenite çalışmasında Nitisinon kanserojen potansiyel göstermedi.