RIPAZOL 15 mg aðýzda daðýlan 28 tablet Farmakolojik Özellikler
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 26 September 2014 ]
Genveon İlaç San. ve Tic. A.Ş.
[ 26 September 2014 ]
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12
Etki mekanizması:
Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D: ve serotonin 5HT[a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi il^ başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist
özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir. Farmakodinamik etkiler:
In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTla ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT?, alfaj-adrenerjik ve histamin H3-reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afıtıitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol! dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 lC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.
Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşmç sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde idaha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda; %57 olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (15 yaş ve üzeri):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipidi parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL idüzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir. !
Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmol/1 j değişikliğin insidansı aripiprazol için %2,5 ve plasebo İçin %2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95%CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95%CI: -0.148, -
0.066)’dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (>2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %7,4 ve plasebo için %7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95%CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/I (95%CI: -0.148,
0.007)’dir.
HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (<1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %11,4 ve plasebo için %12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95%CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95%CI: - 0.056, -Ö.022),dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için %0,6 ve plasebo için %0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalanma değişiklik -
0.09 mmol/1 (95%CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95%CI: -0.116, -O.012)’dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kap sarmaktadır. Manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bokukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine jkısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlann azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalamğ eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doi uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez, insan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün,
D2 reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.
Emilim:
Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması mininrıaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.
Dağılım:
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’<pır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine ^İ99Man daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanajn varfarinin farmakokin et iğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varf^rini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir. !
Biyotransformasvon: i
Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehjdrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve Nrdealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan;ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir. j
Eliminasyon:
Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerindej yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır!
[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla! atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.
Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum
Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ergenlerde (15 yaş ve üzeri):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 15 yaş ve üzeri ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır, ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasypnun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir! fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popüiasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popüiasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-dqz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar ikatı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında önerilen maksimum insaıj dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofusin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insbn dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ila 125 mg/kg/gün oral dozlarından Şonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolün hidroksi mçtabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarak maymunların safrasında j safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatjlarınm insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6’sından daha yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onanmını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için gepotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimi üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotokşik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ye önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden ölan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesinç neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.