4.1. Terapötik endikasyonlar

PREZISTA yetişkin hastalardaki insan immün yetersizlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde, düşük doz ritonavir (PREZISTA/ritonavir) ve diğer antiretroviral ajanlarla kombine kullanımda endikedir.

• 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

HIV enfeksiyonunda deneyimli doktorlar tarafından tedaviye başlanmalıdır. PREZISTA ile tedavinin başlatılmasından sonra hastalara doktorlarının talimatı olmaksızın dozajı değiştirmemeleri veya ilacı kesmemeleri önerilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

PREZISTA, her zaman, farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral ürünlerle kombine edilerek oral olarak (ağızdan) verilmelidir. Bu nedenle, PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlamadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olmayan yetişkin hastalar

Önerilen doz rejimi 100 mg ritonavir ile birlikte 800 mg günlük tek doz olarak yemeklerle birlikte alınmasıdır. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek doz rejimine başlamak için kullanılabilir.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan yetişkin hastalar

Önerilen doz rejimi aşağıda belirtildiği şekildedir:

• •  ART deneyimi olan, darunavir direnciyle ilişkili olmayan mutasyon gösteren (DRV-RAM’lar)* ve plazma HIV-1 RNA<100,000 kopya/ml ve CD4+ hücre sayımı ≥100 hücre x10⁶/l olan hastalarda 100 mg ritonavir ile birlikte günlük tek doz olarak 800 mg yemeklerle birlikte alınabilir. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek doz rejimine başlamak için kullanılabilir.

• •  Diğer ART deneyimi olan ya da HIV-1 genotip testi bulunmayan tüm hastalarda önerilen doz rejimi günde iki kez yemeklerle birlikte 100 mg ritonavir ile birlikte 600 mg alınmasıdır. PREZISTA 300 mg ya da 600 mg için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Uygulama şekli:

Hastalar, PREZISTA’nın yemekten sonraki 30 dakika içerisinde düşük doz ritonavir ile birlikte alınması hakkında bilgilendirilmelidir. Besinlerin türü darunavire maruz kalımı etkilemez (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Unutulan doz için öneri

Eğer PREZISTA/ritonavir’in günlük 800/100 mg tek dozu alınması gereken zamanda unutulduğunda 12 saat içinde hatırlanırsa, reçetelenen PREZISTA ve ritonavir dozunun yiyeceklerle birlikte mümkün olduğu kadar çabuk alınması konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Eğer alınması gereken zamandan 12 saat sonra fark edilirse, unutulan doz alınmamalıdır ve hasta olağan doz takvimine kaldığı yerden devam etmelidir. Bu kılavuz, ritonavir varlığında darunavirin yarılanma ömrünü esas almaktadır ve önerilen doz aralığı yaklaşık 24 saattir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Darunavir hepatik sistem tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, PREZISTA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği, darunavire maruziyetin artışı ve güvenlilik profilinin kötüleşmesiyle sonuçlanabilir. Bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

PREZISTA 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Geriatrik popülasyon:

Bu popülasyona dair bilgiler kısıtlı olduğundan, PREZISTA bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gebelik ve doğum sonrası:

Darunavir/ritonavir için gebelik ve doğum sonrası dönemde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.2).

• 4.3. Kontrendikasyonlar

  PREZISTA, darunavire ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

  Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) kontrendikedir.

  Darunavirin ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında beklenen düşüş ve potansiyel terapötik etki kaybı nedeniyle aşağıdaki tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavir için:

  • -  Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürünü (bkz. Bölüm 4.5).

  • -  PREZISTA alınırken güçlü CYP3A indükleyicileri olan rifampisin ve St. John’s wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar kullanılmamalıdır. Eş zamanlı uygulamanın darunavir, ritonavir plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir ve bu da, terapötik etkinin kaybına ve muhtemel direnç gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm

  • 4.4 ve 4.5).

  Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavir, beraberinde kullanılan tıbbi ürüne artmış maruziyet ile sonuçlanan, CYP3A’ya atılım için yüksek derecede bağlı olan etkin maddelerin eliminasyonunu inhibe eder.

  Bu nedenle, PREZISTA’nın yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirildiği bu tip tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması kontrendikedir (ritonavir ile güçlendirilen darunavir için geçerlidir). Bu etkin maddeler arasında;

  • - Amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin

  • - Alfuzosin,

  • - Astemizol,terfenadin

  • -  Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (gut ilacı) (bkz. Bölüm 4.5),

  • - Ergot türevleri (örneğin; dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin),

  • - Elbasvir/grazoprevir,

  • -  Sisaprid,

  • - Lurasidon, pimozid, ketiapin, sertindol (bkz. Bölüm 4.5),

  • -  Triazolam, ağızdan alınan midazolam (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarı için, bkz. Bölüm 4.5),

  • -  Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil ,

  • -  Simvastatin, lovastatin ve lomitapid (bkz. Bölüm 4.5),

  • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Antiretroviral tedaviyle etkili viral supresyonun cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmışsa da, küçük bir risk göz ardı edilememektdir. Bulaşmanın önlenmesi için tedbirler ulusal kılavuzlara uygun şekilde alınmalıdır.

    Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır.

    PREZISTA, her zaman farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombine olarak oral yoldan verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, PREZISTA ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır.

    Bölüm 4.2’de önerilen ritonavir dozunun artırılması, darunavir konsantrasyonlarını anlamlı derecede etkilememiştir. Ritonavir dozunun değiştirilmesi önerilmemektedir.

    Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.5).

    Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar - günlük tek doz:

    ART deneyimi olan hastalarda PREZISTA ile günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1 RNA>100.000 kopya/ml veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 10⁶/l olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda çalışılmamıştır. B dışında HIV-1l suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

    Pediatrik popülasyon:

    PREZISTA’nın 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

    Gebelik:

    PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir. Beraberinde bir ilaç kullanan gebe hastalarda darunavir maruziyeti daha da azalabileceğinden dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

    Yaşlılar:

    PREZISTA’nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eş zamanlı başka bir hastalık ya da diğer tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasında dikkatli davranılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

    Ciddi cilt reaksiyonları:

    Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3,063) sırasında, hastaların %0.4’ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS (İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0.1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde PREZISTA tedavisini hemen kesiniz. Bunlar, şiddetli döküntü veya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi sıvı dolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir fakat bunlarla sınırlı değildir.

    Döküntü, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir alan hastalara göre PREZISTA/ritonavir+raltegravir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

    Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

    Hepatotoksisite:

    PREZISTA kullanımında ilaçla indüklenen hepatit (örneğin; akut hepatit, sitolitik hepatit) bildirilmiştir. Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3,063) sırasında, PREZISTA/ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0.5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içeren karaciğer fonksiyon anomalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik eden antiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız.

    Düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tedavisine başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit, siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle düşük doz ritonavir tedavisi ile birlikte uygulanan PREZISTA ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir.

    Düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılması düşünülmelidir.

    Bir arada başka hastalıkları da olan bireyler:

    Karaciğer yetmezliği:

    Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda PREZISTA’nın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği olan hastalarda darunavir/ritonavir için özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

    Hemofili hastaları:

    Proteaz inhibitörleri (PI’ları) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte, nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır.

    Yağ dağılımında değişiklik ve metabolik bozukluklar:

    HIV ile enfekte olan hastalarda kombine antiretroviral tedavisi vücut yağ dağılımındaki değişikliklerle (lipodistrofi) ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemdeki sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmaya ilişkin bilgiler tamamlanmamıştır. Viseral lipomatozis ile PI’lar ve lipoatrofi ile Nükleosid Revers Transkriptaz İnhibitör (NRTI)’leri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ileri sürülmüştür. Yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerle, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaçla ilişkili faktörlerle ve eşlik eden metabolik bozukluklar ile bağlantılıdır. Klinik muayene, yağ yeniden dağılımının fiziksel belirtileri açısından yapılan değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan glukozu ölçümleri dikkate alınmalıdır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun biçimde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

    Kilo ve metabolik parametreler:

    Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımı için herhangi bir tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir.

    Osteonekroz:

    Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil), osteonekroz vakaları özellikle ileri derece HIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombineantiretroviral tedaviye (KART) maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir.

    İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu:

    Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’ın başlatıldığı ilk haftalar ya da aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii olarak da bilinir) pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ayrıca, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşük doz ritonavirle uygulanan PREZISTA’lı klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

    İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

    Tıbbi ürünlerle etkileşimler:

    Çeşitli etkileşim çalışmaları önerilen darunavir dozundan daha düşük dozlarla gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri az tahmin edilebilir ve güvenliliğin klinik olarak izlenmesi gerekebilir. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi almak için Bölüm 4.5’e bakınız.

    Farmakokinetik güçlendirici ve birlikte kullanılan ilaçlar

    Efavirenzin günde bir kez PREZISTA ile kombinasyonu optimalin altında darunavir Cmin’e neden olabilir. Efavirenz, PREZISTA ile kombinasyon halinde kullanılırsa PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki kere rejimi kullanılmalıdır. PREZISTA 600 mg tabletleri için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

    Yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri CYP3A ve P-glikoprotein’in güçlü inhibitörleriyle ve kolşisin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir (P-glikoprotein; bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

    PREZISTA tabletlerinde, alerjik reaksiyona neden olabilecek günbatımı sarısı FCF (E110) bulunur.

    • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Darunavir ve ritonavir CYP3A ile metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin darunavir ve ritonavir klirensini arttırması beklenir ve bu bileşiklerin ve sonuçta da darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalmasına yol açarak terapötik etki kaybına ve muhtemel direnç gelişimine neden olur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike olan CYP3A indükleyicileri rifampisin, St. John’s wort ve lopinavirdir.

      Darunavir ve ritonavirin CYP3A’yı inhibe eden diğer tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, darunavir ve ritonavirin klirensini azaltarak darunavir ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama önerilmez ve dikkatli olunması gerekir. Bu etkileşimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (bkz. indinavir ve klotrimazol gibi azol antifungallar).

      Ritonavir ile güçlendirilen darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler

      Darunavir ve ritonavir CYP3A, CYP2D6 ve P-gp’nin inhibitörleridir. Darunavir/ritonavirin esas olarak CYP3A ve/veya CYP2D6 ile metabolize edilen veya P-gp ile taşınan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda artışa yol açabilir ve bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir.

      Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir, klirens açısından CYP3A’ya büyük oranda bağlı olan ve artmış sistemik maruz kalımın ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirilen tıbbi ürünlerle kombine edilmemelidir (dar terapötik indeks) (bkz. Bölüm 4.3).

      Ritonavir ile sağlanan genel farmakokinetik güçlenme etkisi, 600 mg darunavirin tek bir dozu günde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte ağız yoluyla uygulandığında darunavirin sistemik maruz kalımında yaklaşık 14 katlık bir artıştır. Dolayısıyla, darunavir yalnızca bir farmakokinetik güçlendiriciyle birlikte kullanılmalıdır.

      Sitokrom CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin bir karışımını kullanan bir klinik çalışma, darunavir/ritonavir varlığında CYP2D6’nın aktivitesinde inhibisyon ve CYP2C9 ve CYP2C19’un aktivitesinde artışı göstermiştir; bu etkiler düşük doz ritonavirin varlığıyla ilişkili olabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., flekainid, propafenon, metoprolol) birlikte uygulanması bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açarak bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C9 (örn., varfarin) ve CYP2C19 (örn., metadon) ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

      CYP2C8 üzerindeki etkisi sadece in vitro koşullarda çalışılmışsa da, darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

      Ritonavir P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe eder ve bu taşıyıcıların substratlarıyla birlikte uygulama bu bileşiklerin (örn., dabigatran eteksilat, digoksin, statinler ve bosentan) plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir (bkz. aşağıdaki Etkileşim tablosu).

      Etkileşim tablosu

      Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

      Etkileşim çalışmalarının bazıları (aşağıdaki tabloda ^# işareti ile gösteriliyor), önerilen darunavir dozlarından daha düşük dozlar ya da farklı bir doz uygulama rejimiyle yürütülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji). Bu nedenle birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkiler, olduğundan daha az gösterilmiş olabilir ve ilacın güvenliliğine yönelik klinik izlem yapılması endike olabilir.

      Darunavir/ritonavir ile antiretroviral ve non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Henüz belirlenmemiş olan etkileşimler “HB” şeklinde verilmektedir. Her farmakokinetik parametrenin yanında bulunan okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığına dayanmaktadır ve %80-125 aralığının içinde (↔), altında (↓) ya da üzerinde (↑) anlamındadır.

      Aşağıdaki tabloda, tavsiyeler farklı olduğunda farmakokinetik güçlendirici spesifik olarak belirtilmektedir.

      DİÐER TIBBİ ÜRÜNLERLE ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ
      Terapötik alana göre tıbbi ürünler	Etkileşim G e ometrik ortalama değerinde değişim (%)	Birlikte   uygulamaya   yönelik tavsiyeler
      HIV ANTİRETROVİRALLERİ
      İntegraz zincir transfer inhibitörleri
      Dolutegravir	dolutegravir EAA ↓ %22 dolutegravir C24saat ↓%38 dolutegravir Cmaks ↓ %11 darunavir ↔*	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve dolutegravir doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

      	* Geçmişteki farmakokinetik verilerle çalışmalar arası karşılaştırmalar yapılarak
      Raltegravir	Bazı klinik çalışmalarda raltegravirin darunavir plazma konsantrasyonlarında küçük bir azalmaya yol açabileceği izlenimi oluşmuştur.	Mevcut veriler temelinde raltegravirin darunavir plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisinin klinik önem taşımadığı gözükmektedir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve raltegravir doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      Nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar)
      Didanosin Günde bir kez 400 mg	Didanosin EAA ↓ %9 Didanosin Cmin HB Didanosin Cmaks ↓ %16 Darunavir EAA ↔ Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmaks ↔	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve didanosin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir. Didanosinin aç karnına alınması gereklidir; dolayısıyla, yemeklerle birlikte alınan düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’dan 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.
      Tenofovir disoproksil Günde bir kez 245 mg	Tenofovir EAA ↑ %22 Tenofovir Cmin ↑ %37 Tenofovir Cmaks ↑ %24 #Darunavir EAA ↑ %21 #Darunavir Cmin ↑ %24 #Darunavir Cmaks ↑ %16 (↑ tenofovir, renal tübüllerdeki MDR-1 transportu üzerindeki etkiden	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tenofovir disoproksil ile kombine edildiğinde, özellikle altta yatan sistemik ya da renal bozukluğu olan hastalarda veya nefrotoksik ajanlar almakta olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının izlenmesi endike olabilir.

      	dolayıdır)
      Emtrisitabin/tenofovir alafenamid	Tenofovir alafenamid ↔ Tenofovir ↑	PREZISTA + düşük doz ritonavir ile kombine kullanımda emtrisitabin/tenofovir alafenamid için önerilen doz, günde bir kez 200/10 mg’dır.
      Abakavir Emtrisitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Çalışma yapılmamıştır. Primer olarak renal yolla atılan diğer NRTI’ların (zidovudin, emtrisitabin, stavudin, lamivudin) atılım yollarının farklı olmasına ve abakavir metabolizmasında CYP450’nin aracılık etmemesine dayanarak, bu tıbbi bileşikler ile düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA arasında herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, bu NRTI’lar ile doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      Non-nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI’lar)
      Efavirenz Günde bir kez 600 mg	Efavirenz EAA ↑ %21 Efavirenz Cmin ↑ %17 Efavirenz Cmaks ↑ %15 #Darunavir EAA ↓ %13 #Darunavir Cmin ↓ %31 #Darunavir Cmaks ↓ %15 (↑ Efavirenz, CYP3A inhibisyonu nedeniyle) (↓ Darunavir, CYP3A indüksiyonu nedeniyle)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA efavirenz ile kombinasyon şeklinde verildiğinde, efavirenz maruziyetinde artışa bağlı merkez sinir sistemi toksisitesine yönelik klinik izleme yapılması endike olabilir. Günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile kombinasyon halinde efavirenz, optimalin altında

      		darunavir Cmin konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Eğer efavirenz PREZISTA/ritonavir ile kombinasyon şeklinde kullanılacak ise, günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg doz rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
      Etravirin Günde iki kez 100 mg	Etravirin EAA ↓ %37 Etravirin Cmin ↓ %49 Etravirin Cmaks ↓ %32 Darunavir EAA ↑ %15 Darunavir Cmin ↔ Darunavir Cmaks ↔	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve günde iki kez 200 mg etravirin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      Nevirapin Günde iki kez 200 mg	Nevirapin EAA ↑ %27 Nevirapin Cmin ↑ %47 Nevirapin Cmaks ↑ %18 #Darunavir konsantrasyonları önceden edinilmiş verilerle uyumluydu. (↑ Nevirapin, CYP3A inhibisyonu nedeniyle)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve nevirapin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      Rilpivirin Günde bir kez 150 mg	Rilpivirin EAA ↑ %130 Rilpivirin Cmin ↑ %178 Rilpivirin Cmaks ↑ %79 Darunavir EAA ↔ Darunavir Cmin ↓ %11 Darunavir Cmaks ↔	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve rilpivirin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      HIV Proteaz inhibitörleri (PI)- birlikte ek düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın†
      Atazanavir Günde bir kez 300 mg	Atazanavir EAA ↔ Atazanavir Cmin ↑ %52	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve

      	Atazanavir Cmaks ↓ %11 #Darunavir EAA ↔ #Darunavir Cmin ↔ #Darunavir Cmaks ↔ Atazanavir: Atazanavir/ritonavir (günde bir kez 300/100 mg) ve darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile kombinasyon halinde atazanavir (günde bir kez 300 mg) karşılaştırması. Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile kombinasyon halinde atazanavir (günde bir kez 300 mg) karşılaştırması.	atazanavir doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      İndinavir Günde iki kez 800 mg	İndinavir EAA ↑ %23 İndinavir Cmin ↑ %125 İndinavir Cmaks ↔ #Darunavir EAA ↑ %24 #Darunavir Cmin ↑ %44 #Darunavir Cmaks ↑ %11 İndinavir: İndinavir/ritonavir (günde iki kez 800/100 mg) ve	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombine olarak kullanıldığında intolerans gelişmesi halinde, indinavir dozunun günde iki kez 800 mg’dan günde iki kez 600 mg’a düşürülmesi gerekebilir.

      	indinavir/darunavir/ritonavir (günde iki kez 800/400/100 mg) karşılaştırması. Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde indinavir (günde iki kez 800 mg) karşılaştırması.
      Sakinavir Günde iki kez 1.000 mg	#Darunavir EAA ↓ %26 #Darunavir Cmin  ↓ %42 #Darunavir Cmaks  ↓ %17 Sakinavir EAA ↓ %6 Sakinavir Cmin ↓ %18 Sakinavir Cmaks ↓ %6 Sakinavir: Sakinavir/ritonavir (günde iki kez 1.000/100 mg) ve sakinavir/darunavir/ritonavir (günde iki kez 1.000/400/100 mg) karşılaştırması. Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde sakinavir (günde iki kez	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile sakinavirin kombine edilmesi önerilmemektedir.

      	1.000 mg) karşılaştırması.
      HIV Proteaz inhibitörleri (PI) - düşük doz ritonavir uygulamasıyla birlikte†
      Lopinavir/ritonavir Günde iki kez 400/100 mg Lopinavir/ritonavir Günde iki kez 533/133.3 mg	Lopinavir EAA ↑ %9 Lopinavir Cmin ↑ %23 Lopinavir Cmaks ↓ %2 Darunavir EAA ↓ %38‡ Darunavir Cmin ↓ %51‡ Darunavir Cmaks ↓ %21‡ Lopinavir EAA ↔ Lopinavir Cmin ↑ %13 Lopinavir Cmaks ↑ %11 Darunavir EAA ↓ %41 Darunavir Cmin ↓ %55 Darunavir Cmaks ↓ %21 ‡ Doza göre normalize edilmemiş değerler temelinde.	Darunavir maruziyetinde (EAA) %40’lık azalma nedeniyle, kombinasyon için uygun dozlar belirlenmemiştir. Bu nedenle, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombinasyon ürünü lopinavir/ritonavir kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
      CCR5 ANTAGONİSTİ
      Maravirok Günde iki kez 150 mg	Maravirok EAA ↑ %305 Maravirok Cmin HB Maravirok Cmaks ↑ %129 Darunavir ve ritonavir konsantrasyonları önceden edinilmiş verilerle uyumluydu.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombine olarak kullanıldığında, maravirok dozu günde iki kez 150 mg olmalıdır.
      α1-ADRENORESEPTÖR ANTAGONİSTİ
      Alfuzosin	Teorik         varsayımlara dayandırılarak, PREZISTA’nın    alfuzosin plazma  konsantrasyonlarını artırması beklenir (CYP3A inhibisyonu).	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan    PREZISTA    ve alfuzosinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

      ANESTEZİK
      Alfentanil	Çalışılmamıştır.   Alfentanil metabolizması      CYP3A aracılığında gerçekleşir ve bu nedenle düşük doz ritonavir ile    birlikte    uygulanan PREZISTA    ile    inhibe olabilir.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan  PREZISTA  ile  eş zamanlı    kullanım    alfentanil dozunun azaltılmasını gerektirebilir ve gecikmiş veya uzamış solunum sıkıntısı riskleri yönünden takip gerektirir.
      ANTİANGİNA/ANTİARİTMİK
      Disopiramid Flekainid Lidokain (sistemik) Meksiletin Propafenon	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın antiaritmiklerin plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenir (CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu).	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandığında dikkatli olunması ve bu antiaritmiklerin terapötik konsantrasyonunun izlenmesi (eğer mevcutsa) önerilir.
      Amiodaron Bepridil Dronedaron Kinidin Ranolazin		Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin veya ranolazinin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
      Digoksin Tek doz 0.4 mg	Digoksin EAA ↑ %61 Digoksin Cmin HB Digoksin Cmaks ↑ %29 (↑ digoksin, olası bir P-gp inhibisyonu nedeniyle)	Digoksinin dar bir terapötik indekse sahip olması nedeniyle, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tedavisi alan hastalara digoksin verilmesi durumunda, başlangıçta mümkün olan en düşük digoksin dozunun reçetelenmesi

      		önerilmektedir. Hastanın bütünsel klinik durumu değerlendirilmeli ve digoksin dozu, istenilen klinik etkiye ulaşıncaya kadar, dikkatle titre edilmelidir.
      ANTİBİYOTİK
      Klaritromisin Günde iki kez 500 mg	Klaritromisin EAA ↑ %57 Klaritromisin Cmin ↑ %174 Klaritromisin Cmaks ↑ %26 #Darunavir EAA ↓ %13 #Darunavir Cmin ↑ %1 #Darunavir Cmaks ↓ %17 PREZISTA/ritonavir ile kombine edildiğinde 14-OH-klaritromisin konsantrasyonları saptanamaz durumdaydı. (↑ klaritromisin, CYP3A inhibisyonu ve olası bir P-gp inhibisyonu nedeniyle)	Klaritromisin, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombine olarak kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, önerilen doz için klaritromisinin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır
      ANTİKOAGÜLANLAR
      Apiksaban Edoksaban Rivaroksaban	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu antikoagülanların birlikte uygulanması antikoagülanın konsantrasyonlarını arttırabilir, bu da kanama riskinin artmasına neden olabilir.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu antikoagülanların birlikte kullanımı önerilmemektedir.

      	(CYP3A ve/veya P-gp inhibisyonu)
      Dabigatran Tikagrelor	Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulama, dabigatran veya tikagrelor maruziyetinde önemli bir artışa yol açabilir.	Güçlendirilmiş PREZISTA’nın dabigatran veya tikagrelor ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). CYP inhibisyonu veya indüksiyonundan etkilenmeyen diğer antitrombotiklerin (örn., prasugrel) kullanılması önerilir.
      Varfarin	Çalışma yapılmamıştır. Darunavir/düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında, varfarin konsantrasyonları etkilenebilir.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile varfarin kombine edildiğinde, uluslararası normalize oranın (INR) izlenmesi önerilmektedir.
      ANTİKONVÜLSANLAR
      Fenobarbital Fenitoin	Çalışma yapılmamıştır. Fenobarbital ve fenitoinin darunavirin ve farmakogüçlendiricisinin plazma konstantrasyonlarını azaltması beklenmektedir (CYP450 enzimlerinin indüksiyonu).	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu ürünler kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır.
      Karbamazepin Günde iki kez 200 mg	Karbamazepin EAA ↑ %45 Karbamazepin Cmin ↑ %54 Karbamazepin Cmaks ↑ %43 Darunavir EAA ↔ Darunavir Cmin ↓ %15 Darunavir Cmaks  ↔	PREZISTA/ ritonavir için doz ayarlaması önerilmemektedir. PREZISTA/ ritonavir ile karbamazepini kombine etme ihtiyacı varsa, hastalar karbamazepine bağlı potansiyel

      		advers olaylar yönüyle izlenmelidir. Karbamazepin konsantrasyonları izlenmeli ve uygun bir yanıt alma amacıyla dozu titre edilmelidir. Edinilen bulgular temelinde, PREZISTA/ ritonavir varlığında, karbamazepin dozunun %25 ile %50 arasında azaltılması gerekebilir.
      Klonazepam	Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA’nın klonazepam ile birlikte uygulanması, klonazepam konsantrasyonlarını artırabilir. (CYP3A inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile güçlendirilmiş PREZISTA’nın klonazepam ile birlikte uygulanması sırasında klinik izlem önerilir.
      ANTİDEPRESANLAR
      Paroksetin Günde bir kez 20 mg Sertralin Günde bir kez 50 mg	Paroksetin EAA ↓ %39 Paroksetin Cmin ↓ %37 Paroksetin Cmaks ↓ %36 #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmaks ↔ Sertralin EAA ↓ %49 Sertralin Cmin ↓ %49 Sertralin Cmaks ↓ %44 #darunavir EAA ↔ #darunavir Cmin ↓ %6 #darunavir Cmaks ↔ Düşük doz ritonavir ile birlikte           uygulanan PREZISTA     ile     bu	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte antidepresanlar        uygulanırsa, önerilen yaklaşım,  antidepresan yanıtının klinik değerlendirmesine dayalı olarak antidepresan ilacın dozunda  titrasyon  yapılmasıdır. Ayrıca, bu antidepresanların stabil bir dozunu almakta olan ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tedavisine başlayan hastalar     antidepresan     yanıtı yönünden izlenmelidir.

      Amitriptilin Desipramin İmipramin Nortriptilin Trazodon	antidepresanların eş zamanlı kullanımı     antidepresanın plazma  konsantrasyonlarını yükseltebilir. (CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu)	Bu antidepresanlar ile birlikte düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan          PREZISTA uygulanırken klinik takip önerilir ve antidepresan dozunda ayarlama gerekebilir.
      ANTİDİYABETİKLER
      Metformin	Çalışma yapılmamıştır.	ritonavirle   birlikte   uygulanan PREZISTA için doz ayarlaması gerekli değildir
      ANTİFUNGALLER
      Vorikonazol	Çalışma yapılmamıştır. Ritonavir, plazma vorikonazol konsantrasyonlarını azaltabilir (ritonavir ile CYP450 enzimlerinin indüksiyonu).	Yarar/risk oranı değerlendirmesi vorikonazol kullanımını doğrulamadığı sürece, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile vorikonazol kombine edilmemelidir.
      Flukonazol İsavukonazol İtrakonazol Posakonazol	Çalışılmamıştır. PREZISTA, antifungal plazma konsantrasyonlarını ve posakonazol, isavukonazol, itrakonazol veya flukonazol da darunavir konsantrasyonlarını artırabilir. (CYP3A ve/ve P-gp	Dikkatli olunması ve klinik izlem uygulanması önerilir. Birlikte uygulama gerektiğinde ise, günlük itrakonazol dozu 200 mg’ı geçmemelidir.

      Klotrimazol	inhibisyonu) Klotrimazol ile düşük doz ritonavirle güçlendirilmiş darunavirin eş zamanlı sistemik kullanımı, darunavirin ve/veya klotrimazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Darunavir EAA24s ↑ %33 (popülasyon farmakokinetik modeline göre).
      ANTİGUT İLAÇLAR
      Kolşisin	Çalışma yapılmamıştır. Kolşisin ile birlikte düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA kullanımı, kolşisin maruziyetini arttırabilir. (CYP3A ve/veya P-glikoprotein inhibisyonu)	Eğer düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tedavisi gerekirse, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalarda kolşisin dozunun azaltılması, ya da kolşisin tedavisine ara verilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları yetersiz olan hastalarda, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kolşisin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
      ANTİMALARYALLER
      Artemeter/Lumefantrin 80/480 mg, 0, 8, 24, 36,	Artemeter EAA ↓ %16 Artemeter Cmin ↔	PREZISTA ve artemeter/lumefantrin

      48 ve 60. saatlerde 6 doz	Artemeter Cmaks ↓ %18 Dihidroartemisinin EAA ↓%18 Dihidroartemisinin Cmin ↔ Dihidroartemisinin Cmaks ↓ 18 Lumefantrin EAA ↑ %175 Lumefantrin Cmin ↑ %126 Lumefantrin Cmaks ↑ %65 Darunavir EAA ↔ Darunavir Cmin ↓ %13 Darunavir Cmaks  ↔	kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir; ancak, lumefantrin maruziyetindeki artış nedeniyle kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.
      ANTİMİKOBAKTERİYELLER
      Rifampisin Rifapentin	Çalışma yapılmamıştır. Rifampisin ve rifapentin güçlü CYP3A indükleyicileridir ve diğer proteaz inhibitörlerinin konsantrasyonlarında, virolojik başarısızlık ve direnç gelişimiyle sonuçlanabilecek, büyük ölçüde düşmelere yol açtıkları gösterilmiştir (CYP450 enzim indüksiyonu). Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan diğer proteaz inhibitörlerinin dozunu arttırarak, azalan sistemik maruziyetin üstesinden gelinmeye çalışılırken,	Rifampisin ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Rifapentin ile düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA kombinasyonu önerilmez.

      	rifampisin ile yüksek sıklıkta karaciğer reaksiyonları gözlenmiştir.
      Rifabutin Gün aşırı bir kez 150 mg	Rifabutin EAA** ↑ %55 Rifabutin Cmin** ↑ HB Rifabutin Cmaks** ↔ Darunavir EAA ↑ %53 Darunavir Cmin ↑ %68 Darunavir Cmaks ↑ %39 **aktif rifabutin bileşiklerinin toplamı (ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti) Etkileşim çalışmasında, tek başına günde bir kez 300 mg rifabutin ile gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin tedavisi ile PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg) kombinasyonu arasında kıyaslanabilir bir günlük sistemik rifabutin maruziyeti bulunduğu ve aktif metabolit 25-O-dezasetil rifabutinin günlük maruziyetinde 10 kat civarında artış olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, aktif rifabutin bileşikleri toplamının (ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti) EAA değeri 1.6 kat artarken, Cmaks	Rifabutin ile PREZİSTA ritonavir kombinasyonunun birlikte verildiği hastalarda, olağan rifabutin dozajı olan 300 mg/gün’ün %75 oranında düşürülmesi (yani, gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin) ve rifabutine bağlı advers olaylara yönelik izlemenin arttırılması gereklidir. Güvenliliğe ilişkin sorunlar ortaya çıktığında, rifabutin doz uygulama aralığında ikinci bir uzatma ve/veya rifabutin düzeylerinin izlenmesi gündeme getirilmelidir. HIV ile enfekte hastalarda uygun tüberküloz tedavisi konusundaki resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır. PREZISTA/ritonavir’in güvenlilik profili temelinde, rifabutin varlığında darunavir maruziyetindeki artış, PREZISTA/ritonavir dozunda ayarlama yapılmasını gerektirmemektedir. Farmakokinetik modelleme verileri temelinde, %75’lik doz azaltımı, 300 mg/gün’ün dışında dozlarda rifabutin almakta olan hastalar için

      	kıyaslanabilir düzeyde kalmıştır. Günde bir kez 150 mg referans dozuyla kıyaslama verisi bulunmamaktadır. (Rifabutin, CYP3A’nın indükleyicisi ve substratıdır). Rifabutin (gün aşırı bir kez 150 mg), PREZISTA 100 mg ritonavir ile birlikte uygulandığında sistemik darunavir maruziyetinde artış gözlenmiştir.	de geçerlidir.
      ANTİNEOPLASTİKLER
      Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vinkristin Everolimus	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir      ile      birlikte uygulanan PREZISTA’nın bu antineoplastiklerin   plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP3A inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandıklarında bu tıbbi ürünlerin konsantrasyonları artabilir ve bu ajanlarla sıklıkla ilişkili istenmeyen olay potansiyelinde artış ortaya çıkabilir. Bu antineoplastik ajanlardan biri ile düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA kombine edilirken dikkatli olunmalıdır. Everolimus ile düşük doz ritonavir ile        birlikte        uygulanan PREZISTA’nın    eş    zamanlı

      		kullanımı önerilmez.
      ANTİPSİKOTİKLER/NÖROLEPTİKLER
      Ketiapin	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir      ile      birlikte uygulanan PREZISTA’nın bu antipsikotiğin konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP3A inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın ketiapin ile      birlikte      uygulanması kontrendikedir. Çünkü eş zamanlı uygulama     ketiapinle     ilişkili toksisiteyi   arttırabilir.   Ketiapin konsantrasyonlarında artış komaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3).
      Perfenazin Risperidon Tioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir      ile      birlikte uygulanan   PREZISTA’nın bu antipsikotiklerin plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP3A, CYP2D6 ve/veya P-gp inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandıklarında   bu   ilaçların dozunda azaltma gerekebilir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan        PREZISTA’nın lurasidon, pimozid veya sertindol ile   eş   zamanlı   uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
      BETA-BLOKERLER
      Karvedilol Metoprolol Timolol	Çalışılmamıştır. Düşük doz ritonavir      ile      birlikte uygulanan PREZISTA’nın bu beta-blokerlerin      plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP2D6 inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile beta-blokerler   birlikte   uygulanırken klinik takip önerilir. Beta-blokerin daha     düşük     bir     dozu düşünülmelidir.
      KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ
      Amlodipin Diltiazem	Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile	Bu ilaçlar düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile

      Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil	birlikte uygulanan PREZISTA’nın kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenebilir. (CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu)	birlikte uygulandığında terapötik ve advers etkilerin klinik olarak izlenmesi önerilmektedir.
      KORTİKOSTEROİDLER
      Öncelikli olarak CYP3A ile metabolize olan kortikosteroidler (betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamsinolon dahil olmak üzere)	Flutikazon: Sağlıklı kişilerde, 7 gün süreyle günde iki kez 100 mg ritonavir kapsülün 50 mcg intranazal flutikazon propiyonat (günde 4 kez) ile birlikte uygulandığı bir klinik çalışmada, plazma flutikazon propiyonat konsantrasyonları anlamlı ölçüde yükselirken, intrinsik kortizol düzeyleri yaklaşık %86 (%90 GA %82-89) oranında azalmıştır. Flutikazon inhale edildiğinde daha büyük etkiler beklenebilir. Ritonavir ve inhale ya da intranazal uygulamalı flutikazon almakta olan hastalarda, Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil, sistemik kortikosteroid etkiler bildirilmiştir. Yüksek sistemik flutikazon	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve CYP3A tarafından metabolize edilen kortikosteroidlerin (örn: flutikazon propiyonat ve ya diğer inhale ya da nazal kortikosterodiler) birlikte kullanımı, Cushing sendromu ve adrenal supresyon gibi sistemik kortikosteroid etkilerin gelişme riskini artırabilir. Hasta için potansiyel yarar, riske ağır basmadığı sürece CYP3A ile metabolize edilen kortikosteroidlerin birlikte kullanımı önerilmez. Bu tip hastalar sistemik kortikosteroid etkiler için izlenmelidir. Özellikle uzun süreli kullanım için, CYP3A metabolizmasına daha az bağımlı olan alternatif kortikosterodilerin (örn. İntranazal veya inhale kullanım için beklometazon) kullanımı

      	maruziyetinin plazma ritonavir düzeyleri üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Diğer kortikosteroidler: etkileşim çalışılmamıştır. Bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonları düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile uygulandığında,düşük serum kortizol konsantrasyonları ile sonuçlanacak şekilde artabilir.	değerlendirilmelidir.
      Deksametazon (sistemik)	Çalışma yapılmamıştır. Deksametazon plazma darunavir konsantrasyonlarını azaltabilir (CYP3A indüksiyonu).	Sistemik deksametazon düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombine edildiğinde, dikkatle kullanılmalıdır.
      ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
      Bosentan	Çalışma yapılmamıştır. Bosentanın güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte kullanılması plazma bosentan konsantrasyonlarını arttırabilir. Bosentanın darunavir ve/veya onun farmakokinetik güçlendiricisinin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir.	PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında, hastanın bosentana karşı toleransı izlenmelidir.

      	(CYP3A indüksiyonu)
      HEPATİT C VİRÜSÜNE (HCV) DİREKT ETKİLİ ANTİVİRALLER
      NS3-4A proteaz inhibitörleri
      Elbasvir/grazoprevir	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA grazoprevire maruziyeti artırabilir (CYP3A ve OATP1B inhibisyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve elbasvir/grazoprevir’in birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
      Boseprevir Günde üç kez 800 mg	Boseprevir EAA ↓ %32 Boseprevir Cmin ↓ %35 Boseprevir Cmaks ↓ %25 Darunavir EAA ↓ %44 Darunavir Cmin ↓ %59 Darunavir Cmaks ↓ %36	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın boseprevir ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.
      Glesaprevir/pibrentasvir	Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA glesaprevir ve pibrentasvir maruziyetini artırabilir. (P-gp, BCRP ve/veya OATP1B1/3 inhibisyonu)	Güçlendirilmiş PREZISTA’nın glesaprevir/pibrentasvir ile birlikte uygulanması önerilmez.
      Simeprevir	Simeprevir EAA ↑ %159 Simeprevir Cmin ↑ % 358 Simeprevir Cmaks ↑ %79 Darunavir EAA ↑ %18 Darunavir Cmin ↑ %31 Darunavir Cmaks ↔ Bu etkileşim çalışmasında simeprevir dozu	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın simeprevir ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

      	darunavir/ritonavir ile kombine halde birlikte uygulandığında 50 mg ve tek başına simeprevir tedavi grubunda 150 mg’ydi.
      BİTKİSEL ÜRÜNLER
      St. John bitkisi (Hypericum perforatum)	Çalışma yapılmamıştır. St. John bitkisinin darunavir veya onun farmakokinetik güçlendiricisinin plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenmektedir. (CYP450 indüksiyonu)	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, St. John bitkisi (Hypericum perforatum) içeren ürünler ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). Eğer hasta halen St. John bitkisi almakta ise, bu ilaç kesilmeli ve mümkünse viral düzeyler kontrol edilmelidir. Darunavir maruziyeti (ve aynı zamanda ritonavir maruziyeti), St. John bitkisinin kesilmesiyle artabilir. Bu indükleyici etki, St. John bitkisiyle tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süreyle devam edebilir.
      HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
      Lovastatin Simvastatin	Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandığında, lovastatin ve simvastatinin önemli ölçüde yükselmiş plazma konsantrasyonlarına sahip olması beklenmektedir.	Artmış plazma lovastatin ya da simvastatin konsantrasyonları, rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopatiye yol açabilir. Lovastatin ve simvastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

      	(CYP3A inhibisyonu)
      Atorvastatin Günde bir kez 10 mg	Atorvastatin EAA ↑ 3-4 kat Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5.5-10 kat Atorvastatin Cmaks ↑ ≈ 2 kat #darunavir/ritonavir	Atorvastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanması istenildiğinde, günde bir kez 10 mg atorvastatin dozuyla başlanması önerilmektedir. Klinik yanıta göre, atorvastatin dozu basamaklı olarak arttırılablir.
      Pravastatin Tek doz 40 mg	Pravastatin EAA ↑ %81¶ Pravastatin Cmin HB Pravastatin Cmaks ↑ %63 ¶ Olguların sınırlı bir alt-grubunda beş kata kadar artış görülmüştür.	Pravastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanması gerekli olduğunda, mümkün olan en düşük pravastatin dozuyla başlanması ve güvenlilik izlemesi yapılırken, istenilen klinik etki elde edilinceye kadar titre edilmesi önerilmektedir.
      Rosuvastatin Günde bir kez 10 mg	Rosuvastatin EAA ↑ %48‖ Rosuvastatin Cmaks ↑ %144‖ ║darunavir/ritonavir ile yayımlanan verilere dayanır	Rosuvastatinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanması gerekli olduğunda, mümkün olan en düşük rosuvastatin dozuyla başlanması ve güvenlik izlemesi yapılırken, istenilen klinik etki elde edilinceye kadar titre edilmesi önerilmektedir.
      DİÐER LİPİD DEÐİŞTİREN AJANLAR
      Lomitapid	Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA’nın lomitapid maruziyetini artırması beklenir.	Birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

      	(CYP3A inhibisyonu)
      H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
      Ranitidin Günde iki kez 150 mg	# Darunavir EAA ↔ # Darunavir Cmin  ↔ # Darunavir Cmaks  ↔	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve H2-reseptör antagonistleri doz ayarlaması yapılmaksızın birlikte kullanılabilir.
      İMMÜNOSUPRESANLAR
      Siklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus	Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandığında, bu immünosupresanlara maruziyet artacaktır. (CYP3A inhibisyonu)	Birlikte uygulama gerçekleştiğinde, immünosupresif ajana yönelik terapötik ilaç izlemesi yapılmalıdır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile everolimusun eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir.
      İNHALE BETA AGONİSTLER
      Salmeterol	Çalışma yapılmamıştır. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir ile birlikte salmeterol uygulaması, salmeterol plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.	Salmeterolün düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Bu kombinasyon, salmeterol ile kardiyovasküler advers olay riskinde artış ile sonuçlanabilir (örn. QT uzaması, çarpıntılar ve sinüs taşikardisi).
      NARKOTİK ANALJEZİKLER / OPİOİD BAÐIMLILIÐI TEDAVİSİ
      Metadon Günde bir kez 55 mg ile	R(-) metadon EAA ↓ %16 R(-) metadon Cmin ↓ %15	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte

      150 mg arasında değişen bireysel dozlar	R(-) metadon Cmaks ↓ %24	uygulama başlatılırken, metadon dozajında ayarlama gerekmez. Ancak, birlikte uygulama uzun bir dönem sürdüğünde, ritonavir tarafından metabolizma indüksiyonu nedeniyle, metadon dozunun arttırılması gerekli olabilir. Bu nedenle klinik izleme önerilmektedir, çünkü bazı hastalarda idame tedavisinde ayarlama yapılması gerekli olabilmektedir.
      Buprenorfin/nalokson Günde bir kez 8/2 mg – 16/4 mg	Buprenorfin EAA ↓ %11 Buprenorfin Cmin ↔ Buprenorfin Cmaks ↓ %8 Norbuprenorfin EAA ↑ %46 Norbuprenorfin Cmin ↑ %71 Norbuprenorfin Cmaks ↑ %36 Nalokson EAA ↔ Nalokson Cmin HB Nalokson Cmaks ↔	Norbuprenorfin farmakokinetik parametrelerindeki yükselmenin klinik önemi belirlenmemiştir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulandığında, buprenorfin için doz ayarlaması gerekli olmayabilir; ancak opioid toksisitesi işaretlerine yönelik dikkatli bir klinik izleme önerilmektedir.
      Fentanil Oksikodon Tramadol	Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA bu analjeziklerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. (CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu)	Güçlendirilmiş PREZISTA’nın bu analjeziklerle birlikte uygulanması sırasında klinik izlem önerilir.
      ÖSTROJEN BAZLI KONTRASEPTİFLER

      Drospirenon Etinilestradiol (Günde bir kez 3 mg/0,02 mg) Etinilestradiol Noretindron Günde bir kez 35  g/1 mg	drospirenon EAA ↑ % 58€ drospirenon Cmin ND€ drospirenon Cmax ↑ %15€ etinilestradiol EAA ↓ % 30€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ %14€ € darunavir/kobisistat ile etinilestradiol EAA ↓ % 44β etinilestradiol Cmin ↓ % 62β etinilestradiol Cmax ↓ % 32β noretindron EAA ↓ % 14β noretindron Cmin ↓ % 30β noretindron Cmax ↔β β darunavir/ritonavir ile	PREZISTA drospirenon içeren bir ürün ile birlikte kullanılırken, hiperkalemi potansiyeli nedeniyle klinik izlem önerilir. Güçlendirilmiş PREZISTA östrojen bazlı kontraseptifler ile birlikte kullanılırken, alternatif veya ilave doğum kontrol önlemleri alınması önerilir. Hormon replasman tedavisi olarak östrojen kullanan hastalar, östrojen eksikliği belirtileri için klinik olarak izlenmelidir.
      FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ
      Erektil disfonksiyon tedavisinde; Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Bir etkileşim çalışmasında#, tek başına tek doz 100 mg sildenafil ve PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan tek doz 25 mg sildenafil arasında, kıyaslanabilir bir sistemik sildenafil maruziyeti gözlenmiştir.	Avanafil ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Erektil disfonksiyon tedavisinde diğer PDE-5 inhibitörlerinin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılması dikkatle ele alınmalıdır. Eğer sildenafil, vardenafil ya da tadalafilin düşük

      
      

      
      

      		doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılması endike ise, sildenafilin 48 saat içinde 25 mg’ı geçmeyen tek doz olarak, vardenafilin 72 saat içinde 2,5 mg’ı geçmeyen tek doz olarak veya tadalafilin 72 saat içinde 10 mg’ı geçmeyen tek doz olarak alınması önerilmektedir.
      Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde; Sildenafil Tadalafil	Çalışma yapılmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için sildenafil ya da tadalafilin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılması, sildenafil ya da tadalafilin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. (CYP3A inhibisyonu)	Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte kullanılan sildenafil için güvenli ve etkili bir doz belirlenmemiştir. Sildenafile bağlı advers olay potansiyelinde artış söz konusudur (görme bozuklukları, hipotansiyon, uzamış ereksiyon ve senkop dahil). Bu nedenle, pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için sildenafilin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için tadalafilin düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.
      PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
      Omeprazol	# Darunavir EAA ↔	Düşük doz ritonavir ile birlikte

      Günde bir kez 20 mg	# Darunavir Cmin  ↔ # Darunavir Cmaks  ↔	uygulanan PREZISTA ve proton pompası inhibitörleri doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
      SEDATİFLER/HİPNOTİKLER
      Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zoldipem Midazolam (oral) Triazolam	Çalışılmamıştır. Sedatifler/hipnotikler CYP3A ile kapsamlı biçimde metabolize edilir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulama bu ilaçların konsantrasyonunda büyük bir artışa yol açabilir. Parenteral midazolam düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanırsa bu benzodiazepinin konsantrasyonunda büyük bir artışa neden olabilir. Parenteral midazolamın diğer proteaz inhibitörleriyle eş zamanlı kullanımına ait veriler midazolamın plazma düzeylerinde muhtemel 3-4 kat artışı ortaya koymaktadır.	Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA bu sedatifler/hipnotikler ile birlikte uygulandığında klinik takip önerilir ve sedatiflerin/hipnotiklerin daha düşük bir dozu düşünülmelidir. Eğer parenteral midazolam düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte uygulanacaksa, bu uygulamanın solunum sıkıntısı ve/veya uzamış sedasyon durumunda uygun tıbbi müdahale ve yakın klinik takibi sağlayan bir yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) veya benzer bir ortamda yapılması gerekir. Özellikle de midazolamın tek bir dozundan daha fazlası uygulanırsa midazolam dozunda ayarlama düşünülmelidir. Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın triazolam veya oral midazolam ile birlikte kullanımı kontrendikedir

      (bkz. Bölüm 4.3).

      # çalışmalar, darunavirin önerilen dozlarından daha düşük dozlarda, farklı bir dozlama rejimiyle gerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji). † PREZISTA’nın 100 mg ritonavir ve diğer HIVPI’ler (örn. (fos)amprenavir, nelfinavir ve tipranavir) ile birlikte kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği HIV hastalarında belirlenmemiştir. Mevcut tedavi kılavuzlarına göre, proteaz inhibitörleriyle ikili tedavi genelde önerilmemektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik Kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Darunavir/ritonavir’in eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan östrojen bazlı doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Metabolizmasının ritonavir tarafından indüklenmesi ile etinilestradiol plazma konsantrasyonlarında düşüş olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır. Gebelik dönemi Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisinde antiretroviral ajanların kullanımına karar verildiği zaman, sonuç olarak yenidoğana dikey bulaşma riskinin azaltılması için, gebe kadınlardaki klinik verinin yanısıra hayvan çalışmalarındaki veriler de dikkate alınmalıdır. Gebe kadınlarda darunavir ile yapılmış iyi kontrollü bir çalışma ve yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişime, doğum ve doğum sonrası gelişime direkt zararlı etkiler tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). PREZISTA’nın gebelikte düşük doz ritonavir ile birlikte kullanımı yalnızca potansiyel yararın potansiyel zarara ağır bastığı kanıtlanırsa kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi Darunavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar darunavirin süt ile birlikte atıldığını göstermiştir ve yüksek düzeylerde atılımı (1.000 mg/kg/gün) toksisiteye neden olur. Hem potansiyel HIV bulaşması hem de anne sütü ile beslenen infantlardaki potansiyel advers etkileri yüzünden, eğer anne PREZISTA alıyorsa, hiçbir koşulda emzirmemesi gerektiği anneye söylenmelidir. Üreme yeteneği/fertilite 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler 4.8. İstenmeyen etkiler a. Güvenlilik profilinin özeti Klinik geliştirme programı (PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki doz ile tedaviye başlayan tedaviye deneyimli hastalar, N=2,613) sırasında hastaların %51.3’ü en az bir advers reaksiyon geçirmiştir. Hastalar için toplam ortalama tedavi süresi 95.3 haftadır. Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokardenfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir. 96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile ortalama tedavi süresi 162.5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir. b. Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (görülme sıklığı mevcut verilerden hesaplanamamaktadır). Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde darunavir/ritonavir ile görülen advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın olmayan Herpes simpleks Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan İmmün rekonstitüsyon sendromu, (ilaca karşı) aşırı duyarlılık Endokrin hastalıkları Yaygın olmayan Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın Lipodistrofi    (lipohipertrofi,    lipodistrofi, lipoatrofi     dahil),     diabetes     mellitus, hipertrigliseridemi,        hiperkolesterolemi, Yaygın olmayan hiperlipidemi Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, yüksek yoğunluklu lipoproteinin düşmesi, iştah artışı, polidipsi, kan laktat dehidrogenaz artışı Psikiyatrik hastalıklar Yaygın İnsomnia Yaygın olmayan Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar, kabus, libido azalması Seyrek Konfüzyonal durum,  değişen ruh hali, huzursuzluk Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi Yaygın olmayan Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans Seyrek Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim bozukluğu Göz hastalıkları Yaygın olmayan Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu Seyrek Görme bozukluğu Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın olmayan Vertigo Kardiyak hastalıkları Yaygın olmayan Miyokard   enfarktüsü,   angina   pektoris, Seyrek elektrokardiyogramda  uzun  QT   aralığı, taşikardi Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi, çarpıntı Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan Seyrek Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi Rinore Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Diyare Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon, flatülans, pankreas enzimlerinde yükselme Pankreatit,   gastrit,   gastroözofagal   reflü hastalığı, aftöz stomatit, öğürtü, ağız kuruluğu, abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz artışı, erüktasyon, oral disestezi, Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu, paslı dil Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Alanin aminotransferaz artışı Hepatit, sitolitik hepatit, hepatik steatoz, hepatomegali, transaminaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı, kanda   alkalin   fosfataz   artışı,   gama glutamiltransferaz artışı Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit, ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, gece terlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu, tırnak pigmentasyonu DRESS, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, cilt lezyonu, kserodermi Bilinmiyor Toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artralji,      ekstremite ağrısı, osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri, bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri Kreatinin renal klirensinde azalma Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan Erektil disfonksiyon, jinekomasti Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın Asteni, yorgunluk Yaygın olmayan Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık, sıcak basması, huzursuzluk, ağrı Seyrek Kalitatif Ve Kantitatif Bileşimleri Farmasötik Formu Klinik Özellikleri Farmakolojik Özellikleri Farmasötik Özellikleri Ruhsat Bilgileri Kullanım Şartları | Gizlilik Sözleşmesi