OLMYSAR PLUS 20 mg/12.5 mg 28 film kaplý tablet Klinik Özellikler

Bilim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 17 November  2011 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    Esansiyel hipertansiyon tedavisi (bkz. bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

    OLMYSAR PLUS sabit doz kombinasyonu, tek başına olmesartan medoksomille kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan yetişkin hastalarda endikedir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

    Yetişkinlerde

    OLMYSAR PLUS başlangıç tedavisi olarak kullanım için değil, ancak tek başına 20 mg olmesartan medoksomille yeterince kan basıncı kontrol altına alınamayan hastalarda kullanım içindir (bkz. bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

    Klinik olarak uygun olduğunda ve maksimal antihipertansif etkinin, tedavi başlangıcından yaklaşık 8 hafta sonra görüleceği göz önünde bulundurularak (bkz. bölüm 5.1) 20 mg olmesartan medoksomille monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir. İçerisindeki her bir bileşenin dozunun titrasyonu tavsiye edilir.

    20 mg olmesartan medoksomil/12,5 mg hidroklorotiyazid, kan basıncı tek başına 20 mg olmesartan medoksomil ile oluşan optimum monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalara uygulanabilir.

    20 mg olmesartan medoksomil/25 mg hidroklorotiyazid, kan basıncı 20 mg olmesartan medoksomil/12,5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalara uygulanabilir.

    Uygulama şekli:

    Sadece ağızdan kullanım içindir.

    OLMYSAR PLUS günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır. Tablet yeterli miktarda sıvı (örneğin, 1 bardak su) ile yutularak alınmalıdır. Tablet çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

    OLMYSAR PLUS hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-60 mL/dk.) bulunan hastalarda kullanıldığında böbrek fonksiyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4). OLMYSAR PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dk.) kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

    Karaciğer yetmezliği:

    OLMYSAR PLUS hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil olup, günlük maksimum doz 20 mg'ı aşmamalıdır. Diüretiklerle ve/veya diğer antihipertansif ilaçlarla tedavi gören ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun yakın takibi önerilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

    OLMYSAR PLUS ileri derecede karaciğer yetmezliği (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz ve

    safra kesesi tıkanıklığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

    Pediyatrik popülasyon:

    OLMYSAR PLUS'ın çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk.).

    Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

    Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları.

    Gebeliğin 2. ve 3. dönemi (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

    OLMYSAR PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    İntravasküler hacim azalması:

    Yoğun diüretik tedavisi, tuz tüketiminin kısıtlanması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon olabilir. Bu gibi koşullar OLMYSAR PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

    Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

    Vasküler tonus veya renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu da dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

    Renovasküler hipertansiyon:

    Bilateral renal arter stenozu veya tek çalışan böbreğe giden arter stenozu bulunan hastalar, renin- anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetersizliği riski yüksektir.

    Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

    OLMYSAR PLUS, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk.) bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi ≥30 mL/dk., <60 mL/dk.) bulunan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, bu gibi hastalarda, OLMYSAR PLUS dikkatli uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda tiyazid diüretikle bağlantılı azotemi olabilir. Böbrek yetmezliği gelişimi belirginleştiği takdirde tedavinin gerekliliği yeniden değerlendirilmeli, gerektiğinde diüretik tedavisi sona erdirilmelidir. Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda OLMYSAR PLUS uygulamasıyla ilgili bir deneyim bulunmamaktadır.

    Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

    ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

    Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı

    ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

    Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

    blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

    Karaciğer yetmezliği:

    Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Ayrıca, tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişimler, karaciğer yetmezliği veya progresif karaciğer hastalığı bulunan hastalarda ani hepatik komaya sebep olabilir. Bu nedenle hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bulunan hastalarda OLMYSAR PLUS kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

    Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

    Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik

    kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

    Primer aldosteronizm:

    Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda OLMYSAR PLUS kullanımı tavsiye edilmez.

    Metabolik ve endokrin etkileri:

    Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin ve oral hipoglisemik ajanların dozlarının ayarlanması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.5). Klinik olarak belirti vermeyen diyabet, tiyazid tedavisi sırasında belirginleşebilir.

    Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdendir.

    Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

    Elektrolit dengesizliği:

    Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

    Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, halsizlik, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. bölüm 4.8).

    Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemi riski en yüksektir (bkz. bölüm 4.5).

    Tersine, OLMYSAR PLUS'ın olmesartan medoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT) antagonist etkisinden dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındaki hastalarda serum

    potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin, heparin) OLMYSAR PLUS ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

    Olmesartan medoksomilinin, diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

    Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu bulunmaması durumunda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeyde artırabilir. Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

    Tiyazidlerin, hipomagnezemiye sebep olabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir.

    Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir. Lityum:

    Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve tiyazid kombinasyonu içeren diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, OLMYSAR PLUS ve lityumun aynı anda uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

    Sprue-benzeri enteropati:

    Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

    Koroidal efüzyon, akut miyop ve sekonder açı kapanması glokomu:

    Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı bozukluğu ile birlikte koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yol açabilir. Semptomlar, akut başlangıçlı görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve bu semptomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir.

    Melanom dışı cilt kanseri:

    Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan

    kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom

    ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

    Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

    Akut Solunum Toksisitesi

    Hidroklorotiyazid aldıktan sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) dahil olmak üzere çok seyrek olarak ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Pulmoner ödem tipik olarak, hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde gelişir. Semptomlar başlangıçta dispne, ateş, pulmoner bozulma ve hipotansiyonu içerir. ARDS teşhisinden şüpheleniliyorsa, OLMYSAR PLUS tedavisi durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ARDS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

    Etnik farklılıklar:

    Bütün diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, olmesartan medoksomilin kan basıncını düşürme etkisi siyahi hastalarda siyahi olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür; bunun muhtemel sebebi hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin durumu prevalansının daha yüksek olmasıdır.

    Anti-doping test:

    Hidroklorotiyazid içermesinden dolayı bu ürün anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden

    olabilir.

    Gebelik:

    Gebelik esnasında anjiyotensin II antagonistlerine başlanmamalıdır. Anjiyotensin II antagonisti ile tedavinin sürdürülmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi hemen kesilmeli ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

    Diğerleri:

    Genel arteriyosklerozda, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı bulunan hastalarda, kan basıncının aşırı düşmesinin miyokardiyal infarktüse veya inmeye sebep olma riski her zaman vardır.

    Alerji veya bronşiyal astım geçmişi bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip geçmişi bulunan hastalarda bu olasılık daha yüksektir.

    Tiyazid diüretiklerin kullanımıyla, sistemik lupus eritematozus şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

    Bu tıbbi ürün laktoz (inek sütü kaynaklı) içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp- laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Olmesartan medoksomil ve Hidroklorotiyazid ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

    Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

    Lityum:

    Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, OLMYSAR PLUS ve lityumun birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

    Birlikte kullanımı dikkat gerektirenler

    Baklofen:

    Antihipertansif etki potansiyalize olabilir.

    Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar:

    NSAİİ'ler (yani asetilsalisilik asit (>3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAİİ'ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

    Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin; dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların ve anjiyotensin II antagonistlerin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına (genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) neden olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve ilaçların birlikte uygulanmasına başlanmasını takiben periyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

    Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler

    Amifostin

    Antihipertansif etki potansiyalize olabilir.

    Diğer antihipertansif ajanlar:

    Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde OLMYSAR PLUS'ın kan basıncı düşürücü etkisi artabilir.

    Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar: Ortostatik hipotansiyon potansiyalize olabilir.

    Olmesartan medoksomil ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

    Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

    ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

    Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

    Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

    Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren ve sofra tuzu yerine kullanılan ürünlerin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin (örneğin heparin, ADE inhibitörleri) bu ilaçla birlikte kullanımının serum potasyum düzeylerinde artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. bölüm 4.4). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi bir ürün OLMYSAR PLUS ile birlikte reçete edilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

    Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

    Safra asidi ayırıcı maddesi kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik maruziyetini ve pik plazma konsantrasyonunu azaltır ve t'yi düşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.2)

    Ek bilgiler:

    Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

    Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin

    farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

    Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte sağlıklı deneklerde uygulanması bu bileşenlerin farmakokinetikleri üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

    Olmesartan medoksomil, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir in vitro inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan medoksomil ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

    Hidroklorotiyazid ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

    Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

    Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

    Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin; diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcı etkisi (bkz. bölüm 4.4) potansiyalize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılması önerilmez.

    Birlikte kullanımı dikkat gerektirenler

    Kalsiyum tuzları:

    Tiyazid grubu diüretikler, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

    Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

    Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

    Dijital glikozidleri:

    Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalle indüklenen kardiyak

    aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

    Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

    OLMYSAR PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin; dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere) birlikte uygulandığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG'nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi torsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

    -Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin; kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

    -Sınıf III antiaritmikler (örneğin; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

    -Bazı antipsikotikler (örneğin; tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

    -Diğerleri (örneğin; bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin IV).

    Non depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin, tübokürarin):

    Hidroklorotiyazid, non depolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyalize edebilir.

    Antikolinerjik ajanlar (örneğin; atropin, biperiden):

    Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin

    biyoyararlanımını artırır.

    Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

    Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4).

    Metformin:

    Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski

    nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

    Beta-blokörler ve diazoksit:

    Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

    Vazopresör aminler (örneğin, noradrenalin):

    Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

    Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol):

    Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerin dozlarının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozlarının artırılması gerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

    Amantadin:

    Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

    Sitotoksik ajanlar (örneğin; siklofosfamid, metotreksat):

    Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların

    miyelosüpresif etkilerini potansiyalize edebilir.

    Salisilatlar:

    Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir

    sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

    Metildopa:

    Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili

    istisnai vakalar bildirilmiştir.

    Siklosporin:

    Siklosporinle birlikte uygulanan tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

    Tetrasiklinler:

    Tetrasiklinlerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin

    yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik Kategorisi: D

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmaları

    gerekmektedir. Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

    Gebelik dönemi

    Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

    Olmesartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

    OLMYSAR PLUS gebelik döneminde kontrendikedir. Olmesartan medoksomil:

    Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebeliğin 2. ve 3. döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

    Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Her ne kadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri bulunmasa da bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör blokör tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

    Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Ayrıca bkz. bölüm 5.3).

    Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz

    kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

    Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından

    takip edilmelidir (Ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

    Hidroklorotiyazid:

    Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

    Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında,

    2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs ve yeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere neden olabilir.

    Plazma hacminde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ya da preeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

    Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Olmesartan medoksomil:

    OLMYSAR PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde OLMYSAR PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatif tedaviler kullanılması önerilir.

    Hidroklorotiyazid:

    Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

    Anne sütüyle beslenme sırasında OLMYSAR PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında OLMYSAR PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

    Üreme yeteneği / Fertilite

    Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    OLMYSAR PLUS'ın araba ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavisi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu durum reaksiyon verme kabiliyetini zayıflatabilir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisi sırasında en yaygın

    bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2,9), sersemlik (%1,9) ve yorgunluk hissidir (%1).

    Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek hacim azalmasına neden olabilir veya şiddetlendirebilir (bkz. bölüm 4.4).

    20 mg/12,5 mg veya 20 mg/25 mg dozlarında olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen 1.155 hastanın ve plaseboyla tedavi edilen 466 hastanın katıldığı 21 aya kadar süren klinik araştırmalarda, olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinde advers reaksiyonların genel sıklığı plasebodakine benzerdi. Advers reaksiyonlara bağlı olarak tedavinin kesilmesi de olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid

    20 mg/12,5 mg-20 mg/25 mg (%2) ve plasebo (%3) gruplarında benzerdi. Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid tedavisinde advers reaksiyonların plaseboya göre genel sıklığının 75 yaş ve üzeri hastalarda sersemlik sıklığının biraz artmasına rağmen, yaş (<65 yaşa karşı a‰¥65 yaş), cinsiyet veya ırkla ilgili olmadığı görülmüştür.

    Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenliliği, yüksek doz kombinasyon olan 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg'lık dozlarda olmesartan medoksomil ile birlikte hidroklorotiyazid alan 3.709 hastanın katıldığı klinik çalışmalarda incelenmiştir.

    Olmesartan medoksomil/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda görülen advers reaksiyonlar ile ilacın içerdiği etkin maddeler olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin bilinen güvenlilik profillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

    Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: Çok yaygın (a‰¥1/10)

    Yaygın (a‰¥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (a‰¥1/1.000 ila <1/100); Seyrek (a‰¥1/10.000 ila

    <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    MedDRA

    Sistem Organ Sınıfı

    Advers reaksiyonlar

    Sıklık

    Olmesartan medoksomil/ hidroklorotiyazid kombinasyonu

    Olmesartan

    HCTZ

    Enfeksiyon ve enfestasyonlar

    Tükürük bezi iltihabı

    Seyrek

    İyi huylu

    neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

    Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

    Bilinmiyor

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Aplastik anemi

    Seyrek

    Kemik iliği depresyonu

    Seyrek

    Hemolitik anemi

    Seyrek

    Lökopeni

    Seyrek

    Nötropeni/ Agranülositoz

    Seyrek

    Trombositopeni

    Yaygın olmayan

    Seyrek

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Anaflaktik reaksiyonlar

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    olmayan

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Anoreksi

    Yaygın

    olmayan

    Glikozüri

    Yaygın

    Hiperkalsemi

    Yaygın

    Hiperkolesterolemi

    Yaygın olmayan

    Çok yaygın

    Hiperglisemi

    Yaygın

    Hiperkalemi

    Seyrek

    Hipertrigliseridemi

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    Çok yaygın

    Hiperürisemi

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    Çok yaygın

    Hipokloremi

    Yaygın

    Hipokloremik alkaloz

    Çok seyrek

    Hipokalemi

    Yaygın

    Hipomagnezemi

    Yaygın

    Hiponatremi

    Yaygın

    Hiperamilazemi

    Yaygın

    Psikiyatrik hastalıklar

    Apati

    Seyrek

    Depresyon

    Seyrek

    Huzursuzluk

    Seyrek

    Uyku bozuklukları

    Seyrek

    Sinir sistemi

    hastalıkları

    Konfüzyon

    Yaygın

    Konvülsiyon

    Seyrek

    Bilinç bozukluğu (örneğin bilinç kaybı gibi)

    Seyrek

    Sersemlik/baş dönmesi

    Yaygın

    Yaygın

    Yaygın

    Baş ağrısı

    Yaygın

    Yaygın

    Seyrek

    İştahsızlık

    Yaygın

    olmayan

    Parestezi

    Seyrek

    Postural sersemlik

    Yaygın olmayan

    Somnolans

    Yaygın olmayan

    Senkop

    Yaygın olmayan

    Göz hastalıkları

    Gözyaşı salgısı azalması

    Seyrek

    Geçici bulanık görme

    Seyrek

    Var olan miyopinin kötüleşmesi

    Yaygın

    olmayan

    Akut miyop ve akut açı kapanması glokomu

    Bilinmiyor

    Koroidal efüzyon

    Bilinmiyor

    Ksantopsi

    Seyrek

    Kulak ve iç kulak hastalıkları

    Vertigo

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın olmayan

    Seyrek

    Kardiyak hastalıklar

    Anjina pektoris

    Yaygın olmayan

    Kardiyak aritmi

    Seyrek

    Palpitasyonlar

    Yaygın

    olmayan

    Vasküler hastalıklar

    Embolizm

    Seyrek

    Hipotansiyon

    Yaygın

    olmayan

    Seyrek

    Nekrotizan damar iltihabı (vaskülit, kütanöz vaskülit)

    Seyrek

    Ortostatik hipotansiyon

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın olmayan

    Tromboz

    Seyrek

    Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

    Bronşit

    Yaygın

    Öksürük

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Dispne

    Seyrek

    İnterstisyel pnömoni

    Seyrek

    Farenjit

    Yaygın

    Pulmoner ödem

    Seyrek

    Respiratuvar distres

    Yaygın olmayan

    Rinit

    Yaygın

    Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) (bkz. Bölüm 4.4)

    Çok seyrek

    Gastrointestinal

    hastalıklar

    Abdominal ağrı

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Yaygın

    Konstipasyon

    Yaygın

    Diyare

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Yaygın

    Dispepsi

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Gastrik iritasyon

    Yaygın

    Gastroenterit

    Yaygın

    Meteorizm

    Yaygın

    Bulantı

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Yaygın

    Pankreatit

    Seyrek

    Paralitik ileus

    Çok seyrek

    Kusma

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Sprue-benzeri enteropati (bkz. bölüm 4.4)

    Çok seyrek

    Hepato-bilier

    hastalıklar

    Akut kolesistit

    Seyrek

    Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

    Seyrek

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Alerjik dermatit

    Yaygın olmayan

    Anaflaktik cilt

    reaksiyonları

    Seyrek

    Anjiyonörotik ödem

    Seyrek

    Seyrek

    Kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar

    Seyrek

    Egzama

    Yaygın

    olmayan

    Eritem

    Yaygın olmayan

    Ekzantem

    Yaygın olmayan

    Fotosensitivite

    reaksiyonları

    Yaygın

    olmayan

    Pruritus (kaşıntı)

    Yaygın olmayan

    Yaygın olmayan

    Purpura

    Yaygın

    olmayan

    Döküntü

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın olmayan

    Yaygın olmayan

    Lupus eritematozus'un tekrar aktivasyonu

    Seyrek

    Toksik epidermal nekroliz

    Seyrek

    Ürtiker

    Seyrek

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    olmayan

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Artralji

    Yaygın olmayan

    Artrit

    Yaygın

    Sırt ağrısı

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    Kas spazmı

    Yaygın

    olmayan

    Seyrek

    Kas zayıflığı

    Seyrek

    Miyalji

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın olmayan

    Kol ve bacaklarda ağrı

    Yaygın olmayan

    Parezi

    Seyrek

    İskelet ağrısı

    Yaygın

    Böbrek ve idrar yolu

    hastalıkları

    Akut böbrek yetmezliği

    Seyrek

    Seyrek

    Hematüri

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    İnterstisyel nefrit

    Seyrek

    Böbrek yetmezliği

    Seyrek

    Böbrek disfonksiyonu

    Seyrek

    İdrar yolu enfeksiyonu

    Yaygın

    Üreme sistemi ve meme

    hastalıkları

    Erektil disfonksiyon

    Yaygın olmayan

    Yaygın

    olmayan

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Asteni

    Yaygın

    Yaygın olmayan

    Göğüs ağrısı

    Yaygın

    Yaygın

    Yüzde ödem

    Yaygın olmayan

    Yorgunluk

    Yaygın

    Yaygın

    Ateş

    Seyrek

    İnfluenza benzeri

    semptomlar

    Yaygın

    Letarji

    Seyrek

    Keyifsizlik

    Seyrek

    Yaygın olmayan

    Ağrı

    Yaygın

    Periferal ödem

    Yaygın

    Yaygın

    Güçsüzlük

    Yaygın

    olmayan

    Araştırmalar

    Alanin aminotransferaz artışı

    Yaygın

    olmayan

    Aspartat aminotransferaz

    artışı

    Yaygın

    olmayan

    Kandaki kalsiyum düzeyinde artış

    Yaygın

    olmayan

    Kandaki kreatinin düzeyinde artış

    Yaygın

    olmayan

    Seyrek

    Yaygın

    Kandaki kreatinin fosfokinaz düzeyinde artış

    Yaygın

    Kandaki glukoz

    düzeyinde artış

    Yaygın

    olmayan

    Kandaki hematokrit düzeyinde azalma

    Seyrek

    Kandaki hemoglobin düzeyinde azalma

    Seyrek

    Kandaki lipid düzeyinde artış

    Yaygın

    olmayan

    Kandaki potasyum düzeyinde azalma

    Yaygın olmayan

    Kandaki potasyum düzeyinde artış

    Yaygın

    olmayan

    Kandaki üre düzeyinde

    artış

    Yaygın

    olmayan

    Yaygın

    Yaygın

    Kan üresinde azot artışı

    Seyrek

    Kandaki ürik asit düzeyinde artışı

    Seyrek

    Gama glutamil transferaz düzeyinde artış

    Yaygın olmayan

    Hepatik enzimlerde

    artış

    Yaygın

    Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla zamansal ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

    Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr

    <//www.titck.gov.tr/> ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

    35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi