SANOSITA PLUS 50 mg/500 mg film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

Sanovel İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 4 April  2023 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar, Kan glukozu düşüren oral ilaçlar kombinasyonu

    ATC kodu: A10BD07

    SANOSİTA PLUS, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

    Sitagliptin

    Etki mekanizması

    Sitagliptin, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri inkretin güçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe ederek sitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazının fizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukoz konsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın beta hücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerinden glukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

    Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve terapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibe etmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin, sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARγ) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

    Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer oranda artırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisi bulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Genel olarak, tip 2 diyabetli yetişkin hastalarda monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.

    Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir. ve hemoglobin A (HbA) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlamıştır. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG'nin ölçüldüğü ilk zaman noktası olan 3. haftada gözlenmiştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plaseboyla benzerdir. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göre

    artmamıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-β (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-β), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerin alındığı öğün tolerans testinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.

    Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar

    Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptin glisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdir. Bu çalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansı benzerdir.

    Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemik parametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboyla gözlenene benzerdir; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur. Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.

    Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma

    Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.

    Sitagliptin ile metformin ve bir PPARγ agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.

    Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma

    Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiks insülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70,9 U/gündü. Premiks olmayan insülin (orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44,3 U/gündü. Metformin alan hastaların

    %73'üne ait veriler Tablo 2'de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemi parametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

    Tablo 2: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontrollü kombine tedavi çalışmalarında HbA sonuçları*

    Çalışma

    Başlangıçtaki ortalama HbA1c (%)

    Başlangıçtaki HbA1c'ye göre ortalama değişim (%)

    HbA1c'de (%) plaseboya göre düzeltilmiş

    ortalama değişim (%95 GA)

    Devam eden metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin

    (n= 453)

    8

    -0,7a€ 

    -0,7 a€ ,a€¡

    (-0,8, -0,5)

    Devam eden glimepirid

    + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin

    (n= 115)

    8,3

    -0,6a€ 

    0,9a€ ,a€¡

    (-1,1, -0,7)

    Devam eden pioglitazon

    + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin ¶

    (N=152)

    8,8

    -1,2a€ 

    -0,7a€ ,a€¡

    (-1, -0,5)

    Devam eden insülin + metformin tedavisine eklenen günde 100 mg sitagliptin

    (N=223)

    8,7

    -0.7a€ 

    -0.5§,a€¡

    (-0.7, -0.4)

    Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) : Sitagliptin

    50 mg + metformin 500

    mg

    (n= 183)

    8,8

    -1,4a€ 

    -1,6 a€ ,a€¡

    (-1,8, -1,3)

    Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) : Sitagliptin

    50 mg + metformin

    1.000 mg (n= 178)

    8,8

    -1,9a€ 

    -2,1 a€ ,a€¡

    (-2,3, -1,8)

    24 haftalık HbA (%)

    26 haftalık HbA (%)

    Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran 52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA'yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftada başlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0,7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1c yaklaşık %7,5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg'ydi

    ve hastaların yaklaşık %40'ı çalışma süresince günde ≤5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duymuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı glipizid grubuna göre daha fazladır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığında başlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalarda anlamlı kilo artışı (+1,1 kg) gözlenmiştir. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımını gösteren bir marker olan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiyle kötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4,9) glipizid grubuna göre anlamlı olarak düşüktür (%32).

    İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin gereksinimini azaltma etkililiği ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbA değeri % 8,70 ve başlangıç insülin dozu 37 IU/gün'dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülen açlık glukoz değerlerine göre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozu artışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/gün olmuştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi gören hastalarda HbA'de azalma -%1,35'ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın plasebo ve insülin alan hastalarda -%0,90 olmuştur; bu -%0,45'lik bir farka karşılık gelmektedir (%95 GA: -0,62, - 0,29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin ve insülin kullanan hastalarda %24,9 iken plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda %37,8 olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hasta yüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır (%9,1'e karşılık %19,8). Ciddi hipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

    Metformin

    Etki mekanizması

    Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiye yol açmaz.

    Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir: