PITOXIL 400 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar

ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionella spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.

Moksifloksasin Ş-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidier ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

In-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10^-7-10^-10) ortaya konulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonlan altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp. ’nin yanı sıra, anaeroblar Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficile toksini saptanmamıştır.

In-vitro Duyarlılık Verileri

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

+ PİTOXİL metisiline dirençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA’nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun bir antibiyotikle başlanmalıdır._________________________________________________________

*/**Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg Moksifiloksasin’in intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MIK90 = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan

hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA / MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

^a) 1 saatlik enfüzyon

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim ve biyoyararlanım:

  Oral uygulamayı takiben, moksifiloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık % 91’dir.

  50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3,1 mg/l’ lik pik konsantrasyonlara 0,5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3,2 ve 0,6 mg/l olarak saptanmıştır.

  Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyel etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan ’’AUC’’) / MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, PİTOXİL yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

  Dağılım:

  Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm= 6 kg*saat/1) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (VsS) yaklaşık 2 1/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. In-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0,02 - 2 mg/l aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları > 10 x MIK görülür.

  Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

  400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

  Doku	Konsantrasyon		Plazma oranı
  Plazma	3,1	mg/L	--
  Tükrük	3,6	mg/L	0,75-1,3
  Kabarcık sıvısı	1,61	mg/L	1,71
  Bronşiyel mukoza	5,4	mg/kg	1,7 - 2,1
  Alveolar Makrofajlar	56,7	mg/kg	18,6 - 70,0
  Epitel tabaka sıvısı	20,7	mg/L	5 - 7
  Maksiller sinüs	7,5	mg/kg	2,0
  Etmoid sinüs	8,2	mg/kg	2,1
  Nazal polip	9,1	mg/kg	2,6
  İnterstisyel sıvı	1,02	mg/L	0,8-1,42,3

  • ¹ Uygulamadan 10 saat sonra

  • ² Bağlanmamış konsantrasyon

  • ³ Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

  Biyotransformasyon:

  Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

  Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

  Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

  Eliminasyon:

  Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179- 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

  Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

  400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu .(aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

  	Moksifiloksasin	Sulfo-bileşiği (M1)	Glukuronid (M2)
  İdrar p.o.	19,4 ± 1,2	2,5 ± 0,6	13,6 ± 2,8	35,4 ± 1,8
  Dışkı p.o	25,4 ± 3,1	35,5 ± 3,2		60,9 ± 5,1
  S p.o. (n=6)	44,8 ± 3,3	37,9 ± 3,6	13,6 ± 2,8	96,3 ± 4,3
  İdrar i.v.	21,9 ± 3,6	2,5 ± 0,9	13,8 ± 2,0	38,1 ± 2,1
  Dışkı i.v	25,9 ± 4,3	34,4 ± 5,6		60,2 ± 9,2
  S i.v. (n=5)	47,8 ± 7,2	36,8 ± 5,9	13,8 ± 2,0	98,4 ± 10,5

  Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

  50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Etnik gruplar arasında farklılıklar:

  Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

  Cinsiyet:

  Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

  Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

  Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştınldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız.)

  Yaşlılar:

  Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

  Çocuklar ve adölasanlar hastalar:

  Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

    Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

    Karsinojenite, Mutajenite

    Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve ın-vıvo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri over hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçları genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

    Fototoksisite

    Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV -A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

    EKG

    Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifiye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde > 16 mg/l plazma konsantrasyonlarına yol açan > 90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve > 200 mg/l’lik plazma konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.

    Okülotoksisite

    Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, > 20 mg/l plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi görülmüştür.

    Artrotoksisite

    Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.

    Üreme toksisitesi

    Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır ("Gebelik ve laktasyon" bölümüne bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.