REMINYL 8 mg 28 uzatýlmýþ salýnýmlý kapsül Farmakolojik Özellikler
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
[ 17 May 2013 ]
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
[ 17 May 2013 ]
Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçları, antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA04
Etki Mekanizması
Tersiyer bir alkaloid olan galantamin, asetilkolinesterazın seçici, yarışmalı ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Ayrıca galantamin, asetilkolinin nikotinik reseptörler üzerindeki intrinsik etkisini muhtemelen reseptörün allosterik bir bölgesine bağlanarak artırır. Bunun sonucunda Alzheimer tipi demansı olan hastalarda kolinerjik sistemde aktivite artışıyla ilişkili olarak bilişsel fonksiyonda iyileşme sağlanabilir.
Klinik çalışmalar
Beş-altı ay süren plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda etkili olan galantamin dozları günde 16, 24 ve 32 mg'dır. Günde 16 ve 24 mg dozların en iyi yarar/risk oranına sahip olduğu belirlenmiş ve bu dozlar, idame dozlar olarak önerilmiştir. Galantaminin etkinliği, hastalığın üç majör semptom kompleksini değerlendiren sonuç ölçütleri ve bir global ölçek kullanılarak gösterilmiştir: ADAS-cog/11 (performansa dayalı bir bilişsel fonksiyon ölçütü), DAD ve ADCS-ADL-Envanteri (temel ve enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri ölçümleri) CIBIC- plus (hasta ve bakıcı ile yapılan klinik görüşmeye dayalı olan ve bağımsız bir hekim tarafından yapılan global bir değerlendirme), ve Nöropsikiyatrik Envanter (NPI, davranış bozukluklarını ölçen bir ölçek).
Tedavi | ADAS-Cog/11'de başlangıca göre en az 4 puan iyileşme ve CIBIC-plus'da Değişiklik Yok+İyileşme Var | |||||||
DAD'da ≥0 değişiklik GAL-USA-1 ve GAL-INT-1 (6. Ay) | ADCS/ADL Envanterinde a‰¥0 Değişiklik GAL-USA-10 (5. Ay) | |||||||
n | Yanıt veren hasta sayısı, n (%) | Plasebo ile karşılaştırma |
n | Yanıt veren hasta sayısı, n (%) | Plasebo ile karşılaştırma | |||
Fark (% 95 GA) | p-değeria€ | Fark (% 95 GA) | p- değeria€ | |||||
Klasik ITT# | ||||||||
Plasebo Gal 16 mg/gün Gal 24 mg/gün | 422 - 424 | 21 (5) - 60 (14,2) | - - 9,2 (5, 13) | - - <0,001 | 273 266 262 | 18 ( 6,6) 39 (14,7) 40 (15,3) | - 8.1 (3, 13) 8.7 (3, 14) | - 0,003 0,002 |
Geleneksel LOCF* | ||||||||
Plasebo Gal 16 mg/gün Gal 24 mg/gün | 412 - 399 | 23 (5,6) - 58 (14,5) | - - 8.9 (5, 13) | - - <0,001 | 261 253 253 | 17 (6,5) 36 (14,2) 40 (15,8) | - 7,7 (2, 13) 9,3 (4, 15) | - 0,005 0,001 |
# ITT: Tedavi Amaçlı.
a€ Plaseboya göre farkın CMH testi.
LOCF: Son Gözlemin İleri Taşınması.
REMINYL uzatılmış salımlı kapsüllerin etkililiği, 6 aylık tedavi süresi boyunca 4 haftalık doz artırma ve günde 16 veya 24 mg ile esnek dozlama rejimi kullanılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü GAL-INT-10 çalışmasında araştırılmıştır. REMINYL çabuk salımlı tabletler (Gal-IR) pozitif kontrol kolu olarak eklenmiştir. Etkililik, ko-primer etkililik kriterleri olarak ADAS-Cog/11 ve CIBIC-plus puanları ve sekonder sonlanım noktaları olarak ADCS-ADL ve NPI puanları kullanılarak değerlendirilmiştir.
REMINYL uzatılmış salımlı kapsüller (Gal-PR), ADAS-Cog/11 puanında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiş, ancak CIBIC-plus puanında plaseboya
kıyasla istatistiksel fark göstermemiştir. 26. haftada ADCS-ADL puanının sonuçları plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi olmuştur.
GAL-INT-10 | Plasebo | Gal-IR | Gal-PR* | p-değeri (Plasebo karşısında Gal-PR*) |
| (N = 245) | (N = 225) | (N = 238) |
|
Kompozit Yanıt: n (%) |
20 (8,2) |
43 (19,1) |
38 (16) |
0,008 |
a€ Çabuk salımlı tabletler
Galantamin iyonlaşma sabitine (pKa 8,2) sahip, alkali yapıda bir bileşiktir. Hafifçe lipofiliktir ve n-oktanol/tampon çözeltisindeki (pH 12) dağılım (partisyon) katsayısı (Log P) 1,09'dur. Suda çözünürlüğü (pH 6) 31 mg/ml'dir. Galantamin üç kiral merkeze sahiptir. S, R, S-formu doğal yolla oluşan formdur. Galantamin başlıca CYP2D6 ve CYP3A4 olmak üzere çeşitli sitokrom enzimleri ile kısmen metabolize edilir. Galantaminin degradasyonu sırasında oluşan metabolitlerden bazılarının in vitro koşullarda aktif olduğu ancak bunların in vivo için herhangi bir öneminin olmadığı gösterilmiştir.
Emilim
Galantaminin mutlak oral biyoyararlanımı yüksektir (% 88,5 ± 5,4). Cdeğerine 4,4 saat sonra ulaşılır. Uzatılmış salımlı kapsüllerin EAA'nında yiyeceklerin önemli bir etkisi yoktur. Yemeklerden sonra kapsül verildiğinde C% 12 oranında ve Tyaklaşık 30 dakika olarak artmıştır. Bununla birlikte, bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması olası değildir.
Dağılım
Ortalama dağılım hacmi 175 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (% 18).
Biyotransformasyon
Uygulanan galantamin dozunun % 75 kadarı metabolizma yoluyla elimine edilir. İn vitro çalışmalar CYP2D6'nın O-desmetilgalantamin oluşumunda ve CYP3A4'ün N-oksit galantamin oluşumunda rol oynadığını göstermektedir. Toplam radyoaktivitenin idrar veya feçes ile atılma düzeyleri CYP2D6 metabolizması yavaş ve hızlı olan kişiler arasında farklı bulunmamıştır.
Yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasındaki radyoaktivite numunesi çoğunlukla değişmemiş galantamin ve glukuronidinden oluşmaktadır.
Tek doz sonrası yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasında, galantaminin aktif metabolitlerinden (norgalantamin, O-desmetilgalantamin ve O-desmetil-norgalantamin) hiçbiri, konjuge olmamış formlarında tespit edilememiştir. Norgalantamin çoklu dozlama sonrası hastaların plazmasında tespit edilebilmiş ancak galantamin seviyelerinin % 10'undan fazlasını oluşturmamıştır. İn vitro çalışmalar insan sitokrom P450 sisteminin majör formlarının galantamin tarafından inhibe edilme potansiyelinin çok düşük olduğunu göstermiştir.
Eliminasyon
Galantaminin plazma konsantrasyonu bi-eksponansiyel şekilde azalır ve sağlıklı kişilerde terminal yarılanma ömrü 8-10 saattir. Hızlı salım yapan tabletlerle yapılan popülasyon analizine göre hedef popülasyonda tipik oral klerens yaklaşık 200 ml/dak ve kişiler arası değişkenlik % 30'dur. 4 mg oral tek doz H-galantaminden yedi gün sonra, radyoaktivitenin
% 90 - 97'si idrardan, % 2,2 a€“ 6,3'ü ise feçesten elde edilmiştir. İntravenöz infüzyon ve oral uygulamadan sonra, dozun % 18 - 22'si, 24 saat içinde, değişmemiş galantamin olarak idrarla
atılmıştır. Renal klerens 68,4 ± 22 ml/dak'dır ve toplam plazma klerensinin % 20 - 25'ine karşılık gelir.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
REMINYL uzatılmış kapsüllerin galantamin farmakokinetiği, yaşlı ve genç yaş gruplarında incelenen günde bir kez 8 mg ila 24 mg doz aralığında dozla orantılıdır.
Yaş
Hastalarda gerçekleştirilen klinik çalışmaların verileri, galantaminin plazma konsantrasyonlarının Alzheimer hastalığı olan kişilerde, öncelikle ileri yaş ve azalmış böbrek fonksiyonu sebebiyle sağlıklı genç kişilere göre % 30-40 daha yüksek olduğunu göstermektedir. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, kadın hastalarda klerens erkeklere kıyasla % 20 daha düşüktür. CYP2D6 metabolizması yavaş olan kişilerde galantamin klerensi hızlı olan kişilere göre yaklaşık % 25 daha düşüktür ancak popülasyonda bimodalite gözlenmez. Dolayısıyla, hastanın metabolik durumunun genel popülasyon açısından klinik önem taşımadığı kabul edilir.
Özel Popülasyonlar Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde yürütülen bir çalışmada gözlendiği gibi, kreatinin klerensi azaldıkça galantaminin eliminasyonu azalır. Alzheimer hastalarına kıyasla, kreatinin klerensi a‰¥ 9 ml/dak olan hastalarda zirve ve vadi plazma konsantrasyonları artmamıştır. Dolayısıyla, istenmeyen olaylarda artış beklenmez ve dozaj ayarlamaları gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 5-6) galantaminin farmakokinetiği sağlıklı kişilerdeki ile benzerdir. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 7-9) galantaminin EAA'sı ve yarı ömrü yaklaşık % 30 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).
Günde iki kez 12 mg ve 16 mg doz rejimiyle yürütülen büyük Faz III çalışmalarda, ortalama plazma konsantrasyonları ile etkinlik parametreleri (yani 6. ayda ADAS-Cog/11 ve CIBIC- plus'da değişiklik) arasında belirgin hiçbir korelasyon gözlenmemiştir.
Bayılan hastalardaki plazma konsantrasyonları aynı dozu alan diğer hastalardaki ile aynı sınırlarda bulunmuştur.
Bulantı olayının daha yüksek plazma zirve konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).
Klinik dışı çalışmalar, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeli inceleyen klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir.
Reprodüktif toksisite çalışmaları tavşanlarda ve sıçanlarda gebe dişiler için toksisite eşiğinin altındaki dozlarda gelişimde hafif bir gecikme olduğunu göstermiştir.