PREXET 100 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Klinik Özellikler

Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.

[ 20 September  2013 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    Malign plevral mezotelyoma

    PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

    Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)

    PREXET lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında sisplatinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

    PREXET, birinci seri platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı progrese olmamış relaps veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sadece non-skuamöz histolojik alt tiplerinde idame tedavisinde tek başına endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

    PREXET, daha önce pemetrekset bazlı tedavi kullanmamış relaps veya metastatik non- skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    PREXET sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

    PREXET sisplatinle kombine olarak:

    Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m (vücut yüzey alanı a€œVYAa€nın metre karesi başına 500 mg)'dir. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infüzyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m'dir. Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır (Özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisine bakınız).

    PREXET tek ajan olarak:

    Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m'dir.

    Premedikasyon rejimi:

    Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

    Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000 mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki 7 günde en az 5 doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetrekset dozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundan önceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler Bvitamini (1000 mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde Bvitamini enjeksiyonları da uygulanabilir.

    Monitorizasyon:

    Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≥ 1.500 hücre/mm ve trombosit sayısı a‰¥ 100.000 hücre/mm olmalıdır. Kreatinin klerensi a‰¥ 45 ml/dak olmalıdır.

    Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin ≤ 1,5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat amino transferaz (AST veya SGOT) ve alanin amino transferaz (ALT veya SGPT) normal değer üst limitinin a‰¤ 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST ve ALT'nin normal değer üst limitinin a‰¤ 5 katı olması kabul edilebilir.

    Doz ayarlamaları:

    Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, PREXET'in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

    TABLO 1 - PREXET (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu a€“ Hematolojik toksisiteler

    En düşük MNS < 500 /mm ve en düşük trombosit a‰¥ 50.000 /mm

    Önceki dozun % 75'i (hem PREXET hem sisplatin)

    En düşük MNS'ye bakmaksızın, en düşük trombosit < 50.000 /mm

    Önceki dozun % 75'i (hem PREXET hem sisplatin)

    En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalı en düşük trombosit < 50.000

    Önceki dozun % 50'si (hem PREXET hem sisplatin)

    Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofil sayısı

    Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) a‰¥ Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek PREXET uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

    TABLO 2 - PREXET (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu a€“ Hematolojik olmayan toksisiteler

    Pemetrekset Dozu (mg/m)

    Sisplatin Dozu (mg/m)

    Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler

    Önceki dozun % 75'i

    Önceki dozun % 75'i

    Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare

    Önceki dozun % 75'i

    Önceki dozun % 75'i

    Grade 3 veya 4 mukozit

    Önceki dozun % 50'si

    Önceki dozun % 100'ü

    Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

    TABLO 3 - PREXET (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu a€“ Nörotoksisite

    GTKGrade

    Pemetrekset Dozu (mg/m)

    Sisplatin Dozu (mg/m)

    0 a€“ 1

    Önceki dozun % 100'ü

    Önceki dozun % 100'ü

    2

    Önceki dozun % 100'ü

    Önceki dozun % 50'si

    PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

    Uygulama Şekli:

    PREXET intravenöz kullanım içindir. PREXET her 21 günlük periyodun ilk gününde 10 dakikayı aşkın intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

    PREXET'i hazırlamadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler ve uygulamadan önce PREXET'in sulandırılması ve seyreltme talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    (Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi a‰¥ 45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

    Karaciğer yetmezliği:

    AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin > 1,5 katı ve/veya aminotransferaz normal değer üst limitinin > 3,0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin > 5,0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    PREXET'in malign plevral mezotelyoma ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. 18 yaş altındaki hastalarda önerilmemektedir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir advers reaksiyon riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Genel olarak tüm hastalar için, önerilenler dışında, doz azaltılması gerekli değildir.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Pemetrekset veya ilacın Bölüm 6.1'de içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

    Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği supresyonu yapabilir (bkz. Bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı toksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nötrofil sayıları (MNS) a‰¥ 1.500 hücre/mm ve trombosit sayısı a‰¥ 100.000 hücre/mm düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (bkz. Bölüm 4.2).

    Folik asit ve Bvitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik ve hematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedavi edilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asit ve Bvitamini almaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

    Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2).

    Araştırmalara katılmış, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

    Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük > 1,3 g) gibi nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    Pemetrekset tedavisi için düşünülen orta ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü uzun olan NSAİİ'ler pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresince kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

    Pemetrekset tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek bozuklukları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda böbrek bozukluklarının gelişmesine neden olabilecek dehidrasyon, önceden var olan hipertansiyon veya diyabet gibi risk faktörleri mevcuttur. Pazarlama sonrası dönemde tek başına pemetreksetle ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte nefrojenik diyabetes insipidus ve renal tübüler nekroz bildirilmiştir. Bu olayların çoğu pemetreksetin bırakılmasından sonra çözülmüştür. Hastalar akut tübüler nekroz, azalan böbrek fonksiyonu ve nefrojenik diyabetes insipidusun belirti ve semptomları (ör. hipernatremi) için düzenli olarak izlenmelidir.

    Plevral efüzyon veya assit gibi vücut boşluklarındaki sıvıların pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak tanımlanmamıştır. Sıvı birikimi olan 31 solid tümör hastasında yapılan bir faz 2 çalışmada, sıvı birikimi olmayan hastalarla kıyaslandığında pemetreksetin plazma konsantrasyonu ya da klerensi bir farklılık göstermemiştir. Bu nedenle pemetrekset tedavisi öncesinde toplanmış sıvı birikimlerinin drenajı değerlendirilmelidir; ama gerekli olmayabilir.

    Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya

    sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.

    Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. Bölüm 4.8).

    Kanser hastalarında bağışıklık sistemi çoğunlukla baskılanmış durumdadır. Sonuç olarak, zayıflatılmış canlı aşılarla birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

    Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir.

    Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

    Pemetrekset tedavisi sırasında, tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif (radyasyona duyarlaştırıcı) ajanların kullanıldığı hastalarda özellikle dikkat edilmesi gerekir.

    Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon anımsatma dermatiti vakaları bildirilmiştir.

    Bu tıbbi ürün flakon başına yaklaşık 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında a€œsodyum içermeza€.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler filtrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminogligozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

    Pemetreksetin, tübüler sekresyonla atılan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

    Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi a‰¥ 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen > 1.600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde a‰¥ 1,3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers reaksiyonların oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eş zamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi a‰¥ 80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.

    Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile pemetreksetin eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

    Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığı için hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda bunların, pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımı kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer NSAİİ ile eş zamanlı kullanım gerekli ise hastalar özellikle miyelosupresyon ve gastrointestinal toksisite nedeniyle yakından izlenmelidir.

    Pemetreksetin hepatik metabolizması sınırlıdır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğini göstermiştir.

    Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:

    Kanserli hastalarda tromboz riskinin artmış olması nedeniyle, antikoagülan tedavi kullanımı sıktır. Hastalık sırasında, koagülasyon durumunun bireysel olarak değişkenliğinin yüksek olması ve oral antikoagülanlar ile antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim, hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verilmesi halinde daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlenmesini gerektirir.

    Kontrendike eş zamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski (bkz. Bölüm 4.3).

    Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Zayıflatılmış canlı aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül, hastalık riski. Altta yatan hastalıkları nedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılmalıdır (çocuk felci) (bkz. Bölüm 4.4).

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Pediyatrik popülasyon:

    Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi: D

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

    Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 3 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.

    Gebelik dönemi

    Pemetreksetin hamile kadınlarda kullanımına ait veri yoktur ancak pemetreksetin diğer anti- metabolitler gibi, gebelik döneminde uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olmasından kuşkulanılmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PREXET, annenin gereksinimleri ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

    Laktasyon dönemi

    Pemetreksetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve emzirilen çocuk üzerindeki advers reaksiyonları göz ardı edilemez. PREXET ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme olasılığı nedeniyle erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profili özeti

    Pemetreksete ilişkin en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler, ister monoterapi olarak ya da

    kombine olarak kullanılsın, kendini anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni ile belli eden kemik iliği baskılanması; ve kendini anoreksi, bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, farenjit, mukozit ve stomatit ile gösteren gastrointestinal toksisitelerdir. Diğer istenmeyen etkiler renal toksisiteler, aminotransferaz düzeylerinde artış, alopesi, yorgunluk, dehidrasyon, döküntü, enfeksiyon/sepsis ve nöropatiyi içerir. Seyrek olarak görülen olaylar Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizi içerir.

    Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

    Tablo 4, pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ve PARAMOUNT) ve pazarlama sonrası dönemden elde edilen monoterapi veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanılan pemetrekset tedavisi ile ilişkili nedenselliğe bakılmaksızın advers ilaç olaylarını listeler.

    Advers ilaç reaksiyonları MedDRA vücut sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklık sınıflandırması için izleyen kural kullanılmıştır: çok yaygın (a‰¥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila

    <1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    Tablo 4. Pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından [JMEI (pemetrekset vs dosetaksel), JMDB (pemetrekset ve sisplatin vs gemsitabin ve sisplatin, JMCH (Pemetrekset artı sisplatin vs sisplatin), JMEN ve PARAMOUNT (pemetrekset artı en iyi destekleyici bakım vs plasebo artı en iyi destekleyici bakım)] ve pazarlama sonrası dönemden nedenselliğe bakılmaksızın tüm derecelerdeki advers ilaç olaylarının sıklığı.

    Sistem organ sınıfı (MedDRA)

    Çok yaygın

    Yaygın

    Yaygın olmayan

    Seyrek

    Çok seyrek

    Bilinmiyor

    Enfeksiyonlar

    ve enfestasyonlar

    Enfeksiyon

    Farenjit

    Sepsis

    Dermo- hipodermit

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Nötropeni

    Lökopeni

    Hemoglobin azalması

    Febril nötropeni

    Platelet sayısında azalma

    Pansitopeni

    İmmün yanıt sonucu gelişen hemolitik anemi

    Bağışıklık

    sistemi hastalıkları

    Aşırı duyarlılık

    Anaflaktik şok

    Metabolizma ve beslenme

    hastalıkları

    Dehidrasyon

    Sinir sistemi hastalıkları

    Tat alma bozukluğu

    Periferal motor nöropati

    Periferal sensoriyel nöropati

    Baş dönmesi

    Serebrovaskü ler olay

    İskemik inme

    İntrakranial hemoraji

    Göz hastalıkları

    Konjunktivit

    Kuru göz

    Gözyaşı salgılanmasında artış

    Kuru göz sendromu

    Göz kapağı ödemi

    Oküler yüzey hastalığı

    Kardiyak hastalıklar

    Kalp yetmezliği Aritmi

    Anjina

    Miyokard enfarktüsü

    Koroner kalp hastalığı

    Supraventrik üler aritmi

    Vasküler hastalıklar

    Periferal iskemi

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Pulmoner emboli

    İntersitisyel pnömoni

    Gastrointestinal hastalıklar

    Stomatit Anoreksi Kusma İshal Bulantı

    Dispepsi Konstipasyon Karın ağrısı

    Rektal kanama

    Gastrointesti nal kanama

    İntestinal perforasyon

    Ösofajit Kolit

    Hepato-bilier hastalıklar

    Alanin aminotransferaz yükselmesi

    Aspartat aminotransferaz düşmesi

    Hepatit

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Döküntü

    Deri soyulması

    Hiperpigmentasyon Pruritus

    Eritema multiforme Alopesi

    Ürtiker

    Eritem

    Stevens- Johnson sendromu

    Toksik epidermal nekroliz

    Pemfigoid

    Büllöz dermatit

    Kazanılmış epidermoliz bülloza

    Eritematöz ödem

    Psödosellülit Dermatit Egzama

    Prurigo

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Kreatinin klerensinde azalma

    Kan kreatininin yükselmesi

    Böbrek yetmezliği

    Glomerüler filtrasyon hızında azalma

    Nefrojenik diyabetes insipidus

    Renal tübüler nekroz

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Yorgunluk

    Pireksi Ağrı Ödem

    Göğüs ağrısı

    Mukozit

    Araştırmalar

    Gamma glutamil transferaz artışı

    Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

    Radyasyon ösofajiti

    Radyasyon pnömönisi

    Anımsatma fenomeni

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, duyusal polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum folinat/folinik asit kullanımı düşünülmelidir.

    Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0,9'luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.